71氯霉素生產(chǎn)工藝原理

1、第七章第七章 典型化學制藥工藝典型化學制藥工藝 第七章第七章典型化學制藥工藝典型化學制藥工藝 7.1.1 氯霉素簡介7.1.2 合成路線及其選擇7.1.3 氯霉素生產(chǎn)工藝7.1.4 思考題7.1 氯霉素的生產(chǎn)工藝 制藥工藝學制藥工藝學氯霉素氯霉素第七章第七章簡介7.1.1 7.1.1 氯霉素簡介v 結(jié)構(gòu)v 名稱v 藥理性質(zhì)v 理化性質(zhì)v 臨床應用 是由委內(nèi)瑞拉鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素。屬抑菌性廣譜抗生素。敏感菌有腸桿菌科細菌及炭疽桿菌、肺炎球菌、鏈球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等。衣原體、鉤端螺旋體、立克次體也對本品敏感。因?qū)υ煅到y(tǒng)有嚴重不良反應，需慎重使用。第七章第七章簡介氯霉素的結(jié)構(gòu)名稱 O2NO

2、HHN CHCl2OCH2OHHHNO2OHHHCl2CHCONHCH2OH(14-1)第七章第七章簡介藥理性質(zhì)(1)v 抗菌譜： 1）傷寒桿菌、痢疾桿菌、腦膜炎球 菌、肺炎球菌等感染； 2）對多種厭氧菌感染有效； 3）亦可用于立克次體感染。 第七章第七章簡介藥理性質(zhì)(2)v不良反應： 1）引起粒細胞缺乏癥及再生障礙性貧血的可能， 2）長期應用可引起二重感染。 3）新生兒、早產(chǎn)兒用量過大可發(fā)生灰色綜合癥。 第七章第七章簡介氯霉素理化性質(zhì)v白色或微帶黃綠色的針狀、長片狀結(jié)晶或結(jié)晶性 粉末，v味苦。v熔點149153。v本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。v比旋度25D+18.521

3、.5(無水乙醇)。臨床應用 臨床僅用于敏感傷寒菌株引起的傷寒感染、流感桿菌感染、重癥脆弱擬桿菌感染、腦膿腫、肺炎鏈球菌或腦膜炎球菌性腦膜炎同時對青霉素過敏的患者。 應用時療程避免過長，既往有藥物引起血液學異常病史的病人應禁用。所有應用氯霉素治療的病人在開始治療時必須檢查白細胞、網(wǎng)織細胞與血小板，并每34天復查一次，若出現(xiàn)白細胞減少應立即停藥。 7.1.2 合成路線及其選擇具有苯甲基結(jié)構(gòu)的起始原料，可以是苯甲醛或?qū)ο趸郊兹欢哂斜揭一Y(jié)構(gòu)的，則可以是苯乙酮，對硝基苯乙酮，苯乙烯，對硝基苯乙烯等化合物。一、以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線二、以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線一、

4、以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線對硝基苯甲醛與甘氨酸為起始原料對硝基苯甲醛與甘氨酸為起始原料此法的缺點是縮合時消耗過量的對硝基苯甲醛，若此法的缺點是縮合時消耗過量的對硝基苯甲醛，若減少用量，則得到的產(chǎn)物全是不需要的赤型對映體，減少用量，則得到的產(chǎn)物全是不需要的赤型對映體，另外需要解決還原劑鈣硼氫等原料的來源問題。另外需要解決還原劑鈣硼氫等原料的來源問題。對硝基苯甲醛與乙醛為起始原料對硝基苯甲醛與乙醛為起始原料 這條路線的合成步驟不多，各步收率不低，是這條路線的合成步驟不多，各步收率不低，是一條有發(fā)展前途的合成路線。一條有發(fā)展前途的合成路線。對苯甲醛為起始原料對苯甲醛為起始原料二、以具有

