曲馬多的藥理學(xué)和臨床應(yīng)用進(jìn)展

1、曲馬多的藥理學(xué)和臨床應(yīng)用進(jìn)展韋忠良黃澤漢（右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科 廣西百色533000）【中圖分類(lèi)號(hào)】r96【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】a【文章編號(hào)】1007-8231 （2016） 02-0007-03鹽酸曲馬多（tramadol）是由格蘭泰（grunenthal）公司研發(fā)的新型阿片受 體弱激動(dòng)藥，非麻醉性中樞鎮(zhèn)痛藥。1977年首先在德國(guó)上市，它具有鎮(zhèn)痛作用 強(qiáng)、藥物依賴(lài)性低，濫用潛力小的特點(diǎn)1,臨床適應(yīng)癥廣，主要應(yīng)用于多種急 慢性中度至重度疼痛的治療。據(jù)世界衛(wèi)生組織（who）統(tǒng)計(jì)，曲馬多在世界100 多個(gè)國(guó)家注冊(cè)上市，商品名多達(dá)210個(gè)。在我國(guó)，曲馬多作為非管制鎮(zhèn)痛藥用于 臨床是在20世紀(jì)90年代

2、初o 1997年，受我國(guó)衛(wèi)牛部委托，中國(guó)藥物依賴(lài)性研 究所對(duì)曲馬多濫用情況進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，并采取了相應(yīng)的管理措施。現(xiàn)主要就 曲馬多的藥理學(xué)和臨床應(yīng)用作一綜述。1.約理學(xué)特點(diǎn)2-4曲馬多化學(xué)名為（±）（二甲氨甲基）（間一甲氧苯基）環(huán)己 醇鹽酸鹽。與可待因相同，曲馬多在苯環(huán)上也有一個(gè)甲氧基，這解釋了其對(duì)阿片 受體的弱親和性5。而且曲馬多的o 去甲基ml代謝物對(duì)阿片受體的親和力高 于基木身的親和力5。根據(jù)研究結(jié)果，曲馬多鎮(zhèn)痛作用機(jī)制主要通過(guò)阿片和非 阿片機(jī)制起到鎮(zhèn)痛作用。1.1阿片作用機(jī)制曲馬多具有阿片激動(dòng)作用，其單體原藥及在生物體內(nèi)的代謝物ml （1-0-去 甲基曲馬多）作

3、用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)阿片受體。曲馬多與μ阿片受體的親和力 為嗎啡的1/6000,可待因的1/10,與阿片δ受體和κ受體的親和力較 μ受體弱，而其體內(nèi)物ml與μ受休的親和力強(qiáng)于曲馬多原藥160300倍。 ml與μ受體的親和力比可待因強(qiáng)2040倍,而比嗎啡的弱，為嗎啡的1/12 1/7,通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明ml的鎮(zhèn)痛效果比曲馬多原藥至少?gòu)?qiáng)6倍。由此可推斷 出，曲馬多的主要鎮(zhèn)痛作用主要通過(guò)其體內(nèi)的代謝物(ml)來(lái)完成的。1.2非阿片作用機(jī)制曲馬多對(duì)中樞神經(jīng)元，主要是抑制神經(jīng)元突樹(shù)對(duì)去甲腎上腺素的再攝取，并 增加神

4、經(jīng)元外5輕色胺(5-ht)的濃度，從而影響痛覺(jué)傳遞產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。研究 表明，曲馬多的這一藥理學(xué)作用與其空間結(jié)構(gòu)有直接關(guān)系。ne和5ht等單胺類(lèi) 神經(jīng)遞質(zhì)參與脊髓水平下行傷害性刺激的調(diào)控，ne通過(guò)α2腎上腺素能受 體，5ht通過(guò)5ht2受體的作用分別阻抗傷害性沖動(dòng)的傳導(dǎo)，從而降低疼痛的敏 感性。曲馬多的鎮(zhèn)痛作用，是通過(guò)弱阿片樣激動(dòng)與ne和5ht等單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì) 對(duì)疼痛調(diào)控的共同作用，形成-種阿片機(jī)制和非阿片機(jī)制結(jié)合的協(xié)同作用方式。 曲馬多的這種雙重鎮(zhèn)痛機(jī)制有別于通過(guò)激活阿片受體的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制，這是其具 有弱阿片受體結(jié)合作用，但卻具有較強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用的主要原因，因而也受到國(guó)際鎮(zhèn) 痛

