FDA藥品注冊技術(shù)

1、美國藥品注冊技術(shù)1.1 美國概況美國位于北美洲中部，北與加拿大接壤，南靠墨西哥和墨西哥灣，西臨太平洋，東瀕大西洋，領(lǐng)土還包括北美洲西北部的阿拉斯加和太平洋中部的夏威夷群島?？偯娣e9629091平方公里，人口3億（截止2014年3月）。美國具有高度發(fā)達(dá)的現(xiàn)代市場經(jīng)濟(jì)，其國內(nèi)生產(chǎn)總值和對外貿(mào)易額均居世界首位，2013年國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）162446億美元（按2013年當(dāng)年價(jià)格計(jì)算）。2013年中美醫(yī)藥貿(mào)易額約100億美元，其中對美出口約70億美元，自美進(jìn)口約30億美元。美國具有高度發(fā)達(dá)的現(xiàn)代市場經(jīng)濟(jì)，其國內(nèi)生產(chǎn)總值和對外貿(mào)易額均居世界首位，有較為完善的宏觀經(jīng)濟(jì)調(diào)控體制。工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)門類齊全，集約

2、化程度高，經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平居世界領(lǐng)先地位，國民經(jīng)濟(jì)總值占世界首位。汽車工業(yè)和建筑業(yè)在產(chǎn)業(yè)中占有重要地位，為美國經(jīng)濟(jì)的兩大支柱。近年來，在信息、生物等領(lǐng)域科技進(jìn)步推動(dòng)下，美國產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型加快，勞動(dòng)密集型產(chǎn)業(yè)進(jìn)一步被淘汰或轉(zhuǎn)移到國外。與此同時(shí)，信息等高科技產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，產(chǎn)品更新?lián)Q代日益加快，利用高科技改造傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)也取得進(jìn)展。主要的工業(yè)產(chǎn)品有汽車、航空設(shè)備、計(jì)算機(jī)、電子和通訊設(shè)備、鋼鐵、石油產(chǎn)品、化肥、水泥、塑料及新聞紙、機(jī)械等。1.2 美國的醫(yī)藥管理制度及機(jī)構(gòu)1.2.1 醫(yī)藥管理法規(guī)美國具有完善的藥品監(jiān)管法律體系和詳細(xì)的部門規(guī)章。食品和藥品管理局（FDA）監(jiān)管依據(jù)的主要法律是食品、藥品和化妝品法（Food

3、,Drug andCosmetic, FDCA）及其修正案、聯(lián)邦管理法（Code of Federal ）第21主題以及CDER發(fā)表的系列指導(dǎo)性文件政策和程序指南、膳食補(bǔ)充劑與教育法（Dietary Supplement Health And Act）等。1.2.2 醫(yī)藥管理機(jī)構(gòu)及其職能美國的藥政管理機(jī)構(gòu)是食品和藥品管理局（FDA），成立于1862年，隸屬于美國健康福利部（HHS），是美國最早的消費(fèi)者保護(hù)聯(lián)邦機(jī)構(gòu)。FDA作為美國專門從事食品和藥品管理的科學(xué)管理機(jī)構(gòu)和最高執(zhí)法機(jī)關(guān)，其管轄范圍包括所有在美國市場上市的人用食品、藥品、生物制品、醫(yī)療器械、診斷用品、化妝品、醫(yī)療用輻射性電子產(chǎn)品、獸用食

4、品和藥品以及組合產(chǎn)品等。這些產(chǎn)品年銷售價(jià)值高達(dá)10000億美元，約占美國市場年消費(fèi)總值的25。FDA現(xiàn)有11000多名員工，包括生物學(xué)家、化學(xué)家、醫(yī)師、生物醫(yī)學(xué)工程師、藥理學(xué)家、獸醫(yī)、毒理學(xué)家、公共健康教育和建立專家等。其總部設(shè)在華盛頓特區(qū)及馬利蘭州羅克威爾城，下設(shè)行政辦公廳（簡稱OC。行政辦公廳局長為FDA的最高領(lǐng)導(dǎo)，由美國總統(tǒng)在參議院同意下委任。局長辦公室負(fù)責(zé)實(shí)際有效地執(zhí)行FDA的宗旨）、藥品評審與研究中心（簡稱CDER，負(fù)責(zé)評審所有藥品）、生物制品評審與研究中心（簡稱CBER，負(fù)責(zé)批準(zhǔn)疫苗、血漿和血液制品）、醫(yī)療器械與輻射產(chǎn)品中心（簡稱CDRH，負(fù)責(zé)批準(zhǔn)醫(yī)療器械和放射性產(chǎn)品）、食品與應(yīng)用

5、營養(yǎng)中心（簡稱CFSAN，負(fù)責(zé)管理美國境內(nèi)和進(jìn)口食品、飲料、食品補(bǔ)充劑和化妝品等）、獸用藥品中心（簡稱CVM，負(fù)責(zé)評審獸藥和人用食物家禽的用藥）、國家毒理學(xué)研究中心（簡稱NCTR，專門從事FDA監(jiān)管的產(chǎn)品對人類毒性的研究）和法令條例事務(wù)辦公室（簡稱ORA，施行FDA法律遵從活動(dòng)）八個(gè)中心。其中，CDER是最大的業(yè)務(wù)中心，其主要職責(zé)是：新藥審批注冊，GMP，GLP、GCP檢查，藥品生產(chǎn)企業(yè)登記注冊及監(jiān)督檢查，藥品進(jìn)出口管理，對偽劣藥品的調(diào)查取證、查封及依法向法院起訴等。CDER還負(fù)責(zé)監(jiān)控和保證美國市場上一萬多種藥品在上市后繼續(xù)保持高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為加強(qiáng)藥品質(zhì)量管理，F(xiàn)DA將全國劃分成5個(gè)大區(qū)，分別為

6、東北區(qū)、中部區(qū)、東南區(qū)、西南區(qū)和太平洋區(qū)，每區(qū)設(shè)一大區(qū)所，5個(gè)大區(qū)所的所在地分別是波士頓、費(fèi)城、亞特蘭大、達(dá)拉斯和舊金山。大區(qū)所下設(shè)若干地區(qū)所，地區(qū)所下設(shè)若干工作站，全美目前共有143個(gè)工作站。FDA總部和區(qū)所、工作站各自履行不同的職責(zé)。藥品的批準(zhǔn)權(quán)在總部。在藥品申報(bào)時(shí)，總部負(fù)責(zé)審查所有的數(shù)據(jù)、審閱所有的報(bào)批材料，區(qū)所負(fù)責(zé)確證公司所申報(bào)的數(shù)據(jù)資料是否準(zhǔn)確，是否符合GMP及GLP的管理規(guī)范等。美國各州也按地方法規(guī)對藥品實(shí)施管理，主要職責(zé)包括：對藥師進(jìn)行考試和注冊、對藥品經(jīng)營部門和藥房進(jìn)行監(jiān)督檢查，發(fā)放或換發(fā)許可證、吊銷違法者的許可證、對所在地的藥學(xué)院校進(jìn)行評價(jià)、審查見習(xí)藥房等。圖4-1：美國FD

