抗凝藥物的發(fā)展

1、抗凝藥物的發(fā)展抗凝藥物的發(fā)展（普通肝素（普通肝素戊糖）戊糖） 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血管外科血管外科王豪夫王豪夫血栓栓塞事件的流行病學(xué) 肥胖肥胖家族史家族史高血脂高血脂吸煙吸煙糖尿病糖尿病高血壓高血壓缺乏運動缺乏運動高齡高齡血栓形成的機制 血管壁血管壁血液成分血液成分血流血流改變改變血栓栓塞事件的危險因素臥床臥床、手術(shù)后手術(shù)后、產(chǎn)后、妊娠、產(chǎn)后、妊娠、肥胖、肥胖、休克休克、心衰心衰創(chuàng)傷創(chuàng)傷、燒傷、下肢手術(shù)、燒傷、下肢手術(shù)、膿毒膿毒血癥血癥、靜脈曲張、靜脈曲張、導(dǎo)管導(dǎo)管癌癥癌癥、感染感染、避孕等藥物、避孕等藥物、血血液病液病、腎病綜合征腎病綜合征、遺傳病、遺傳病、炎性腸病、

2、抗磷脂抗體綜合征炎性腸病、抗磷脂抗體綜合征血栓栓塞事件的處理策略血 栓 形 成血 栓 溶 解凝 血抗 凝纖 溶抗 纖 溶體 內(nèi) 促 栓 、 抗 栓 平 衡凝血系統(tǒng)抗凝的三個階段l普通肝素 1936開始用于臨床l低分子肝素 1980開始用于臨床lXaXa因子抑制劑因子抑制劑 20042004開始用于臨床 針劑目前中國已經(jīng)上市(GSK唯一生產(chǎn)),片劑剛剛開始在中國開展上市工作(目前有四家公司在申報階段)?.肝素的抗凝機理lAT對因子a的親和力強于凝血酶70倍l抗凝血活酶共6種其中AT-活性最強，占體內(nèi)總抗凝作用50-67%l肝素能與AT中帶正電的賴氨酸殘基結(jié)合，使其構(gòu)型改變，暴露出精氨酸的活性位點

3、，更易于凝血因子絲氨酸活性部位結(jié)合，加快它們的滅活（達1000倍）普通肝素（UFH）l 1916年由Maclean發(fā)現(xiàn).l 1936年作為抗凝劑首次用于人類.l 多數(shù)為從豬腸粘膜中提取.l為葡胺聚糖，異質(zhì)性，分子量均值約15000D，靜脈給藥、10min起效l 通過激活抗凝血酶而發(fā)揮抗凝作用，但非特異性，血漿蛋白可與AT-競爭性結(jié)合，從而減弱其抗凝活性，導(dǎo)致UFH生物利用度下降.有污染風(fēng)險普通肝素（UFH）l費用低,腎功能不全的病人可以使用,孕婦也可使用.l半衰期較短，約1小時.l個體差異大,用藥期間必須監(jiān)測出凝血時間或部分凝血活酶時間l誘發(fā)血小板減少,皮膚過敏,長期應(yīng)用會骨質(zhì)疏松l可用硫酸魚

4、精蛋白靜注有效中和，通常1mg魚精蛋白能中和100單位UFH。低分子肝素（LMWH）l 1980年由Holmen首先報道,通過化學(xué)或酶解聚從 UFH長鏈中獲得.l 分子量40006500D ,主要分鈉鹽和鈣鹽.l 能特異性地與抗凝血酶結(jié)合，不受血漿蛋白的影 響，低劑量LMWH即能發(fā)揮出色的抗凝活性l 半衰期較長，為UFH的24倍l 皮下注射，可根據(jù)體重調(diào)整劑量，不需要實驗室監(jiān) 測，即使在門診治療也非常安全l 出血危險性小 有污染風(fēng)險其他抗凝藥物l華法林鈉 VitK拮抗劑。、和蛋白C、蛋白S等。l水蛭素 TFPIl蛇毒類 如蝮蛇抗栓酶與UFH比較LMWH的優(yōu)勢l LMWH成分均勻，分子量分布相當

5、接近4500Dlt. : 對因子對因子XaXa具有高度特異性的作用具有高度特異性的作用 與血漿蛋白和血小板的相互作用少與血漿蛋白和血小板的相互作用少l 抗Xa /抗IIa比值比UFH高3倍: 是強效的抗血栓藥物是強效的抗血栓藥物 療效好，出血危險性小療效好，出血危險性小l 與UFH相比，LMWH的半衰期長，生物利用度高每日注射每日注射1 12 2次次臨床療效和生物學(xué)效果可以預(yù)測，重復(fù)性好臨床療效和生物學(xué)效果可以預(yù)測，重復(fù)性好不需要監(jiān)測不需要監(jiān)測作用機理 肝素抗肝素抗XaXa因子和抗因子和抗II IIa a因子活性隨著分子量的變化而改變因子活性隨著分子量的變化而改變5,00010,00015,0