5、領(lǐng)域的關(guān)注。2 .臨床應(yīng)用2.1術(shù)后鎮(zhèn)痛曲馬多為非麻醉性中樞性鎮(zhèn)痛藥，常用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，且目前研究認(rèn)為曲馬多 能為手術(shù)后患者的疼痛提供良好的鎮(zhèn)痛療效，與其他類(lèi)阿片藥及非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥 作用相似。當(dāng)前對(duì)于曲馬多的術(shù)后鎮(zhèn)痛研究熱點(diǎn)，主要在于聯(lián)合用藥方面，常用 的聯(lián)合用藥包括鎮(zhèn)吐、局麻藥，非曲體鎮(zhèn)痛藥，其他中樞性鎮(zhèn)痛藥等。辛維政策 研究表明局麻藥復(fù)合曲馬多與其復(fù)合芬太尼應(yīng)用于術(shù)后便膜外鎮(zhèn)痛效果，其 鎮(zhèn)痛療效無(wú)明顯差異，且與局麻藥合用不良反應(yīng)發(fā)生率較低。曲馬多用于成人術(shù) 后鎮(zhèn)痛，其安全性已被廣泛證實(shí)，但對(duì)于小兒中應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不夠，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道, 曲馬多用于小兒術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛的24h劑量7,約812mg?kg-l

6、,但曲馬多復(fù)合 小劑量芬太尼用于小兒術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛，在減少曲馬多的用量同時(shí)可取得更為 優(yōu)良鎮(zhèn)痛效果，較為合理的小兒靜脈自控鎮(zhèn)痛方法是鎮(zhèn)痛藥為1%曲馬多+芬太尼 4μg?mll, pcia方法是負(fù)荷量0.1ml?kgl,持續(xù)劑量0.5lml?h-l, pca量2.2曲馬多在超前鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用超前鎮(zhèn)痛是指在機(jī)體受到傷害性刺激作用之前，采取一定措施防止中樞系統(tǒng) 對(duì)疼痛敏感化，從而消除或減輕術(shù)后疼痛。近年研究認(rèn)為，曲馬多具有超前鎮(zhèn)痛 作用，但是單獨(dú)使用曲馬多超前鎮(zhèn)痛效果有限。王玉珍等在腹腔鏡膽囊切除 術(shù)中經(jīng)與2.5mg/kg曲馬多超前鎮(zhèn)痛發(fā)現(xiàn)，與術(shù)畢給了同劑量的曲馬多相比，前 者鎮(zhèn)痛效

7、果更佳。有關(guān)小兒超前鎮(zhèn)痛研究認(rèn)為，曲馬多用于小兒超前鎮(zhèn)痛可行有 效，2mg/kg的曲馬多效果較好。2.3癌性疼痛和非癌性疼痛晚期癌癥患者由于需長(zhǎng)期服用嗎啡類(lèi)止痛藥物，造成嚴(yán)垂的依賴(lài)性，而曲馬 多成癮性較低，克服傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物的缺點(diǎn)，因此被who推薦為癌痛止痛治療的 第三階梯止痛治療的第二階梯藥物?？灯降仁褂们R多緩釋片12片/次，2 次/d治療10例癌痛患者，取得良好的鎮(zhèn)痛效果，有效率達(dá)97.8%。曲馬多屬于 非麻醉品管制藥品，其不良反應(yīng)低，使用方便，是理想的癌痛止痛藥物。臨床非癌慢性疼痛的治療目前仍然較難解決。在骨關(guān)節(jié)炎所致肌肉骨骼疼痛 的治療中，不能用常規(guī)鎮(zhèn)痛藥控制，使用非笛體類(lèi)抗生藥人劑量

8、可控制紅腫，同 時(shí)增加患者(尤其老年患者)胃腸道及腎臟的副作用，曲馬多與非蚩體抗炎藥合 用，可有效地控制患者紅腫痛，具有良好安全性。桑福德?羅斯在63例該類(lèi)患者治療中，結(jié)果加用曲馬多組治療的整體評(píng)價(jià)(p <0.05)和調(diào)查對(duì)情況改善的整體評(píng)價(jià)(p<0.01)明顯優(yōu)于另一組。2.4分娩鎮(zhèn)痛如何使產(chǎn)婦自然、安全、無(wú)痛地進(jìn)行分娩，已成為國(guó)內(nèi)外產(chǎn)科工作者研究的 重要課題之一?，F(xiàn)行的方法主要有硬膜外麻醉無(wú)痛分娩，應(yīng)用嗎啡類(lèi)鎮(zhèn)痛劑(如 杜冷丁)于產(chǎn)科鎮(zhèn)痛，前者操作復(fù)雜，口需要麻醉醫(yī)師配合，后者對(duì)母嬰有一定 的危害。曲馬多對(duì)母嬰呼吸及子宮的收縮無(wú)抑制作用，且可很快通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入血 循環(huán)，在產(chǎn)程各時(shí)

9、期使用曲馬多對(duì)胎兒都是安全的，姜麗華10等研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn) 程中對(duì)產(chǎn)婦肌注100mg曲馬多，其鎮(zhèn)痛起效快，有效率為80.5%,對(duì)產(chǎn)婦無(wú)呼吸 循環(huán)無(wú)影響，對(duì)新生兒apgar評(píng)分無(wú)影響，這是它有別于嗎啡類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的突出優(yōu) 點(diǎn)11,不明顯延長(zhǎng)產(chǎn)程，是理想的分娩鎮(zhèn)痛藥。3 其他方面3.1全身麻醉蘇醒期躁動(dòng)全身麻醉是臨床上常用的麻醉方法，蘇醒期間患者躁動(dòng)是臨床工作中經(jīng)常碰 到的問(wèn)題，可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)許多并發(fā)癥，既往研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)靜脈注哌替噪、 地西泮、芬太尼等藥物減少麻醉后躁動(dòng)，但上述藥物均有可能導(dǎo)致蘇醒延遲、惡 心、嘔吐、呼吸抑制、尿潴留等不良反應(yīng)12。周騫13等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于全身 麻醉患者，術(shù)畢縫合皮膚