7、A組織機(jī)構(gòu)圖來源：FDA1.3 美國藥品注冊制度1.3.1 藥品分類 處方藥與非處方藥美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法把藥品分為兩大類：處方藥（Rx）和非處方藥（OTC）。FDA有權(quán)決定各申請藥品的屬性，在一定條件下，處方藥和非處方藥資格可以進(jìn)行轉(zhuǎn)換。處方藥是指基于藥品的毒性或其使用方法、及其使用藥品所伴隨的其他活動(dòng)存在潛在有害效果，F(xiàn)DA認(rèn)為未經(jīng)執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)使用不夠安全或在新藥上市申請中注明處方藥的藥品。處方藥又細(xì)分為創(chuàng)新藥（NDA）和仿制藥（Generics）。創(chuàng)新藥是指首次上市的品牌藥，一般在上市的前幾年有專利和市場專營保護(hù)。仿制藥是指新藥專利和專營保護(hù)期過后，由其他廠商制造的

8、、含有同樣藥物成分并證明具有同等治療效果的藥品。非處方藥在美國被稱為OTC（Over The Counter）藥品。OTC藥品不需要醫(yī)生處方，消費(fèi)者可根據(jù)自己掌握的醫(yī)藥知識，或向藥劑師咨詢，或借助藥品說明書，或根據(jù)對自己病情的判斷，直接在藥店柜臺上選購的藥品。OTC藥品有一套與處方藥品完全不同的法規(guī)管理系統(tǒng)-"OTC專論"（OTC Monographs）。OTC專論是一種類似"食譜"的資料，被編入聯(lián)邦管理法。列入該專論系統(tǒng)的非處方藥上市無須經(jīng)過上市前審批。未列入OTC專論的藥品上市途徑主要有：（1）向FDA遞交申請，要求列入OTC專論；（2）首先申請作為

9、新處方藥上市，銷售多年后再申請轉(zhuǎn)為OTC資格；（3）按照仿制藥申請程序上市。植物藥（Botanicals）和生物藥（Biologics）在美國的法規(guī)上沒有專類管理，許多具有悠久歷史的植物藥成分已歸入OTC專論系統(tǒng)，而新的植物藥則必須經(jīng)新藥審批（NDA）途徑上市，目前僅有兩味藥獲得批準(zhǔn)（Veregen和Fulyzaq）。生物制品分為兩大類，血漿和血制品以及疫苗類等不用于"治療"疾病的產(chǎn)品歸FDA"生物制品評審與研究中心"（CBER）管理；另一類用于治療目的的生物藥屬于近來發(fā)展起來的新技術(shù)領(lǐng)域，全部按照新處方藥由FDA的"醫(yī)藥審評與研究中心&quo

10、t;（CDER）管理。因?yàn)樯锛夹g(shù)產(chǎn)品的復(fù)雜性，其"仿制"品很難證明與產(chǎn)品完全一致，因此生物藥的"仿制"品不稱為"Generics"，而一般稱為"生物相似藥"（Biosimilars）。美國 FDA 生物相似藥相關(guān)政策法規(guī)：351（K）：美國醫(yī)改法案中新增的公共健康服務(wù)法（Public Health Service Act, PHS Act）第351（k）條款規(guī)定了生物相似物藥品的簡化程序?qū)徟蟆?05（b）：在美國已上市的生物仿制藥如人生長激素、胰島素等，大多是根據(jù)聯(lián)邦食品藥物及化妝品管理法(Federal F

11、ood Drug and Cosmetic Act,FD&C Act)中505(b)(2)途徑批準(zhǔn)的。在2020年3月23日前，按照505（b）批準(zhǔn)的生物仿制藥可被認(rèn)為獲得了在351（k）的指導(dǎo)下獲得的生物許可證申請（BLA）。2009-生物藥價(jià)格競爭及創(chuàng)新法（The Biologics PriceCompetition and Innovation Act，BPCI Act）：訂立了生物相似物藥品上市的簡化程序，希望通過競爭來降低藥價(jià)，達(dá)到醫(yī)改目的。“生物仿制藥途徑”（BiosimilarsPathway)-醫(yī)療改革法案（Patient Protection and Affordab

12、le CareAct）：2010年3月，美國奧巴馬總統(tǒng)簽署了醫(yī)療改革法案（Patient Protection and Affordable Care Act）。此法案中一些條款制定了生物仿制藥進(jìn)入市場的簡化申請途徑，又稱"生物仿制藥途徑"（BiosimilarsPathway)，這無疑給生物仿制藥提供了新的機(jī)遇。2012 年 6 月美國最高法院決定，擁護(hù)2010 患者保護(hù)與平價(jià)醫(yī)療法案 (PPACA)。首先，該法案定義“生物仿制”產(chǎn)品為與參照產(chǎn)品（如新藥）“高度相似”的生物制品?！埃ㄉ锓轮飘a(chǎn)品和參照產(chǎn)品）即使在臨床上非活性的組分可能有微小差別”，但“安全性、產(chǎn)品的純度和

13、效力在臨床上并無有意義的差異”。根據(jù)此法案，生物仿制藥的申請人在新藥獲準(zhǔn)銷售的4年內(nèi)不得向美國食品和藥物管理局（USFDA)提交生物仿制藥簡化申請，而USFDA不可在創(chuàng)新藥品獲準(zhǔn)銷售的12年內(nèi)批準(zhǔn)生物仿制藥簡化申請，從而保證新藥的市場獨(dú)占期最少為12年。其次，生物仿制藥途徑制定了一個(gè)新藥生產(chǎn)商與仿制藥申請人之間相互交換有關(guān)專利信息的機(jī)制。 管制藥品處方藥不但必須按照食品、藥品和化妝品法（FDCA）條款，遵從FDA的藥品法規(guī)管理規(guī)定，還必須遵從美國法典（USC）中的"管制物質(zhì)法"（Controlled Substances Act,CSA）條例。該條例對那些具有

14、潛在濫用性質(zhì)藥品如麻醉劑、興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、迷幻劑、合成代謝的類固醇以及用于被管制類的化學(xué)物質(zhì)等進(jìn)行嚴(yán)格的控制，并根據(jù)醫(yī)療價(jià)值、有害程度、濫用或上癮的潛在程度將這些被管制物質(zhì)劃分為五類。美國"藥物強(qiáng)制管理局"（DrugEnforcement Administration,DEA）在定論某藥品為受管制類時(shí)有責(zé)任向FDA咨詢，DEA對一、二級管制藥品還設(shè)定年生產(chǎn)定額。 減免上市申請的藥品除上述藥品外，有三類醫(yī)療產(chǎn)品在美國可直接銷售，無須FDA上市審批：一是順勢療法產(chǎn)品（Homeopathic），二是藥房復(fù)合藥品（Pharmacy Compounding）；三是屬于履

15、行藥效研究（DESI）類藥品。順勢療法是德國醫(yī)師Samuel Hahnemann在1976年創(chuàng)立的一種醫(yī)療系統(tǒng)，在原則上以同類相治為理論原則，基本上是用極度稀釋的藥物進(jìn)行治療。該療法伴隨著美國70年代興起的整體論和自然療法而復(fù)蘇推廣，該類產(chǎn)品的生產(chǎn)不受GMP中產(chǎn)品有效期、成品性質(zhì)、計(jì)量的檢驗(yàn)等制約。藥房復(fù)合藥品是由醫(yī)療機(jī)構(gòu)（藥房）配制的制劑，藥房僅在獲得醫(yī)師處方的情況下才可以進(jìn)行藥品配制，但也接受FDA的嚴(yán)格監(jiān)管。履行藥效研究類藥品是在1938年以前上市和歷史上僅根據(jù)安全性研究上市的藥品，這些藥屬于不斷進(jìn)行中的藥效研究實(shí)施方案（DESI）項(xiàng)目，不屬于上市前審批的藥品。1.3.2 藥品的專利保護(hù)

