藥物化學(xué)簡答題

1、抗生素 1.抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為哪幾大類？各舉一例藥物。 (1)-內(nèi)酰胺抗生素:青霉素,氨芐西林,阿莫西林(2)四環(huán)素類抗生素:四環(huán)素(3)氨基糖苷類抗生素:阿米卡星,慶大霉素(4)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素:紅霉素,羅紅霉素,阿奇霉素(5)其他:氯霉素 2.簡述青霉素對酸、堿、酶的不穩(wěn)定性,試以反應(yīng)式表示。 (1)在強酸條件下或氯化高汞的作用下,-內(nèi)酰胺環(huán)發(fā)生裂解,生成青霉酸,青霉酸與水生成青霉醛酸,青霉醛酸不穩(wěn)定,釋放出二氧化碳,生成青霉醛。另一途徑為青霉酸脫二氧化碳生成青霉噻唑酸,在分解為D-青霉胺和青霉醛。在弱酸(pH=4)的室溫條件下,側(cè)鏈上羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑進攻-內(nèi)酰胺環(huán),

2、再經(jīng)重排生成青霉二酸,青霉二酸可進一步分解生成青霉胺和青霉醛。(2)在堿性條件下,堿性基團向-內(nèi)酰胺環(huán)進攻,生成青霉酸,青霉酸加熱時易失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸,遇氯化高汞青霉噻唑酸進一步分解生成青霉胺和青霉醛。(3)在-內(nèi)酰胺酶的作用下,酶中親核性基團向-內(nèi)酰胺環(huán)進攻,生成青霉酸(青霉酸加熱時易失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸,遇氯化高汞青霉噻唑酸進一步分解生成青霉胺和青霉醛)。 3.簡述尋找耐酸、耐酶、廣譜青霉素的研究方法。 (1)耐酸青霉素的設(shè)計原理:天然青霉素V的6位酰胺側(cè)鏈上連有吸電子基,可阻礙電子轉(zhuǎn)移,避免分子內(nèi)重排,增加了對酸的穩(wěn)定性。為尋找耐酸青霉素提供了基本思想,即在6位酰胺基

3、的位引入O、N、X等電負(fù)性原子,從而合成了一系列耐酸的青霉素。(2)耐酶青霉素的設(shè)計原理:通過改變6位側(cè)鏈,引入立體障礙大的基團,可以阻止青霉素和-內(nèi)酰胺酶的活性中心作用,同時可以限制側(cè)鏈和酰胺C=O之間的單鍵旋轉(zhuǎn),迫使青霉素分子變成一種與酶活性中心不易適應(yīng)的構(gòu)型,降低了青霉素與酶活性中心作用的適應(yīng)性,從而保護了分子中的-內(nèi)酰胺環(huán)。(3)廣譜青霉素的設(shè)計原理:對G+菌的作用低于青霉素G,但對G-菌卻顯示較強的抑制作用。分析原因是由于其側(cè)鏈為親水性。受之啟發(fā),合成一系列含有NH2,COOH,SO3H的側(cè)鏈的半合成青霉素。 4.為什么青霉素G不能口服？而青霉素V卻可以口服？為什么青霉素G的鈉鹽或鉀

4、鹽必須做成粉針劑型？ 青霉素G在酸性條件下不穩(wěn)定,易發(fā)生重排而失活。因此不能口服,通常將其做成鈉鹽或鉀鹽注射使用,但其鈉鹽或鉀鹽的水溶性堿性較強,-內(nèi)酰胺環(huán)會發(fā)生開環(huán)生成青霉酸,失去抗菌活性。因此青霉素的鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑使用。 青霉素V:具有耐酸性,不易被胃酸破壞。 5.奧格門汀是由哪兩種藥物組成？說明兩者合用起增效作用的原理。 臨床上使用克拉維酸和阿莫西林組成復(fù)方制劑稱為奧格門汀,可使阿莫西林增效130倍,用于治療耐阿莫西林細(xì)菌所引起的感染。阿莫西林為半合成的光譜青霉素,通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用,但會被細(xì)菌所產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶水解而失活?？死S酸是有效的-內(nèi)酰胺酶抑制劑,

