中國(guó)藥科大學(xué) 藥物分析（第六版） 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查ppt課件

1、中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室第三章藥物的雜質(zhì)檢查 Test for purity中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室第三章 藥物的雜質(zhì)檢查 Test for purity概 述普通雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室有效性針對(duì)某些藥效進(jìn)展檢查的工程有效性針對(duì)某些藥效進(jìn)展檢查的工程 如如Al(OH)3Al(OH)3的制酸力，反映主要質(zhì)量；的制酸力，反映主要質(zhì)量； 明膠的凝凍度，控制物理性能；明膠的凝凍度，控制物理性能； 利福平的結(jié)晶度，影響生物利用度利福平的結(jié)晶度，影響生物利用度均一性含量均一性均一性含量均一性 如如“含量均勻度實(shí)驗(yàn)含量均勻度實(shí)驗(yàn) 一、 概 述 中國(guó)藥科大學(xué) 藥分

2、教研室平安性平安性 進(jìn)展異常毒性、熱原、降壓進(jìn)展異常毒性、熱原、降壓物質(zhì)和無(wú)菌等工程物質(zhì)和無(wú)菌等工程純度要求純度要求 對(duì)雜質(zhì)限量進(jìn)展檢查對(duì)雜質(zhì)限量進(jìn)展檢查 一、 概 述 中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室OCH3HClNCH3OONCH3OCH3HClOCH3HClONC2H5例：純度要求例：純度要求Pethidine Hydrochloride鹽酸哌替啶鹽酸哌替啶無(wú)效異構(gòu)體I 無(wú)效異構(gòu)體 II中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室二、雜質(zhì)來(lái)源與種類(lèi)二、雜質(zhì)來(lái)源與種類(lèi) source and sorts of impurities(C6H10O5)x +H2OH+(C6H10O5)y C12H22O112C6H12O6

3、H2O, H+淀粉糊精麥芽糖葡萄糖1. 制備過(guò)程中產(chǎn)生制備過(guò)程中產(chǎn)生 酸度：水解試劑帶入 乙醇中不溶物：水解中間體(糊精) SO32-：產(chǎn)品用H2SO3漂白 可溶性淀粉：水解不完全中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室2.2.貯藏過(guò)程中產(chǎn)生貯藏過(guò)程中產(chǎn)生 外界條件影響：日光、空氣、溫度、濕度、外界條件影響：日光、空氣、溫度、濕度、 微生物等引起藥物產(chǎn)生微生物等引起藥物產(chǎn)生 例如：例如： 麻醉乙醚麻醉乙醚 醛及有毒的醛及有毒的 過(guò)氧化物過(guò)氧化物 O中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室(1)普通雜質(zhì)： 在多種藥物中普遍存在的雜質(zhì)。 (Cl- SO42- Pb As Fe) 有害雜質(zhì) ( Pb As ) 信號(hào)雜質(zhì) Cl- S

4、O42-：調(diào)查消費(fèi)工藝， 反映藥物的純度程度 (2)特殊雜質(zhì)： 個(gè)別藥物的消費(fèi)及貯藏中引入的雜質(zhì)。 雜質(zhì)的種類(lèi) 中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室雜質(zhì)的限量：藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。限量表示(g/g) ：百分之幾% 百萬(wàn)分之幾10-6限量檢查： 檢查所含雜質(zhì)能否超越雜質(zhì)限量的規(guī)定，通常不要求測(cè)定其準(zhǔn)確含量。 3 3、雜質(zhì)的限量檢查、雜質(zhì)的限量檢查limit testlimit test中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室雜質(zhì)限量檢查方法雜質(zhì)限量檢查方法 取一定量取一定量 (CV) 與被檢雜質(zhì)一樣的純品或?qū)φ掌放c被檢雜質(zhì)一樣的純品或?qū)φ掌放涑蓪?duì)照品溶液，與一定量配成對(duì)照品溶液，與一定量(S)藥物供試溶液在一樣條藥

5、物供試溶液在一樣條件下處置后，比較反響結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量能否超件下處置后，比較反響結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量能否超越規(guī)定。越規(guī)定。中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室NaCl對(duì)照液對(duì)照液葡萄糖葡萄糖 稀硝酸稀硝酸10ml 硝酸銀硝酸銀1ml 稀硝酸稀硝酸10ml 硝酸銀硝酸銀1ml對(duì)照液濁度對(duì)照液濁度 供試液濁度供試液濁度中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室雜質(zhì)限量的計(jì)算：雜質(zhì)限量的計(jì)算：式中：式中： L 雜質(zhì)的限制雜質(zhì)的限制% C 對(duì)照液濃度對(duì)照液濃度 g/ml V 對(duì)照液的參與體積對(duì)照液的參與體積ml) S 供試品的量供試品的量(g) 留意留意: 單位一致單位一致=雜質(zhì)最大允許量雜質(zhì)限量供試品量雜質(zhì)對(duì)照液濃度 其體積