16、和專營保護(hù)期 專利保護(hù)藥品專利保護(hù)是指專利持有者經(jīng)專利注冊后，由美國專利商標(biāo)局（PTO）保護(hù)發(fā)明者創(chuàng)造的藥品在一定期限內(nèi)不被他人制造、使用和銷售。專利申請?jiān)谒幤费邪l(fā)或上市后都可以申請。1995年6月8日生效的烏拉圭回合協(xié)議法使美國專利法規(guī)規(guī)定的專利有效期如下：1、1995年6月8日前注冊的專利有效期為17年，從專利獲準(zhǔn)日算起；2、1995年6月8日后注冊的專利有效期為20年，從專利申報(bào)日算起。對未過期的、在1995年6月8日前注冊的專利，按舊法或新法規(guī)定中專利期較長的算法生效。為鼓勵(lì)新藥研發(fā)，補(bǔ)償專利持有者在藥品研發(fā)和審批的漫長過程中保護(hù)時(shí)間的損失，美國1984年通過的藥品價(jià)格競

17、爭和專利期恢復(fù)法允許人用藥品專利可獲得5年的專利期延長，但藥品批準(zhǔn)后加上延長的專利期不得超過14年。 市場專營保護(hù)期市場專營保護(hù)期是在新藥批準(zhǔn)時(shí)FDA依法授予藥品申報(bào)者的市場專營保護(hù)期。其屬于行政保護(hù)，與該藥品有無專利無關(guān)，目的在于補(bǔ)償藥品在研發(fā)和審批過程中失去的專利保護(hù)時(shí)間。一般來說，專營保護(hù)期有以下幾種：1、新化學(xué)實(shí)體（NCE）5年保護(hù)期；2、外加的臨床研究3年保護(hù)期；3、罕見病藥品7年保護(hù)期；4、兒科試驗(yàn)6個(gè)月保護(hù)期；5、首次仿制藥180天保護(hù)期。經(jīng)FDA審批的藥品全部收入FDA注冊藥品大全經(jīng)過治療等同性評價(jià)批準(zhǔn)的藥品即"橙皮書"，其中明確列出了新藥所涉

18、及的所有專利和市場專營保護(hù)期信息。1.3.3 醫(yī)藥企業(yè)注冊和藥品注冊制度根據(jù)美國1972年的藥品登記法（Drug Listing Act），所有參與生產(chǎn)、制備、加工、包裝、貼標(biāo)簽、儲存、批發(fā)到上市美國的藥品參與單位，必須將其所涉及的場地/設(shè)施逐一在FDA注冊，并遞交由該設(shè)施所生產(chǎn)的美國商業(yè)藥品目錄，根據(jù)2007年的食品藥品行政法修正法案（FDAAA），在未經(jīng)授權(quán)豁免的情況下，以上信息必須以電子形式提交。藥品注冊申請分為"臨床申請（INDA）"和"新藥注冊申請（NDA）"兩個(gè)獨(dú)立階段。臨床注冊申請（INDA）實(shí)施備案制度，申請者提出申請后，F(xiàn)DA必須在收到

19、申請后一個(gè)月內(nèi)給予答復(fù)，否則即表示已批準(zhǔn)進(jìn)入人體試驗(yàn)，可自動(dòng)進(jìn)入臨床研究，新藥注冊申請（NDA）過程比較嚴(yán)格。一個(gè)新藥在三期臨床試驗(yàn)結(jié)束后，申請人可以向FDA進(jìn)行新藥申請。新藥申請的審評程序包括：申請書的受理、新藥技術(shù)審評、現(xiàn)場考察、通知審評結(jié)果、雙方交流（申請?zhí)峤磺皶h、中期會議、審評終結(jié)會議和其他會議）等。在充分證明藥品的安全性、療效、質(zhì)量等達(dá)到藥品標(biāo)準(zhǔn)后，才核發(fā)藥品證書。OTC藥物、仿制藥等僅需要簡化的審批程序，醫(yī)院制劑不需要審評注冊。美國對于原創(chuàng)新藥以及市場特需的藥品實(shí)行優(yōu)先評審機(jī)制，平均注冊時(shí)間6個(gè)月，對于仿制藥要求嚴(yán)格，平均評審時(shí)間16個(gè)月左右。對于進(jìn)口藥品。無論是創(chuàng)新藥、仿制藥、

20、非處方藥，還是臨床研究用新藥（IND），進(jìn)口時(shí)必須符合特定的要求。例如一旦新藥申請后，如果臨床研究部分通過，F(xiàn)DA便在批準(zhǔn)前對所有參與該藥品的制造場地和實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行GMP和其他現(xiàn)場檢查。對于原料藥（API）生產(chǎn)商。一旦生產(chǎn)設(shè)施被檢查并確認(rèn)GMP標(biāo)準(zhǔn)過關(guān)，便可以進(jìn)行設(shè)施注冊和登記。FDA不將原料藥作為"批準(zhǔn)與否"之列，但各制劑必須使用該藥品審批過的制造場地來源。1.4 美國藥品審批程序1.4.1 臨床研究用新藥研究性新藥（Investigational New Drug,IND），一般指尚未經(jīng)過審批、正在進(jìn)行各階段臨床研究的新藥。在實(shí)際應(yīng)用中，IND常用于指代人體臨床研究，廣義

21、用于藥品、生物制品，以及包括醫(yī)療器械在內(nèi)所需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)申請或臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品。藥品注冊批準(zhǔn)的指標(biāo)為：安全和有效。因此，全部新藥上市的工作均圍繞如何有效地獲得安全性和有效性證據(jù)，以確證某種新醫(yī)療手段比現(xiàn)有方法更安全和/或有效。藥品從研發(fā)到上市，主要包括早期的分子篩查、臨床前研究（主要是藥理和毒理研究）、臨床研究、新藥審批及上市后監(jiān)查。主要過程見表1-1： 表1-1：新藥的研發(fā)上市流程及時(shí)間概況階段臨床前研究臨床研究新藥審批上市后監(jiān)察藥品研發(fā)藥理/毒理I1期2期3期NNDA缺陷通知、改正及修正申報(bào)4期手段實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室/動(dòng)物N20-100健康人100-500患者1000-5000患者D實(shí)

22、際用藥患者目的發(fā)現(xiàn)活性物質(zhì)安全性及生物機(jī)理D確定安全性及劑量評價(jià)藥效及副作用確證藥效并監(jiān)視長期毒副作用A發(fā)現(xiàn)長期副作用評價(jià)實(shí)驗(yàn)室研究長期動(dòng)物安全試驗(yàn)治療性“IND”使用不良反應(yīng)報(bào)告平均時(shí)間5年1.5年30天審查6年60天審查1.5年（優(yōu)先）2年控制臨床2.5年（普通）持續(xù)監(jiān)視通過概率<1/5000<20%<70%<33%<27%20%發(fā)現(xiàn)新副作用、PhRMA報(bào)告：<2.5FDA估計(jì)每10個(gè)進(jìn)入臨床的個(gè)別發(fā)現(xiàn)致命副作用藥品最終能有1個(gè)被批準(zhǔn)進(jìn)入市場數(shù)據(jù)來源：中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會依據(jù)海關(guān)統(tǒng)計(jì)整理  臨床前研究臨床前研究主要是決定藥物是