5、苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線乙苯為起始原料經(jīng)對硝基苯乙酮乙苯為起始原料經(jīng)對硝基苯乙酮乙苯為起始原料經(jīng)對硝基苯乙酮肟乙苯為起始原料經(jīng)對硝基苯乙酮肟其優(yōu)點是硝基乙苯的異構(gòu)體不需分離，成肟后對位體其優(yōu)點是硝基乙苯的異構(gòu)體不需分離，成肟后對位體沉淀析出，而鄰位體留在母液中，可省去分離步驟。沉淀析出，而鄰位體留在母液中，可省去分離步驟。本法的缺點是工藝過程復雜，原料品種種類較多，而本法的缺點是工藝過程復雜，原料品種種類較多，而且鄰位體的綜合利用仍較困難。故與上述路線相比并且鄰位體的綜合利用仍較困難。故與上述路線相比并沒有顯示多少優(yōu)越性。沒有顯示多少優(yōu)越性。從苯乙烯出發(fā)經(jīng)從苯乙烯出發(fā)經(jīng)-羥基對硝基苯

6、乙胺羥基對硝基苯乙胺 優(yōu)點是原料苯乙烯價廉易得，合成路線較簡單且各優(yōu)點是原料苯乙烯價廉易得，合成路線較簡單且各步收率較高。若硝化反應采用連續(xù)化工藝，則收率高、步收率較高。若硝化反應采用連續(xù)化工藝，則收率高、耗酸少、生產(chǎn)過程安全。缺點是胺化一步收率不夠理耗酸少、生產(chǎn)過程安全。缺點是胺化一步收率不夠理想。想。從苯乙烯出發(fā)經(jīng)從苯乙烯出發(fā)經(jīng)-鹵代苯乙烯經(jīng)鹵代苯乙烯經(jīng)Prins反應反應第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝7.1.3 氯霉素生產(chǎn)工藝 1 對硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程對硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程 2 對硝基對硝基- - -乙酰氨基乙酰氨基- - -羥基苯丙酮的羥基苯丙酮的 生產(chǎn)工藝原理及

7、其過程生產(chǎn)工藝原理及其過程 3 氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程 第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 1 對硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及對硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程其過程 1 1）對硝基乙苯的制備）對硝基乙苯的制備 2 2）對硝基苯乙酮的制備）對硝基苯乙酮的制備 第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 1 1）對硝基乙苯的制備）對硝基乙苯的制備C2H5C2H5NO2C2H5NO2C2H5NO2HNO3/H2SO446%48%44%46%6%8%+乙苯 鄰硝基乙苯鄰硝基乙苯對硝基乙苯對硝基乙苯間硝基乙苯間硝基乙苯第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 工藝 混酸的制備： 先加入92以上的硫酸，

8、在攪拌及冷卻下，以細流加入水，控制溫度在4045之間。加畢，降溫至35，繼續(xù)加入96的硝酸，溫度不超過40。加畢，冷至20。 第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 工藝 對硝基乙苯對硝基乙苯： 先加入乙苯，在28滴加混酸，加畢，升溫至4045，繼續(xù)保溫 1h ，使反應完全。 然后冷卻至20，靜置分層。用水洗去殘留酸，用堿洗去酚類，最后用水洗去殘留堿液。 連續(xù)減壓分餾壓力為5.3103Pa以下，在塔頂餾出鄰硝基乙苯。從塔底餾出的高沸物再經(jīng)一次減壓蒸餾得到精制對硝基乙苯，由于間硝基乙苯的沸點與對位體相近故精餾得到的對硝基乙苯尚含有6左右的間位體。第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 2 2）對硝基苯乙酮的制備）對