5、可與多數(shù)-內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合,可使阿莫西林免受-內(nèi)酰胺酶的鈍化,用于治療耐阿莫西林細(xì)菌所引起的感染。 6.簡述天然四環(huán)素類抗生素的不穩(wěn)定性,并說明四環(huán)素類抗生素不能和牛奶等富含金屬離子的食物一起使用的原因。 (1)天然四環(huán)素具有易產(chǎn)生耐藥性,化學(xué)結(jié)構(gòu)在酸、堿條件下不穩(wěn)定等缺點。不穩(wěn)定部位為C-6位的羥基和C-4位的二甲胺基。在酸性條件下,C-6上的羥基和C-5上氫發(fā)生消除反應(yīng),生成無活性橙黃色脫水物。在pH2-6條件下,C-4二甲胺基很易發(fā)生可逆反應(yīng)的差向異構(gòu)化,生成差向異構(gòu)體。4位差向異構(gòu)化產(chǎn)物在酸性條件也還會進一步脫水生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物。在堿性條件下,C-6上的羥基形成氧負(fù)離子,向C-1

6、1發(fā)生分子內(nèi)親核進攻,經(jīng)電子轉(zhuǎn)移,C環(huán)破裂,生成無活性的具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。(2)分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基,在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。四環(huán)素類抗生素能和鈣離子形成黃色的絡(luò)合物沉積在骨骼和牙齒上,小兒服用后會發(fā)生牙齒變黃色,孕婦服用后其產(chǎn)兒可能發(fā)生牙齒變色、骨骼生長抑制。因此小兒和孕婦應(yīng)慎用或禁用。 7.試從紅霉素的不穩(wěn)定性說明半合成紅霉素藥物的設(shè)計原理,并舉出兩例藥物。 結(jié)構(gòu)存在多個羥基以及在其9位上有一個羰基,因此在酸性條件下不穩(wěn)定,易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合。在酸性液中,C-6上的羥基與C-9的羰基形成半縮酮的羥基,再與C-8上氫消去一分子水,生成8,9-脫水

7、-6,9-半縮酮衍生物。然后C-12上的羥基與C-8-C-9雙鍵加成,進行分子內(nèi)環(huán)合,生成6,9,-9,12-螺旋酮。(2)早期對紅霉素的結(jié)構(gòu)修飾主要是將紅霉素制成各種酯類和鹽類的前體藥物目的是增加紅霉素的穩(wěn)定性和水溶性。紅霉素乳糖醛酸鹽、琥乙紅霉素后期主要是針對紅霉素酸降解的機制對大環(huán)內(nèi)酯進行改造。在紅霉素在酸降解反應(yīng)中,參與反應(yīng)的基團有C-9酮,C-6羥基,C-12羥基和C-8氫,因此結(jié)構(gòu)修飾主要在這些部位進行。羅紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素 8.氨基糖苷類抗生素有哪些共性？為什么氨基糖甙類抗生素易產(chǎn)生耐藥性？ (1)共同特點:結(jié)構(gòu):含氨基糖,堿性多元醇抗菌譜:廣譜,對G-菌的作用強于G+作

8、用機制相似:抑制核糖體蛋白質(zhì)的合成副作用相同,聽覺毒性,腎毒性易產(chǎn)生耐藥性。(2)一些耐藥菌會產(chǎn)生氨基糖苷鈍化酶,使氨基糖苷類抗生素滅活。包括氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶、氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶、氨基糖苷腺苷轉(zhuǎn)移酶。這些酶的作用均使卡那霉素失去活性。 9.為什么紅霉素口服后生物利用度極低？ 水溶性小,只能口服,但在胃酸中不穩(wěn)定,易分解迅速失去活性。 合成抗菌藥 1.什么是抗菌增效劑？簡述各類抗菌增效劑的作用原理,說明SMZ常和TMP組成復(fù)方制劑使用的原因。 抗菌增效劑是指抗菌藥物和其他藥物在一起使用時,所產(chǎn)生的治療作用大于二個藥物分別給藥的作用總和。磺胺類藥物的抗菌增效劑主要是作用于葉酸合成途徑中的不同酶,

9、在和磺胺藥物一起合用時,對細(xì)菌的代謝途徑產(chǎn)生雙重阻斷作用,從而使磺胺藥物的抗菌作用增強數(shù)倍或數(shù)十倍,同時對細(xì)菌的耐藥性也減少?；前奉愃幬锏姆肿哟笮『碗姾煞植寂c細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸(PABA)極為相似,與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶,生成無功能的偽二氫葉酸,從而抑制細(xì)菌的生長繁殖。甲氧芐啶(tmp)與磺胺甲噁唑(smz)合用,可使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍。甚至有殺菌作用。而且可減少耐藥菌株的產(chǎn)生。還可增強多種抗生素(如四環(huán)素、慶大霉素)的抗CH3ONa菌作用。 2.簡述磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系。 對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要的結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對位,在鄰位或間位無抑菌作用