23、否可以相對安全地用于人體的臨床研究、以及藥物分子是否顯示藥理效應(yīng)而值得進(jìn)一步的商品化發(fā)展。包括以下幾個(gè)方面。1、分子篩選、合成和純化藥品篩選和開發(fā)過程沒有標(biāo)準(zhǔn)規(guī)律、途徑或固定方式。其過程非常復(fù)雜，需要投入大量的資金和時(shí)間。分子篩選過程通常要綜合利用各學(xué)科知識，諸如對疾病、藥理、化學(xué)、生物、信息技術(shù)等各方面的了解，在新藥物分子的篩選和發(fā)現(xiàn)階段，藥物分析方法的建立和檢測手段也必須建立。同時(shí)需要對目標(biāo)物質(zhì)的物理、化學(xué)特性進(jìn)行系統(tǒng)研究，以便確定藥品的劑型、配方、給藥系統(tǒng)、給藥途徑、包裝方法等。2、藥理學(xué)研究藥理學(xué)考察藥物分子如何作用于動(dòng)物體內(nèi)的生物系統(tǒng)活動(dòng)，由此建立藥物作用的分子靶，獲取藥物的效益信息

24、。它闡明藥物與機(jī)體（包括病原體）相互作用的規(guī)律及其原理，為藥物作用機(jī)制、改善藥物質(zhì)量、提高藥物療效、開發(fā)新藥、發(fā)現(xiàn)藥物新用途、以及探索細(xì)胞生化及病理過程提供試驗(yàn)資料。藥理學(xué)研究主要包括藥效學(xué)（PD）和藥動(dòng)學(xué)（PK）研究，用于建立臨床試驗(yàn)用藥方案，即確定給藥劑量和時(shí)間間隔。3、毒理學(xué)研究毒理學(xué)主要研究藥物對生物體器官產(chǎn)生的不良反應(yīng)，包括毒性反應(yīng)、癥狀、嚴(yán)重程度、毒性作用機(jī)理、中毒發(fā)現(xiàn)以及處理手段等方面的研究。化學(xué)毒性的主要指標(biāo)是劑量。臨床前的毒理試驗(yàn)?zāi)康氖前踩栽u價(jià)，即發(fā)現(xiàn)藥物及其代謝物毒性，確定用于人類試驗(yàn)的初始用藥劑量，然后在健康的志愿者中進(jìn)行一個(gè)劑量或一個(gè)療程的耐受性試驗(yàn)?；趥惱淼赖略?/p>

25、，任何新藥在首次IND之前必須首先在動(dòng)物身上進(jìn)行試驗(yàn)，證明它可以安全用于人類。毒性試驗(yàn)包括單劑量急性毒性、反復(fù)用藥的慢性毒性、生殖、致癌、致突變、過敏、刺激性、藥物依賴性試驗(yàn)，以及與評價(jià)藥物安全型有關(guān)的其他毒性試驗(yàn)。 臨床研究臨床研究是一種為尋求醫(yī)療產(chǎn)品的臨床效果所進(jìn)行的臨床醫(yī)學(xué)研究，即以人（健康志愿者或患者）為試驗(yàn)對象所進(jìn)行藥物系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或解釋試驗(yàn)藥物的效用、不良反應(yīng)，以及了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程，以此來確定新藥獲治療手段是否安全和有效。應(yīng)該注意的是FDA對ND申請的批準(zhǔn)并不是新藥上市的批準(zhǔn)，而僅僅是允許將所有研究的新藥在人體上進(jìn)行觀察。在這階段，藥

26、品距離上市還面臨著漫長而坎坷的道路，而多數(shù)進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)的藥品，最終被淘汰，僅有少數(shù)藥品最終成為上市藥品。FDA將調(diào)研性新藥（IND）按臨床研究的目的分為商業(yè)性和調(diào)研性兩大類。商業(yè)性IND的申請主要由企業(yè)以新藥上市為最終目的展開的臨床試驗(yàn)，調(diào)研性IND分為調(diào)研者IND、緊急用途IND和治療性IND。商業(yè)性臨床研究主要分為四個(gè)階段：臨床一期、臨床二期、臨床三期和臨床四期。前三期為新藥上市前必經(jīng)階段，四期為藥品上市后的監(jiān)督形研究。 表1-2：FDA商業(yè)性臨床研究要求臨床階段試驗(yàn)人數(shù)持續(xù)時(shí)間目的和方法成功率臨床一期20-100健康人幾個(gè)月主要是研究藥物的安全性、<70%耐受性、用藥

27、范圍、給藥途徑、藥動(dòng)學(xué)、副作用與劑量的關(guān)系臨床二期100-500患者幾個(gè)月到兩年主要研究藥<33%臨床三期>1000患者一年到四年擴(kuò)大臨床試驗(yàn)范圍，特殊臨床試驗(yàn)、補(bǔ)充臨床試驗(yàn)和不良反應(yīng)觀察，進(jìn)一步考察安全性、最佳劑量、有效性、副作用，多中心研究，每個(gè)中心有多個(gè)臨床單位參加<30% 數(shù)據(jù)來源：中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會依據(jù)海關(guān)統(tǒng)計(jì)整理 四期臨床研究涉及藥品上后監(jiān)察，由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段?，F(xiàn)實(shí)中，許多藥品的慢性副作用只有在上市后才逐漸顯現(xiàn)，而且上后發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)可能導(dǎo)致藥品從市場上撤回。如拜耳公司（Bayer）降膽固醇藥拜斯亭（Lipobay）、默

28、克公司（Merck）骨性關(guān)節(jié)炎藥萬絡(luò)（Vioxx）均由于上市后發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而撤市。 臨床研究申請無論是否已在美國之外的其他國家進(jìn)行過臨床研究，只要是在美國申請IND研究，必須填報(bào)FDA 1571申請表。IND申請必須包括三大方面的信息：藥品的生產(chǎn)信息、動(dòng)物藥理學(xué)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)，及其臨床研究方案。申請資料基本內(nèi)容包括原料藥的來源、加工及炮制、制劑的制備工藝、理化性質(zhì)、純度、檢驗(yàn)方法、處方篩選、劑型、穩(wěn)定性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究，以及預(yù)期的臨床研究方案。申請資料的形式要求為：IND申請及其修正報(bào)告應(yīng)為一式三份：一份原本和兩份復(fù)本，若采用電子申報(bào)形式，則無需復(fù)本。

29、所有IND都應(yīng)以三位數(shù)序號形式編號。IND試驗(yàn)申請至少應(yīng)包括下列部分：（1）首頁函、申請表和目錄首頁函（Cover Letter）內(nèi)容包括主辦者名稱、地址、聯(lián)系方式、申報(bào)日期、研究新藥名稱等。申請表（Form FDA 1571）內(nèi)容包括說明申請的臨床研究階段、不在IND生效之前開始臨床試驗(yàn)的許諾、遵從倫理委員會審查等內(nèi)容。（2）引言引言的目的在于將藥品研發(fā)計(jì)劃簡單透露給FDA，主要包括藥品研究的基本原理、適應(yīng)證、評價(jià)的一般處理方法、預(yù)計(jì)臨床試驗(yàn)方案、參與受試者的人數(shù)、風(fēng)險(xiǎn)評估等。（3）調(diào)研者手冊該手冊用于協(xié)助參與調(diào)研醫(yī)師了解該研究藥物（特別是安全性）的臨床調(diào)研手冊（Investigator&#