9、硝基苯乙酮的制備 (14-10)O2N CH2CH3O2N C CH3O+ O2+ H2OCo(C14H30CO2)/Mn(OAc)2Co(C14H30CO2)/Mn(OAc)2+ HCOOH + H2O+ 5/2O2O2N COOHO2N CH2CH3對硝基苯乙酮對硝基乙苯對硝基乙苯對硝基苯甲酸 第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 工藝1 1）將對硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸鈷及）將對硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸鈷及乙酸錳催化劑（內(nèi)含載體碳酸鈣乙酸錳催化劑（內(nèi)含載體碳酸鈣90%90%），逐漸升），逐漸升溫至溫至150150以激發(fā)反應，在以激發(fā)反應，在135135進行反應。當反進行反應。當反

10、應生成熱量逐漸減少，生成水的數(shù)量和速度降到應生成熱量逐漸減少，生成水的數(shù)量和速度降到一定程度時停止反應，稍冷，將物料放出。一定程度時停止反應，稍冷，將物料放出。2 2）根據(jù)反應物的含酸量加入碳酸鈉溶液，使對硝）根據(jù)反應物的含酸量加入碳酸鈉溶液，使對硝基苯甲酸轉(zhuǎn)變?yōu)殁c鹽。冷卻、過濾，干燥，便得基苯甲酸轉(zhuǎn)變?yōu)殁c鹽。冷卻、過濾，干燥，便得對硝基苯乙酮。對硝基苯乙酮。 第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝2 對硝基對硝基- - -乙酰氨基乙酰氨基- - -羥基苯丙羥基苯丙 酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程 1）對硝基）對硝基-溴代苯乙酮的制備溴代苯乙酮的制備 2）對硝基）對硝基-氨基苯乙酮鹽酸

11、鹽的制備氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備 3）對硝基）對硝基-乙酰胺基苯乙酮的制備乙酰胺基苯乙酮的制備 4）對硝基）對硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羥基苯丙酮的羥基苯丙酮的 制備制備 第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 1）對硝基）對硝基-溴代苯乙酮的制備溴代苯乙酮的制備 O2N C CH3O(14-10)(14-11)O2N C CH2BrO+ Br2+ HBr原理對硝基苯乙酮 對硝基-溴代苯乙酮 第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 反應歷程 (14-11)O2N C CH2BrO(14-10)O2N C CH3OH+O2N C CH3O+HO2N C CH2OHH+Br2O2N C CH2BrOHBr- HBr烯醇化

12、 第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝工 藝 將對硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入少量的溴（約占全量的2%3%）。保持反應溫度在2628，逐漸將其余的溴加入。溴滴加完畢后，繼續(xù)反應1h，然后升溫至3537，靜置0.5h后，將澄清的反應液送至下一步成鹽反應 。第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 2）對硝基）對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備 原理O2N C CH2BrO(14-11)NNNN+O2N C CH2Br . C6H12N4OO2NCCHNH2 . HClHO(14-12)(14-27) + 3HCl + 12C2H5OH + 6H2C(OC2H5)2 + NH4Br + 2NH

13、4Cl(14-27)對硝基-溴代苯乙酮 對硝基對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽氨基苯乙酮鹽酸鹽 六次甲基四胺 對硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽 第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝工 藝 1）將經(jīng)脫水的氯苯加入干燥的反應罐內(nèi)，加入干燥的六次甲基四胺，用冰鹽水冷至515，3338反應1h，然后測定反應終點。 2）加入鹽酸搪玻璃罐內(nèi)，降溫至79加入對硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽 。當轉(zhuǎn)變?yōu)轭w粒狀后，停止攪拌，靜置，分出氯苯。 3）加入甲醇和乙醇，攪拌升溫，在3234反應4h。再加入適量水攪拌冷，至-3，離心分離，得到對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽。 第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 3 3）對硝基）對硝基- - -乙酰胺

14、基苯乙酮的制備乙酰胺基苯乙酮的制備 原理(14-12)(14-13)O2NCCH2NH2 . HCl + CH3COONa + (CH3CO)2OOO2NCCH2ONHCOCH3 + 2CH3COOH + NaCl對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽 對硝基-乙酰胺基苯乙酮 第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝工 藝 1）加入母液，冷至03，加入對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽 ，加入乙酸酐，先慢后快地加入38%40%的乙酸鈉溶液。在1822反應1h測定反應終點。 2）反應液冷至1013析出結(jié)晶，過濾，先以1%1.5%碳酸氫鈉溶液洗結(jié)晶至pH 7。 第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 4）對硝基）對硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羥基