10、吋，靜注曲馬多1.5mg/kg,可使全身麻醉患者蘇醒期 心率、血壓平穩(wěn)，減少躁動(dòng)，不延遲蘇醒和拔管，對(duì)呼吸循環(huán)影響輕微，患者更 加舒適。3.2麻醉后寒戰(zhàn)根據(jù)近年來(lái)的研究表明，曲馬多對(duì)寒戰(zhàn)的防治效果顯著，寒戰(zhàn)是椎管內(nèi)麻醉 和全身麻醉后常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)生率為5%65%14o寒戰(zhàn)發(fā)生時(shí)，患者的機(jī)體 代謝率顯著增高，增加耗氧量，容易誘發(fā)心肌缺血缺氧，所以必須釆取及吋有效 的防治措施，預(yù)防麻醉后寒戰(zhàn)的發(fā)生。曲馬多作用機(jī)制是抑制脊髓藍(lán)斑核及大縫 核神經(jīng)細(xì)胞，ne、5ht等的再攝取，通過(guò)靜脈、肌肉注射及鞘內(nèi)經(jīng)藥方式均有 效，并口對(duì)硬膜外麻醉后的寒戰(zhàn)防治療效更佳，臨床推薦給藥劑量為l5mg/kg, 并且一次給

11、予50100mg可有效防治寒戰(zhàn)的發(fā)生。3.3止咳作用臨床研究發(fā)現(xiàn)，曲馬多除了具有止痛效果之外，還具有顯著的止咳作用，療 效與可待因相當(dāng)。曲馬多的止咳作用可能與其作用于患者延腦阿片受體，抑制咳 嗽中樞，減弱咳嗽反射有關(guān)，并可增加其中樞下行抑制功能，抑制咳嗽反射有關(guān) 15 o綜上所述，曲馬多是一種新型的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物，其臨床作用廣泛，其安全 性和有效性好，不良反應(yīng)少，應(yīng)用前景廣闊，值得推廣?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 王宏梗.林財(cái)珠.楊錫馨曲馬多用于臨床疼痛治療研究近況j.中國(guó)新藥雜 志,2000,10(6):372-372.2 劉志民，張開(kāi)鎬曲馬多的藥理學(xué)特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用j 中國(guó)藥學(xué)雜志,1998.11:6

12、89-690.3 劉志民，張開(kāi)鎬曲馬多的不良反應(yīng)與藥物依賴(lài)性j 藥物流行病學(xué)雜志,1999,8(3):150-152.4jwho expert commitee on drug dependeuce(ecdd)34threport(r).assessment of tramadol.world health organization20065 he nnics hh,friderichs e,sch neider j,receptor binding,an algesic andantitussive potency of tramadol and other selelted opioids

13、.arzneinittle-forschung idrug researchz1998,38:877-880.6 辛維政，姚尚龍.羅哌卡因復(fù)合曲馬多與芬太尼應(yīng)用于子宮全切術(shù)后硬膜 外鎮(zhèn)痛的臨床研究j 中國(guó)婦幼保健,2005,20.2341-2343.刀張學(xué)鋒，王炫曲馬多用于小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛最佳劑量研究j臨床麻醉學(xué)雜志,2003,19(8):475-478.8 王玉珍，張小銘,姚尚龍曲馬多超前鎮(zhèn)痛用于腹腔鎮(zhèn)膽囊切除術(shù)患者的觀察j 中華麻醉學(xué)雜志,2004,24(1):63-65.9 桑福德?羅斯鹽酸曲馬多用于骨關(guān)節(jié)炎的致肌炎骨骼突破性疼痛的有效 性及安全性j 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜,2000,6(3):18

14、7-191.10 姜麗華，劉悅，劉成輝等曲馬多在分娩鎮(zhèn)痛中的臨床應(yīng)用價(jià)值j 中國(guó)冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2003,20:46246311 fochncr r,el al.clinical investigations on the effect ofmorphine,pentayocinepcsthcdinepiriaramicle and tromadol on respiration anasth inste nsirmed,1985;26:126.12 王曉彤八干保國(guó)麻醉后寒戰(zhàn)的研究進(jìn)展j.麻醉與監(jiān)護(hù)論 壇,2002,9(3):40-41.13 周騫,呂東森，袁承城等,全身麻醉蘇醒期靜注曲馬多預(yù)防躁動(dòng)的效果觀察 j 中國(guó)當(dāng)代藥,2016,23(2):100-102.14 秦叔逵，劉秀峰八王琳等,重組