30、39;s Brochure）。（4）臨床研究方案所有的臨床研究都必須按照預(yù)先制定的一系列規(guī)則進(jìn)行，這套規(guī)則稱為臨床研究方案（Clinical Protocols）。主要包括：各項(xiàng)試驗(yàn)的安排、程序、用藥方式、劑量和持續(xù)時(shí)間、對特別反應(yīng)或過度反應(yīng)的處理方法、實(shí)驗(yàn)室血液及尿液檢查等。（5）化學(xué)生產(chǎn)和控制信息（CMC）聯(lián)邦管理法強(qiáng)調(diào)新藥的化學(xué)生產(chǎn)控制資料的詳細(xì)程度必須隨著臨床研究的進(jìn)展而加強(qiáng)，以保障IND用藥的質(zhì)量、效力和純度。該部分主要包括以下內(nèi)容：化學(xué)和生產(chǎn)介紹，原料藥信息，藥品制劑信息，安慰劑，標(biāo)簽說明，環(huán)境影響評價(jià)。（6）動(dòng)物藥理學(xué)和毒理學(xué)該部分是臨床試驗(yàn)申請的主要部分。根據(jù)這些臨床前的試驗(yàn)數(shù)

31、據(jù)，F(xiàn)DA進(jìn)行評價(jià)該試驗(yàn)用藥是否可以合理安全地用于人體試驗(yàn)。主要包括藥理學(xué)及藥物分布特性資料和毒理學(xué)資料。（7）前人使用的經(jīng)驗(yàn)資料此項(xiàng)要求僅適用于有早期人類使用經(jīng)驗(yàn)的調(diào)研藥品。若調(diào)研新藥沒有人類使用歷史經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)在文件中聲明。（8）補(bǔ)充資料對于某些申請，F(xiàn)DA也許會要求提供以下特殊主題資料：藥品依賴性和潛在濫用性、放射性藥品、兒科研究、其他信息。（9）有關(guān)信息及其他主要是指在FDA要求下任何有助于IND審批的有關(guān)資料，包括非英語資料在內(nèi)，如果資料原文不是英文，除遞交原文外，主辦者還應(yīng)提供準(zhǔn)確的英語翻譯。IND申請者還應(yīng)遞交執(zhí)行諾言書，保證在試驗(yàn)開始前獲取受試者的知情同意書、經(jīng)倫理委員會審閱、以及

32、遵從所有與IND有關(guān)的各項(xiàng)管理規(guī)定。提示：IND申報(bào)后，F(xiàn)DA審查藥品的安全性問題，并規(guī)定在30天之內(nèi)給予批準(zhǔn)與否的答復(fù)，若30天內(nèi)沒有得到FDA是或否的答復(fù)，申請者便可以開始臨床試驗(yàn)，而對于同種藥品的后期延續(xù)臨床研究，在IND申請遞交后不必等候30天，主辦者可立即開始IND研究。由于新藥的臨床研究是一個(gè)漫長階段，有些可持續(xù)幾年至十幾年不等，在這期間，各種信息也在積累，若試驗(yàn)方案有所變更，申報(bào)者應(yīng)及時(shí)與FDA溝通、申報(bào)。此外，申請者還可根據(jù)試驗(yàn)情況撤回申請，F(xiàn)DA也可依據(jù)安全性或申報(bào)者違規(guī)等原因終止IND申請，并給予申報(bào)者30天的申述期限。如果在申請IND后的至少兩年都沒有按計(jì)劃進(jìn)行臨床研究，

33、或該IND方案中的所有試驗(yàn)被勒令暫停持續(xù)超過一年，F(xiàn)DA便將此IND放在閑置狀態(tài)（InactiveStatus）。一旦IND被置于閑置狀態(tài)，所有涉及的臨床調(diào)研者都必須被通知到，并按照法規(guī)（21CFR 312.30）規(guī)定將IND藥品退還給申報(bào)者或立即銷毀。 FDA對臨床研究的審批臨床研究是對未批準(zhǔn)藥品最終上市之前的試驗(yàn)場地，目的為評價(jià)調(diào)研性新藥是否可以安全、有效地用于防止或診斷某特定疾病或病癥。臨床研究結(jié)果將是藥品批準(zhǔn)與否的一項(xiàng)最重要的指標(biāo)。FDA對臨床研究審批的主要流程如下：  圖1-1：臨床研究審批流程圖 資料來源：FDA 在審批程序上，大部分IND不頒發(fā)批

34、準(zhǔn)件，主辦者在申請后30天期限滿后，即可自動(dòng)進(jìn)行臨床研究。在這30天期間內(nèi)，F(xiàn)DA評審該IND是否安全，以確保受試者不會受到不合理的危險(xiǎn)。FDA審查基于以下三個(gè)方面：（1）化學(xué)和生產(chǎn)評審FDA主要審查生產(chǎn)資料以及企業(yè)能否保證批量產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，并驗(yàn)證制造商是否有充分的能力在研究期間提供足夠的產(chǎn)品。（2）藥理/毒理評審主要評審動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，并努力將動(dòng)物藥效與潛在的人體效應(yīng)聯(lián)系起來，原則上是把受試者將承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受的安全范圍內(nèi)。（3）醫(yī)學(xué)/臨床評審主要由醫(yī)務(wù)官員負(fù)責(zé)評審IND申請的臨床部分，該部分是IND審查的核心工作。核查臨床研究方案是否具有明確的目的，確定受試者是否得到保護(hù)，確定試驗(yàn)

35、是否設(shè)計(jì)合理，是否具有明確可靠的方法加以評價(jià)治療后反應(yīng)。此外，還考察實(shí)施臨床用藥的IND調(diào)研者（一般是醫(yī)師）資歷，評價(jià)他們是否有資格承擔(dān)臨床試驗(yàn)的角色和任務(wù)。提示：自上世紀(jì)80年代起，在臨床試驗(yàn)研究評審上，F(xiàn)DA評審員采取更為寬容的政策，即只要研究者不讓受試者承擔(dān)過大的風(fēng)險(xiǎn)，可給藥物申報(bào)人在一期試驗(yàn)期間更大的自由，但在評價(jià)臨床二期和三期試驗(yàn)申請時(shí)，F(xiàn)DA評審員則必須保證這些試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)能提供可靠的科學(xué)結(jié)論，以作為評價(jià)該藥上市的依據(jù)。FDA評審結(jié)論：暫緩決定-建議申報(bào)者提供新的數(shù)據(jù)支持。不足通知-申請有微小不足，但沒有嚴(yán)重到給予該項(xiàng)IND申請作暫緩決定，評審員將通過電話或發(fā)送書面不足通知申報(bào)者，