15、苯丙酮羥基苯丙酮 的制備的制備 原理對硝基-乙酰胺基苯乙酮 OH-(14-14)O2NCCHCH2OHNHCOCH3O(14-13)O2NCCH2NHCOCH3O+ HCHO 對硝基-乙酰氨基-羥基苯丙酮 第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝工 藝 1）將甲醇加入反應罐內(nèi)，升溫2833，加入甲醛溶液，隨后加入對硝基-乙酰胺基苯乙酮 及碳酸氫鈉，測pH應為7.5。溫度逐漸上升確認針狀結(jié)晶全部消失，即為反應終點。 2）反應完畢，降溫至05，離心、過濾，干燥得到對硝基對硝基- - -乙酰氨基乙酰氨基- - -羥基苯丙羥基苯丙酮酮第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 3 氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程氯霉素的生產(chǎn)工藝原

16、理及其過程 1 1）DL-DL-蘇型蘇型-1-1-對硝基苯基對硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙丙 二醇的制備二醇的制備 2 2）DLDL- -蘇型蘇型-1-1-對硝基苯基對硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙丙 二醇的拆分二醇的拆分 3 3）氯霉素的制備）氯霉素的制備 第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 1）DL-DL-蘇型蘇型-1-1-對硝基苯基對硝基苯基-2-2-氨氨 基基-1,3-1,3-丙二醇的制備丙二醇的制備 原理(14-32)+ N aO H + H2O+ N aO HO2NCHCH CH2O HN H2 . H ClO H+ CH3CO O HO2NCHCH C

17、H2O HN H2 . H ClO H+ H Cl + H2O(14-15)O2NCHCH CH2O HN H CO CH3O H+ 3 H2OO2NCHCH CH2O HN H CO CH3O H+ (CH3)2CH O H + A l( O H )3O2NN H CO CH3O CH (CH3)2CHOA lOCH2CHO2NN H CO CH3O CH (CH3)2CHOA lOCH2CHA lC l3+ (CH3)2CH O H + (CH3)2COM e2CH O H+ A l( O CH M e2)3 6M e2CHOH + 2A lA l(OCHM e2)3 + 3H2O2NCC

18、H CH2O HN H CO CH3OO2NCCCH2O HN H2HHO H(14-14)(14-15)(14-16)(14-33)(14-33)第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝工 藝 異丙醇鋁的制備； 縮合反應，形成六元環(huán)過度態(tài)； 還原反應，把羰基還原成仲醇基； 水解，把乙?；?； 氨基游離 。第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 2 2）DLDL- -蘇型蘇型-1-1-對硝基苯基對硝基苯基-2-2-氨基氨基- - 1,3- 1,3-丙二醇的拆分丙二醇的拆分 原理O2NCCCH2OHNH2HHOHO2NOHH2N CH2OHHH(14-16)(14-17): 1 R,2Rresolution(14-35): 1 S,2SO2NHCH2OHHONH2H+右旋“氨基醇”“氨基醇”消旋體 左旋“氨基醇”第七章第七章生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝工 藝 1）將水、“氨基醇”鹽酸鹽及右旋“氨基醇” 加入拆分罐內(nèi)，升溫至5055，加入活性炭脫色，過濾。投入“氨基醇”消旋體，在壓力2.1104Pa（160mmHg）以下攪拌加熱，升溫至全溶（約在6065），保溫蒸發(fā)水分，然后逐漸冷卻降溫析出，冷至35，冷卻，過濾，母液變?yōu)樽笮?2）將合并洗液的母液加入拆分罐內(nèi)，再次投入“氨基醇”消旋體，操作同上 。第七