6、0020,0002001000MWActivity (U/mg)不同低分子肝素的區(qū)別Mw (Da)分級分離方法EnoxaparinEnoxaparin- -鈉鈉 3500-5500 3500-5500 - -抽取裂解抽取裂解 - - 堿堿NadroparinNadroparin- -鈣鈣 3600-5000 3600-5000 脫氨基裂解脫氨基裂解 亞硝酸亞硝酸ReviparinReviparin- -鈉鈉 4500-5000 4500-5000 脫氨基裂解脫氨基裂解 亞硝酸亞硝酸DalteparinDalteparin- -鈉鈉 5600-6400 5600-6400 脫氨基裂解脫氨基裂解

7、亞硝酸亞硝酸TinzaparinTinzaparin- -鈉鈉 5600-7500 5600-7500 - -抽取裂解抽取裂解 - - 肝素酶肝素酶 CertoparinCertoparin- -鈉鈉 6000-6700 6000-6700 脫氨基裂解脫氨基裂解 硝酸異戊酯硝酸異戊酯UFH 5000-30,000 UFH 5000-30,000 從豬或者牛組織中抽取從豬或者牛組織中抽取低分子肝素與普通肝素分子量比較 根據(jù)根據(jù)HPLC分析圖做出的分析圖做出的Fraxiparine(速碧林速碧林)和普通肝素的分子量分布圖和普通肝素的分子量分布圖X=4,500500X=15,0006,000FRAX

8、IPARINEUH2,0006,00010,00020,000Molecular mass(dalton)低分子肝素鈣的特點1、最先應(yīng)用于臨床并獲得臨床證據(jù),臨床用藥最廣泛.2、平均分子量4500道爾頓，窄譜.3、心功能不全時須限鈉，對MI、UA時應(yīng)用鈣鹽有利.4、慢性腎病長期血透病人，往往有高鈉低鈣，因此低分子 肝素鈣更有利.5、鈣鹽注射部位不疼痛，鈉鹽疼痛較劇烈,病人耐受性差.6、不含防腐劑.7、抗Xa因子、抗IIa因子比值最大（3.2 ：1）,具有更大的抗血栓形成作用，更小的危險性.8、鈣鹽較少出現(xiàn)皮膚瘀斑,鈉鹽用后瘀斑,病人依從性差.Xa因子抑制劑-璜達肝癸鈉l1982：戊糖被首次化學(xué)

9、合成 (Toulouse, France)l1988: 獲得化合物專利（專利號：EP0084999B1）l2001: 璜達肝癸鈉被批準用于骨科大手術(shù)后的VTE預(yù)防l2004: 璜達肝癸鈉被批準用于VTE的治療l2005: 璜達肝癸鈉被批準用于腹部手術(shù)VTE的預(yù)防l2006: 璜達肝癸鈉被批準用于內(nèi)科病人的VTE預(yù)防l2007: 璜達肝癸鈉被批準用于ACSl2008: 璜達肝癸鈉在中國上市(2008(2008年年1010月月) )璜達肝癸鈉（安卓）的主要成分藥理作用l主要成分為璜達肝癸鈉 ，為全球獨家生產(chǎn)的化學(xué)制劑，化學(xué)合成,成分單一。l藥理作用與肝素和低分子肝素不同，安卓選擇性抑制Xa因子，抗

10、凝作用更容易掌控，達到療效與安全的完美平衡。- 與UFH和LMWH抗凝藥物不同,化學(xué)合成保證了產(chǎn)品的穩(wěn)定性,減少了個體差異.- 與UFH和LMWH抗凝藥物不同,完全化學(xué)合成,不含來源于動物的成分,減少了生物源性污染的風(fēng)險. 磺達肝癸鈉臨床主要應(yīng)用范圍及循證磺達肝癸鈉臨床主要應(yīng)用范圍及循證治療治療VTE治療治療DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預(yù)防預(yù)防VTE骨科大手術(shù)骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS內(nèi)科患者內(nèi)科患者 ARTEMIS腹部手術(shù)腹部手術(shù) PE

11、GASUSAPOLLO治療治療ACS治療治療NSTEMI和和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OASIS 6 50 000 例患者例患者Xa因子抑制劑的臨床DVT預(yù)防和治療l骨科預(yù)防血栓的效果較低分子肝素（克賽）更好,總的危險性降低了55.2%(P=0.000000000000000001).l骨科預(yù)防和治療血栓不增加出血傾向.Xa因子抑制劑的臨床ACS治療l安卓 ACS抗凝治療較低分子肝素（克賽）出血減少至少50%。l安卓 ACS抗凝治療較低分子肝素（克賽）療效高至少17%lOASIS-6證明安卓可有效用于STEMI的患者，而低分子肝素沒有此適應(yīng)癥。Xa因子抑制劑l新一代的抗凝藥物,有別于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意義.l臨床效果和安全性又向前跨了一大步.l因子 即接觸因子，內(nèi)源性凝血的啟動因子。當血管腔內(nèi)濾器或支架植入，或血管旁路手術(shù)，或者血管腔內(nèi)操作時，必然招致因子激活，此時建議應(yīng)用UFH。璜達肝癸鈉（安卓）有何優(yōu)勢l新一代的抗凝藥物,有別于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意義.l臨床效果和安全性又向前跨了一大步，選擇性抑制Xa因子，抗凝作用更強,出血風(fēng)險更少