36、申報(bào)者可以在更正不足的同時(shí)進(jìn)行臨床研究。 有關(guān)臨床研究的法規(guī)和指導(dǎo)文件相關(guān)法規(guī)有食品、藥品和化妝品法、聯(lián)邦管理法。實(shí)施規(guī)則為現(xiàn)行的良好操作規(guī)范（cGMP、GLP、GCP等）。聯(lián)邦管理法第21主題（21 CFR）是針對食品和藥品的，而其中的312部分針對IND臨床研究，該部分（21CFR 312）論述了法規(guī)的管轄范圍、IND藥品的使用和管理、IND申請程序和內(nèi)容要求、主辦者和調(diào)研責(zé)任者、調(diào)研者資格和責(zé)任、受試者知情同意、倫理委員會審查，以及其他關(guān)于預(yù)期治療危及生命疾病和衰弱病癥的藥品條款等。FDA認(rèn)為有關(guān)新藥審批（21 CFR 314）和生物藥品執(zhí)照審批（21 CFR 601）的法

37、規(guī)條款也屬于臨床研究的法規(guī)條款部分。此外，以下通用的藥品條款也適用于IND：21 CFR312.6-調(diào)研性新藥的標(biāo)簽說明；聯(lián)邦公報(bào)；FDA出口改革和促進(jìn)法；FDA政策和程序指南。除法律和法規(guī)外，F(xiàn)DA "醫(yī)藥審評與研究中心"（CDER）和"生物制品評審與研究中心"（CBER）還頒布了大量指導(dǎo)性文件，以幫助臨床研究工作人員更有效地遵守FDA法規(guī)要求。具體可參考ICH和FDA的官方網(wǎng)站。 表1-3：臨床研究（IND）申請表（FDA1571）1.4.2 創(chuàng)新藥新藥申請（New Drug Application, NDA）是新藥研發(fā)者向FDA正式申請?jiān)?/p>

38、美國上市所必須遵循的程序。NDA不僅是針對新化學(xué)分子而言，符合以下情況均須經(jīng)FDA新藥審批程序：新化學(xué)成分（NCE）；原批準(zhǔn)藥品相同化學(xué)成分的新鹽基、新酯基；原批準(zhǔn)藥品的新配方組成；原批準(zhǔn)藥品的新適應(yīng)癥（包括處方藥轉(zhuǎn)非處方藥使用）；新劑型、新給藥途徑、新規(guī)格（單位含量）；兩種以上原批準(zhǔn)藥品的新組合。 新藥應(yīng)具備的特點(diǎn)美國醫(yī)藥法規(guī)要求新藥上市前必須證明安全性和有效性，而這種安全性和有效性的證據(jù)必須來自嚴(yán)格控制的、以人為對象的臨床研究。FDA認(rèn)為新藥應(yīng)具備以下特點(diǎn)：明確的研究目的；恰當(dāng)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)，能正確地對試驗(yàn)組和對照組進(jìn)行藥效定量比較和評價(jià)；確切定義患者對治療反應(yīng)的評價(jià)方法；有科學(xué)

39、依據(jù)的患者篩選方法；有適當(dāng)措施將偏向性減到最小。凡經(jīng)過臨床研究證明安全和有效的藥品都可以向FDA（CDER、CBER和CDRH）申報(bào)NDA，F(xiàn)DA對新藥的審評原則是：只要證明藥品效益大于風(fēng)險(xiǎn)，便可以相對安全地批準(zhǔn)上市。 評審時(shí)間在評審時(shí)間上，F(xiàn)DA根據(jù)藥品的治療特性，采取靈活的評審機(jī)制，在評審時(shí)間上一般分為"標(biāo)準(zhǔn)"和"優(yōu)先"兩類。對"能夠在治療、診斷或防止疾病上比已上市藥品有顯著改進(jìn)的藥品類"，F(xiàn)DA根據(jù)相關(guān)規(guī)定（政策和程序手冊）采取"優(yōu)先評審"（Priority Review），評審時(shí)間由10個(gè)月縮

40、短為6個(gè)月；對那些"加速審批治療嚴(yán)重或危及生命的疾病的藥品"，F(xiàn)DA還可以實(shí)施"加速審批"（Accelerated Approval），即FDA允許在確切的治療效益證據(jù)未全部收集到之前批準(zhǔn)新藥申請；此外FDA審批還有"快徑"（FastTrack）方式，即在藥品研發(fā)的過程中，由主辦者和FDA的共同協(xié)作，適用于填補(bǔ)一個(gè)尚未被滿足的醫(yī)療需求，即針對那些有潛力治療嚴(yán)重和危急生命疾病的新藥研發(fā)和審批；針對治療艾滋病和與HIV有關(guān)病狀的藥品而言，美國人類健康服務(wù)部建立了"平行雙軌"（Parallel Track）審批政策，即允

41、許那些沒有被納入臨床研究的藥品提前用于治療艾滋病患者和HIV感染者。 NDA申報(bào)格式NDA的撰寫和編纂可按照聯(lián)邦管理法第21 CFR 314.50條NDA要求，也可采取ICH建立并廣泛實(shí)施的通用技術(shù)文件（CTD）模式。藥物檔案（DMF）也是NDA部分資料申報(bào)的形式之一，用以支撐臨床研究申請（IND）和新藥申請（NDA和ANDA）。申報(bào)材料形式可采用書面，也可采用電子申報(bào)，F(xiàn)DA目前鼓勵(lì)采用電子申報(bào)，因容易檢索，加快評審速度。1、CTD簡介隨著全球經(jīng)濟(jì)發(fā)展的一體化，制藥工業(yè)的質(zhì)量管理規(guī)范（GMP、GLP、GCP等）、電子商務(wù)和電子文件的盛行和成熟，使全球性藥品監(jiān)管的協(xié)調(diào)統(tǒng)一也納入各

42、個(gè)國家的議事日程。ICH經(jīng)過多年的協(xié)商討論，指導(dǎo)委員會于2000年11月份正式建議新藥申請采納CTD形式。CTD是全球性藥品申報(bào)撰寫的大變革，目前，多數(shù)制藥企業(yè)都在以CTD形式向ICH成員國家申報(bào)藥品上市申請。CTD具有統(tǒng)一的新藥申請內(nèi)容設(shè)計(jì)（包括臨床、非臨床和化學(xué)生產(chǎn)控制信息），旨在可滿足ICH成員國家和地區(qū)的申報(bào)要求，而無需對每個(gè)國家的新藥申報(bào)資料進(jìn)行重新組編，以節(jié)省人力和物力資源。然而，各國藥政部門各有其特殊的申報(bào)要求，基于這些差異，申報(bào)各國的CTD也隨之需要進(jìn)行一定程度的微小改動(dòng)，但這種統(tǒng)一形式的CTD修改工作量很小，最大限度地減少了藥品申報(bào)資料編撰的人力、物力，并縮短了審批時(shí)間。表1

43、-4：歐盟、美國和日本CTD適用范圍新藥種類EUFDAMHLW新化學(xué)實(shí)體藥適用適用適用新生物制品適用適用*適用增加新適應(yīng)癥適用適用適用增加新劑型適用適用適用增加給藥途徑適用適用適用仿制藥適用適用否OTC適用適用否注：* 血液及血液成分制品除外；數(shù)據(jù)來源：ICH根據(jù)ICH的"通用技術(shù)文件"（CTD）要求，CTD內(nèi)容和格式如下：模塊1：行政管理和處方信息1.1 包括模塊1在內(nèi)的CTD總目錄1.2 各國家和地區(qū)要求的非通用文件·新藥申請表-Form FDA 356h·專利信息和專利技術(shù)·禁令聲明書-Debarment Certification