6、供試品量100%C VLS中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室例例 1 ： 對(duì)乙酰氨基酚中氯化物的檢查：對(duì)乙酰氨基酚中氯化物的檢查： 樣樣 2.0g 溶于溶于100ml水中，取水中，取25ml檢查檢查Cl-，與規(guī)范與規(guī)范NaCl溶液溶液(10g/ml) 5ml對(duì)照液相比，不對(duì)照液相比，不得更深。得更深。 C= 10g/ml V=5.0ml S= 25 2.0 100=0.5g610 5.0 10100%0.01%0.5L中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室第二節(jié)第二節(jié) 普通雜質(zhì)檢查方法普通雜質(zhì)檢查方法條件：硝酸酸性條件稀硝酸10ml反響試劑：硝酸銀試液 1.0ml雜質(zhì)對(duì)照：NaCl (10g/ml)靈敏度范圍： 50

7、80 g / 50ml 討論：選擇稀硝酸反響條件的意義。白色渾濁藥物：AgClAgNOCl3HNO3一一 、氯化物、氯化物Chloride 檢查檢查原理：原理：白色渾濁）（對(duì)照：AgClAgNO,NaCl3HNO3Vc中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下察看。平行操作原那么。3. 假設(shè)供試品有色，需經(jīng)處置后方可檢查。 注注 意：意：中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室干擾及排除 1外消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查， 可先加乙醇適量，使其復(fù)原褪色后再依法檢查。2內(nèi)消色法：倍量法供試品有色處置方法供試品有色處置方法中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室二二 、重金屬、重金屬Heavy Metals

8、 的檢查的檢查1、第一法 硫代乙酰胺法 適用對(duì)象：溶于水、稀酸和乙醇的藥物 原 理： Pb2+ + 醋酸鹽緩沖液 + 硫代乙酰胺(CH3CSNH2) PbS (黃棕黑)條件：介質(zhì)：醋酸鹽緩沖液 (pH 3.5) 2ml 試劑：硫代乙酰胺 (CH3CSNH2) 2ml雜質(zhì)對(duì)照液： PbNO3 (10g/ml)靈敏度范圍： 1020 g / 27ml中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室葡萄糖中重金屬的檢查：樣4.0g溶于23ml水，參與2ml緩沖鹽，依法檢查，其重金屬不得超越 百萬(wàn)分之五，取規(guī)范鉛 10g/ml，v=? C= 10g/ml L= 5 10-6 S=4.0g 6610105104.0VV = 2

9、.0 ml 例例 2 2：中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室 留意：供試品如有色，需經(jīng)處置后方可檢查。 1. 外消色法：在對(duì)看管中加稀焦糖溶液或其他無(wú)干擾的有色溶液。2. 內(nèi)消色法。3. 改用第四法，微孔濾膜過(guò)濾法。 中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室第二法：含芳環(huán)或雜環(huán)的有機(jī)藥物第二法：含芳環(huán)或雜環(huán)的有機(jī)藥物 如苯佐卡因、甲硝唑如苯佐卡因、甲硝唑第三法第三法: 溶于堿的藥物或在稀酸產(chǎn)生溶于堿的藥物或在稀酸產(chǎn)生 沉淀的藥物沉淀的藥物 如磺胺類(lèi)、巴比妥類(lèi)如磺胺類(lèi)、巴比妥類(lèi)第四法：第四法： 鉛斑法鉛斑法中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室C 墊圈墊圈(外徑外徑10mm,內(nèi)徑內(nèi)徑6mm) D 濾膜濾膜(直徑直徑10mm,孔徑孔徑3

10、.0m)E 輔助濾板輔助濾板CDABFE濾器下部濾器上蓋銜接頭 微孔濾膜過(guò)濾法檢查重金屬安裝微孔濾膜過(guò)濾法檢查重金屬安裝中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室三、砷三、砷 鹽鹽 (arsenic) 第一法 古蔡氏法 Gutzeit第二法 Ag-DDC法白田道夫法 Bettendorff 國(guó)內(nèi)外常用方法：中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室古古 蔡蔡 氏氏 法法 ：SbH3+HgBr2SbH2(HgBr)+HBr 銻斑-3432333AsOAsHHOAsAs砷斑 2HgBr棕黃 Ag 吡啶 DDCAg-紅色膠態(tài) Zn+HCl中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室白田道夫法白田道夫法 AsAs2SnCl3HCl中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室