44、83;現(xiàn)場審查用復(fù)印件-NDA·付費(fèi)表-Form FDA 3397·經(jīng)濟(jì)利益公開證書·市場保護(hù)申明-Claimed Exclusivity·處方信息、樣品和標(biāo)簽·其他行政管理信息圖1-3：CTD文件的三角結(jié)構(gòu)      數(shù)據(jù)來源：ICH2、CTD申報(bào)內(nèi)容和格式大綱模塊2：通用技術(shù)文件概述2.1 CTD目錄-CTD Table of Contents2.2 CTD介紹-CTD Introduction2.3 質(zhì)量總體概述-Quality Overall Summary2.4 非臨床研究概述-Nonclinical O

45、verview2.5 臨床研究概述-Clinical Overview2.6非臨床研究文字及表格總結(jié)-Nonclinical Writted andTabulated Summary·藥理學(xué)研究-Pharmacology·藥動(dòng)學(xué)研究-Pharmacokinetics，PK·毒理學(xué)研究-Toxicology2.7 臨床研究總結(jié)-Clinical Summary·生物制藥學(xué)和有關(guān)的分析方法·臨床藥理研究·臨床效益·臨床安全性·各個(gè)臨床研究的摘要模塊3：質(zhì)量3.1 模塊3目錄-Module 3Table of Conte

46、nts3.2 資料匯總-Body of Data3.2.S 原料藥（原料藥DMF文件）3.2.P 藥品制劑3.2.P.1藥品制劑組成描述3.2.P.2藥品制劑的研發(fā)3.2.P.3藥品制劑的生產(chǎn)制造3.2.P.4輔料控制3.2.P.5藥品制劑質(zhì)量控制3.2.P.6參考標(biāo)樣或物質(zhì)3.2.P.7包裝容器和密閉系統(tǒng)3.2.P.8藥品制劑的穩(wěn)定性3.3 參考文獻(xiàn)-Literature Reference模塊4：非臨床研究報(bào)告1.1 模塊4目錄-Module 4Table of Contents提供所有的非臨床研究報(bào)告及進(jìn)行地點(diǎn)。1.2 研究報(bào)告-Study Reports1.2.1藥理學(xué)·主要

47、藥效學(xué)·次要藥效學(xué)·安全性藥理學(xué)·藥效學(xué)藥物相互作用1.2.2藥動(dòng)學(xué)·分析方法及其驗(yàn)證報(bào)告·吸收·分布·代謝·排泄·代謝性藥物相互作用·其他藥動(dòng)學(xué)研究1.2.3毒理學(xué)·單劑量毒性試驗(yàn)·重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)·基因遺傳毒性研究·致癌性研究·生殖及成長期毒性研究·局部耐藥性·其他毒理研究1.3 參考文獻(xiàn)模塊5：臨床研究報(bào)告5.1 模塊5目錄- Module 5Table of Contents5.2 所有臨床研究的匯總表5.3 臨床研究

48、報(bào)告5.3.1生物藥劑學(xué)研究報(bào)告·生物利用度（BA）研究報(bào)告·相對生物利用度研究和生物等效性（BE）研究·體外-體內(nèi)（In Vitro-In Vivo）相關(guān)性研究報(bào)告·人體研究的生物分析和分析方法報(bào)告5.3.2利用生物材料進(jìn)行的人體藥動(dòng)學(xué)研究報(bào)告·血漿蛋白結(jié)合度研究·肝臟代謝和藥物相互作用研究·利用其他人體生物材料的研究報(bào)告5.3.3人體藥動(dòng)學(xué)（PK）研究·健康受試者藥動(dòng)學(xué)和初始耐受性研究報(bào)告·患者藥動(dòng)學(xué)和初始耐受性研究報(bào)告·內(nèi)因子藥動(dòng)學(xué)研究報(bào)告·外因子藥動(dòng)學(xué)研究報(bào)告·群體藥

49、動(dòng)學(xué)研究報(bào)告5.3.4人體藥效學(xué)（PD）研究報(bào)告·健康受試者藥效學(xué)和藥動(dòng)/藥效研究報(bào)告·患者藥效學(xué)和藥動(dòng)/藥效研究報(bào)告5.3.5藥效和安全性研究報(bào)告·涉及所聲稱適應(yīng)癥的藥效控制性臨床研究報(bào)告·非控制性臨床研究報(bào)告·多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)分析報(bào)告，包括正式的綜合分析、薈萃分析、銜接分析。·其他研究報(bào)告5.3.6上市后市場經(jīng)驗(yàn)報(bào)告（針對已上市藥品而言）5.3.7病例報(bào)告（CRF）和患者名單5.4 參考文獻(xiàn)以上是新藥申請CTD的撰寫大綱，實(shí)際上每個(gè)標(biāo)題下還有深入多層的分標(biāo)題，每項(xiàng)分標(biāo)題下都有細(xì)節(jié)內(nèi)容。因此，每一個(gè)NDA申報(bào)資料都是多年積累總結(jié)的各

50、種報(bào)告和記錄匯集，書面文件版NDA文件數(shù)目、內(nèi)容量相當(dāng)大，僅目錄本身就常常是三英寸厚的兩大卷，因此醫(yī)藥行業(yè)常以"整卡車"來描述NDA申報(bào)資料。為此，ICH為新藥申請發(fā)展建立了e-CTD電子申報(bào)規(guī)范，并于2003年發(fā)表了指導(dǎo)文件（M2e-CTD電子通用技術(shù)文件規(guī)范3.0版），目前最新版本為2008年7月的3.2.2版。 NDA的相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)文件法規(guī)：聯(lián)邦管理法第21主題"食品與藥品"下的各大章標(biāo)題，其中副標(biāo)題D為"人用藥品"，涉及章節(jié)為第314部分。指導(dǎo)文件：為協(xié)助、指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行新藥申報(bào)，F(xiàn)DA自1987年起，陸續(xù)發(fā)布了

51、包括口服藥品的生物利用度和生物等效性研究-一般性考慮、新藥申請化學(xué)生產(chǎn)控制部分的格式和內(nèi)容、藥物檔案等數(shù)十個(gè)指導(dǎo)文件，這些文件均可在FDA官方網(wǎng)站下載，具體網(wǎng)址為：/cder/guidance/index.htm。 NDA評審過程圖1-4：NDA評審流程圖 新藥上市的審批過程起始于主辦者向FDA呈交NDA。其評審依據(jù)如下：新藥應(yīng)可以安全有效地用于預(yù)防治療目的，其效益應(yīng)大于風(fēng)險(xiǎn)。藥品標(biāo)簽說明應(yīng)符合要求，內(nèi)容應(yīng)準(zhǔn)確無誤。藥品制造工藝和控制方法應(yīng)足以保持該藥的特性、強(qiáng)度、質(zhì)量和純度。若符合以上所有條件，F(xiàn)DA原則上批準(zhǔn)該藥上市。實(shí)際上，藥品的整個(gè)審批過程存在許多細(xì)

52、節(jié)問題，涉及多學(xué)科。以謹(jǐn)慎為出發(fā)點(diǎn)，F(xiàn)DA對新藥的"突破"歷來持懷疑態(tài)度。FDA在收到NDA后，首先進(jìn)行形式審查，按照規(guī)定FDA在收到NDA申請后60天之內(nèi)作出接受與否決定并頒發(fā)函件。若申報(bào)資料不完整（如缺乏某種臨床研究），F(xiàn)DA有權(quán)做出正式的拒收決定，并出具詳細(xì)解釋拒收原因的函件通知申報(bào)者，申報(bào)者補(bǔ)充資料后可再次申報(bào)。據(jù)FDA CDER統(tǒng)計(jì)，NDA拒收率小于5%。一旦FDA接受申請資料，則按照規(guī)定程序及時(shí)間進(jìn)行審核（見表1-5），新藥審評時(shí)間一般在幾個(gè)月至幾年不等，標(biāo)準(zhǔn)審批時(shí)間中值為2.5年。表1-5：FDA新藥審批的目標(biāo)完成時(shí)限表時(shí)間普通申請0天FDA收到申報(bào)材料60天

53、NDA資格審查45天FDA國外現(xiàn)場檢查最早可能進(jìn)行的時(shí)間90-150天申報(bào)者參加的商討會150天最遲的現(xiàn)場檢查時(shí)間180天審批決定330天最遲的現(xiàn)場檢查時(shí)間360天審批決定數(shù)據(jù)來源：FDA1.4.3 仿制藥仿制藥（Generics）一般是指原創(chuàng)"品牌藥"在專利過期后由其他廠商生產(chǎn)的具有同樣活性藥成分、劑型、規(guī)格和給藥途徑，并經(jīng)證明具有相同安全性和治療等效性的仿制藥品。與專利藥相比，仿制藥具有物美價(jià)廉的特點(diǎn)，深受消費(fèi)者、醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)和政府的推崇，如美國的仿制藥在近年來不斷增長，2012年約占到整個(gè)處方藥的80%，但因價(jià)格低廉，銷售總額卻在不斷下降，約占銷售總額的80%左右（I

54、MS醫(yī)療保健信息研究所2012年美國藥品消費(fèi)報(bào)告）。1984年，美國國會通過了藥品價(jià)格競爭和專利期恢復(fù)法（簡稱"Waxman-HatchAct"），該法案是對食品、藥品和化妝品法的重大修訂，對創(chuàng)新藥和仿制藥的并存發(fā)展建立了一種有效的法律機(jī)制，即在刺激創(chuàng)新藥繼續(xù)研制發(fā)展的同時(shí)，給予仿制藥創(chuàng)造更好的上市機(jī)會。該法案允許藥品專利獲得5年的延長，并酌情由FDA授予額外的市場專營保護(hù)期，以補(bǔ)償品牌藥在其研發(fā)和上市審批過程中所耽擱的時(shí)間。同時(shí)該法案還將仿制藥上市申報(bào)程序中不合邏輯的要求減去，不再要求仿制藥重復(fù)進(jìn)行已被創(chuàng)新藥申請證明了的安全性和有效性研究，即減免了臨床前動(dòng)物毒理試驗(yàn)和人體

55、臨床研究項(xiàng)目，取而代之的是以參照品牌藥品為標(biāo)準(zhǔn)的生物等效性（Bioequivelence）研究，簡化了仿制藥的審批程序，這個(gè)針對仿制藥申報(bào)的程序稱為"簡化新藥申請"（Abbreviated New Drug Application，簡稱ANDA）。此外，該法案還提出了180天首次仿制藥的市場專營保護(hù)期條款和30個(gè)月專利訴訟遏止期條款，對美國制藥產(chǎn)業(yè)影響極為重大，是對美國藥品管理的一項(xiàng)重大改革。該法案將在一定程度上促進(jìn)仿制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。為了加快仿制藥的審評并減少企業(yè)的成本，美國國會于2012年批準(zhǔn)了仿制藥收費(fèi)法案（Generic Drug User FeeAmendments

56、 of 2012），簡稱為GDUFA，該法案要求制藥行業(yè)繳納一定的費(fèi)用，用于仿制藥申請的審評和現(xiàn)場的審計(jì)，F(xiàn)DA將會有更多的資源用于減少積壓的申請數(shù)量，減少平均審評時(shí)間和增加現(xiàn)場審計(jì)的次數(shù)。 可以申請仿制藥的藥品類按照食品、藥品和化妝品法第505（j）章要求，申請仿制藥必須符合以下條件：仿制藥必須依照FDA經(jīng)過醫(yī)療等同性評價(jià)批準(zhǔn)的藥品（俗稱"橙皮書"）上所列，由FDA選定的參照藥品進(jìn)行對照仿制。其活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、適應(yīng)癥、要與所參照藥品相同。藥品標(biāo)簽說明書除因?qū)＠麊栴}必須刪除的部分、PK以及輔料和包裝信息等必要的修改外，其他部分必須與所參照創(chuàng)新藥

57、完全一樣。必須證明與所參照的創(chuàng)新藥在生物效果上等同，即具有生物等效性。必須按照聯(lián)邦管理法第21 CFR 211章遵守藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP）要求控制化學(xué)生產(chǎn)的工藝過程。如所參照藥品被生產(chǎn)者自愿撤銷生產(chǎn)和上市銷售，仿制藥也必須符合以上與撤市前的參照藥品相同的定義。在這種情況下，仿制藥可按照食品、藥品和化妝品法及聯(lián)邦管理法上報(bào)請?jiān)笗?，請F(tuán)DA查明參照藥的市場撤回不是安全性和有效性原因。申請者必須包括所有已知的與參照藥撤回有關(guān)的信息資料，并向FDA陳述申報(bào)仿制藥的目的。如果仿制藥品與FDA選定的參照藥品在活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑和適應(yīng)癥方面不完全相同，申報(bào)者必須事先向FDA上報(bào)請?jiān)福昝髟?/p>

58、，經(jīng)FDA許可后方可正式申報(bào)。因此，仿制藥也可以是任何按照法規(guī)要求上報(bào)請?jiān)覆⒈籉DA批準(zhǔn)的藥品，任何人都可以上報(bào)公民請?jiān)笗ǚ敲绹裨趦?nèi)。值得注意的是，仿制藥在外表上，如顏色、形狀和味道等如果完全照搬專利處方藥是違反美國專利商標(biāo)法的。但明顯的外觀差異也會影響銷售，因?yàn)椴∪嗽陂L期服用專利處方藥后轉(zhuǎn)換成仿制藥時(shí)，如明顯感覺不是從前服用的藥品，會產(chǎn)生心理障礙，所以仿制者一般在不違反專利法的情況下，盡量仿制得連外表也像專利處方藥。 FDA的橙皮書1984年"Waxman-Hatch Act"要求FDA發(fā)表出版所有經(jīng)過安全性和有效性評價(jià)批準(zhǔn)的藥品名單，并按月更新內(nèi)容。FDA出版了經(jīng)治療等通行評價(jià)批準(zhǔn)的藥品一書，該書顏色為橙色，故俗稱"橙皮書"，該書不但列出了包括處方藥和非處方藥的所有被FDA批準(zhǔn)的藥品，還列出了各個(gè)品牌藥所申報(bào)的各項(xiàng)專利以及FDA給予的行政保護(hù)信息，仿制藥申請可根據(jù)"橙皮書"所列藥品專利和保護(hù)期情況決定申報(bào)時(shí)間和類別。"橙皮書"藥品名單由四部分組成：（1）經(jīng)治療等