11、檢檢查查砷砷鹽鹽儀儀器器安安裝裝8cm18cm有孔玻璃旋塞有孔玻璃旋塞導(dǎo)氣管導(dǎo)氣管AsH3發(fā)生瓶發(fā)生瓶中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室二乙基二硫代氨基甲酸銀法Ag-diethyldithiocarbamateAg-DDC法C2H5C2H5NCSSAg中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室四、枯燥失重四、枯燥失重 loss on drying恒溫枯燥恒溫枯燥 枯燥劑枯燥枯燥劑枯燥 減壓枯燥減壓枯燥熱分析法熱分析法 thermal analysis,TA枯燥失重物主要指水分枯燥失重物主要指水分 (結(jié)晶水或吸附水結(jié)晶水或吸附水) 或揮發(fā)性物質(zhì)或揮發(fā)性物質(zhì)中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室在程序控制溫度下,丈量物質(zhì)的質(zhì)量與溫度關(guān)系的

12、方法熱重分析法熱重分析法 thermal gravimetric analysis,TGA :差示熱分析法差示熱分析法在程序控制溫度下在程序控制溫度下, ,測(cè)定供試品與測(cè)定供試品與參比物質(zhì)之間的溫差參比物質(zhì)之間的溫差(T)(T)隨溫隨溫度變化的函數(shù)關(guān)系度變化的函數(shù)關(guān)系differential thermal analysis,DTA:中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室草酸鈣草酸鈣(CaC2O4H2O)(CaC2O4H2O)的熱重曲線的熱重曲線G1G2G310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T()在溫度在溫度T1時(shí)時(shí) CaC2O4H2O CaC2O4+H2O

13、在溫度在溫度T2時(shí)時(shí) CaC2O4 CaCO3+CO在溫度在溫度T3時(shí)時(shí) CaCO3 CaO+CO2中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室樣品樣品 參比參比加熱爐加熱爐至信號(hào)至信號(hào)放大器放大器加熱器加熱器導(dǎo)線導(dǎo)線爐溫爐溫控制器控制器熱差曲線的直線熱差曲線的直線吸熱峰吸熱峰放熱峰放熱峰T()T熱差曲線表示圖熱差曲線表示圖差示熱分析儀主要構(gòu)造簡(jiǎn)圖差示熱分析儀主要構(gòu)造簡(jiǎn)圖中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室鹽酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲線10090807060DTAT(/min)196233中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室15/min Program1、純雙氯青霉素轉(zhuǎn)變成液態(tài)并降解、純雙氯青霉素轉(zhuǎn)變成液態(tài)并降解2、參與乳糖、參與乳

14、糖3、參與硬脂酸鎂、參與硬脂酸鎂4、參與硬脂酸，主成分峰消逝、參與硬脂酸，主成分峰消逝5、單參與硬脂酸，主峰亦消逝、單參與硬脂酸，主峰亦消逝0100200T12345DTA掃描圖掃描圖中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室甲磺酸二氫麥角毒堿的DSC-TGA曲線50100150200DSCTGA中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室t(min)T不純物質(zhì)的DSC圖中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室不同純度苯甲酸的DSC曲線溫度溫度97.2%98.6%規(guī)范品規(guī)范品中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室溫度溫度()50 80 110 140 170 200 230 260 29015.000.007.50鹽酸舍曲林晶型鹽酸舍曲林晶型的的DSCDSC曲

15、線曲線mcal/sec中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室溫度溫度()50 80 110 140 170 200 230 260 2905.000.002.50mcal/sec鹽酸舍曲林晶型鹽酸舍曲林晶型的的DSCDSC曲曲線線中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑 限制限制,% 限制限制,% 苯苯 0.01 0.0002 氯仿氯仿 0.005 0.006 二氧六環(huán)二氧六環(huán) 0.01 0.038 二氯甲烷二氯甲烷 0.01 0.06 吡啶吡啶 0.01 0.02 甲苯甲苯 0.01 0.089 環(huán)氧乙烷環(huán)氧乙烷 0.001 0.001 Ch.P(95) Ch.P(

16、2000)中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室六、有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定色譜系統(tǒng)與系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)色譜系統(tǒng)與系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)System Suitability Tests; SSTs以直徑為以直徑為0.250.18mm的二乙烯苯的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高乙基乙烯苯型高分子多孔小球作為固定相，柱溫為分子多孔小球作為固定相，柱溫為80170；并符；并符合以下條件：合以下條件： 用待測(cè)物的色譜峰計(jì)算的用待測(cè)物的色譜峰計(jì)算的N應(yīng)大于應(yīng)大于1000； 內(nèi)標(biāo)物與待測(cè)物的兩個(gè)色譜峰的內(nèi)標(biāo)物與待測(cè)物的兩個(gè)色譜峰的R1.5； 每個(gè)規(guī)范溶液進(jìn)樣每個(gè)規(guī)范溶液進(jìn)樣5次，所得待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)物峰次，所得待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之比的面積之比的R

17、SD5%； 假設(shè)以外標(biāo)法測(cè)定，所得待測(cè)物峰面積的假設(shè)以外標(biāo)法測(cè)定，所得待測(cè)物峰面積的RSD10% 中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室嗅味及揮發(fā)性的差別顏色的差別溶解行為的差別旋光性質(zhì)的差別吸附或分配性質(zhì)的差別對(duì)光選擇吸收性質(zhì)的差別第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查物理性質(zhì)上差別：物理性質(zhì)上差別：中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室酸、堿性質(zhì)的差別酸、堿性質(zhì)的差別氧化復(fù)原性的差別氧化復(fù)原性的差別雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生沉淀雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生沉淀雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生顏色反響雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生顏色反響雜質(zhì)與一定試劑反響產(chǎn)生氣體雜質(zhì)與一定試劑反響產(chǎn)生氣體化學(xué)性質(zhì)上差別：化學(xué)性質(zhì)上差別：中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室旋光性質(zhì)的差別旋光性質(zhì)的差別Ch.P

18、規(guī)定黃體酮在乙醇中的比旋度為：186198黃體酮及其中間體的比旋度溶劑：乙醇 化合物 濃度% 溫度 D 黃體酮 11.4 2025 +1934 醋酸雙烯醇酮 0.9 20 -312 醋酸妊娠烯醇酮 1 常溫 +202中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室220 260 300 nm腎上腺酮及腎上腺素的紫外吸收曲線HOHOOCCH2NHCH3HOHOOHCHCH2NHCH3max310nm中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室吸附或分配性質(zhì)的差別吸附或分配性質(zhì)的差別薄層色譜法薄層色譜法 TLCTLC普通要求：普通要求：顆粒直徑顆粒直徑1040m薄層涂布：無(wú)粘合劑薄層涂布：無(wú)粘合劑 含粘合劑：常參與含

19、粘合劑：常參與 1015% 煅石膏煅石膏 (CaSO42H2O,180烘烘4h) 或或0.50.7%羧甲基纖維素鈉水溶液羧甲基纖維素鈉水溶液原點(diǎn)至溶劑前沿的距離原點(diǎn)至斑點(diǎn)中心的距離fR比移值比移值中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室 常常 用用 方方 法：法： 雜質(zhì)對(duì)照品法雜質(zhì)對(duì)照品法 供試品本身對(duì)照法供試品本身對(duì)照法 對(duì)照藥物法對(duì)照藥物法中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室供試品供試品10l N-甲基哌嗪甲基哌嗪10l 50mg/ml 50g/ml 枸櫞酸乙胺嗪枸櫞酸乙胺嗪I2蒸氣顯色蒸氣顯色NNCH3CONC2H5C2H5中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室 規(guī)定：規(guī)定： 如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，不如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，不得多于得多于2個(gè)，其顏色個(gè)，其顏色與對(duì)照品主斑點(diǎn)相與對(duì)照品主斑點(diǎn)相比較，不得更深。比較，不得更深。地塞米松磷酸鈉地塞米松磷酸鈉 地塞米松地塞米松 20mg/ml 0.20mg/ml 中國(guó)藥科大學(xué) 藥分教研室如有如有12個(gè)雜質(zhì)點(diǎn)超越個(gè)雜質(zhì)點(diǎn)超越時(shí)，應(yīng)不得深于時(shí)，應(yīng)不得深于0.01%對(duì)照液的主斑點(diǎn)。對(duì)照液的主斑點(diǎn)。其中有其中有1個(gè)雜質(zhì)點(diǎn)應(yīng)不個(gè)雜質(zhì)點(diǎn)應(yīng)不深于深于0.002%供試品的供試品的主斑點(diǎn)。主斑點(diǎn)。氨苯砜中檢查氨苯砜中檢查“有關(guān)有關(guān)物質(zhì)規(guī)定：物質(zhì)規(guī)定：0.01%供試品供試品100g/ml1%供試品供試品