10、。芳氨基的氮原子上一般沒有取代基,若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效,如RCONH-,R-N=N-,-NO2等基團,否則無效。磺酰胺基的氮原子上為單取代,大多為吸電子基團取代基,可使抗菌活性有所加強。吸電子基團可以是?；?也可以是芳香雜環(huán)。N,N-雙取代化合物一般喪失活性。苯環(huán)若被其它芳環(huán)或芳雜環(huán)取代,或在苯環(huán)上引入其它基團,抑菌活性降低或喪失。磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)(pKa)與抑菌作用的強度有密切的關(guān)系,當(dāng)pKa值在6.57.0時,抑菌作用最強。 心律失常 1.抗心律失常藥物的作用機理: 抗心律失常藥物的作用機理,主要是通過影響心肌細(xì)胞膜的離子通道,改變離子流而改變心

11、肌 細(xì)胞的電生理特征,其途徑主要有以下四種:(1)降低自律性(2)減少后除極與觸發(fā)活動(3)改變膜反應(yīng)性而改變傳導(dǎo)性(4)改變有效不應(yīng)期及動作電位時程減少折返。 2.抗心律失常藥的分類 通常依Vaugha Williams法,將抗心律失常藥分為四類:I類為鈉通道阻滯劑,I類還可進一步分為:IA:奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺,降低去極化最低速率,延長動作電位時程; IB:利多卡因、妥卡尼、美西律,降低去極化最大通量,縮短動作電位時程;IC:氟尼卡、普羅帕酮、莫雷西嗪,降低去極化最大速率, 對動作電位時程無影響類為-受體阻斷劑:普萘洛爾,抑制交感神經(jīng)活性III類為延長動作電位時程藥物:碘胺酮、托西溴

12、芐銨、索他洛爾,抑制鉀離子外流,延長心肌動脈電位時程類為鈣拮抗劑:維拉帕米,抑制鈣離子緩慢內(nèi)流。 3.降血脂藥物分類 A.降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物:(1)膽汁螯合劑:考來烯胺(2)強甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑:他汀類,洛伐他汀。B.降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物:(1)苯氧乙酯類藥物:氯貝丁酯(2)煙酸及其衍生物:煙酸 一種維生素 維生素B5 或者維生素PP。 甾體激素藥物 1.如何對雌二醇結(jié)構(gòu)改造而獲得口服或長效雌激素？ 17位乙炔化之后得到炔雌醇進一步將3-位酚羥基改造成為環(huán)戊醚,得炔雌醚。尼爾雌醇是乙炔雌三醇的環(huán)戊醚。目的是便于口服、 能夠長效、作用專一、副作

13、用少 2.同化激素的臨床用途及主要副作用是什么？ (1)睪丸酮類及甲睪酮類,氫睪酮及氫甲睪酮類,19-去甲睪酮類,雄甾雜環(huán)、擴環(huán)類及其他。(2)雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用。雄性活性的結(jié)構(gòu)專一性很強,對Testosterone的結(jié)構(gòu)稍加變動,可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加,如19去甲基, A環(huán)取代, A環(huán)姘環(huán)等修飾,未能得到無雄性活性的藥物 。 3.半合成孕激素有幾種結(jié)構(gòu)類型？各自的先導(dǎo)化合物分別是什么？試述其結(jié)構(gòu)改造方法。 (1)孕酮類孕激素: 17?-黃體酮,經(jīng)乙?；罂诜钚栽黾?黃體酮;17?-乙酰氧基黃體酮的6?-甲基衍生物,即醋酸甲羥孕酮;6-6-甲基衍生物,即醋酸甲地孕

14、酮;及6-6-氯衍生物,即醋酸氯地孕酮(2)19-去甲睪酮類孕激素:炔孕酮,17?位引入乙炔基Testosterone;炔諾酮,除去19位甲基Ethisterone,左炔諾孕酮,引入C-18甲基炔諾酮。 4.天然腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點。 孕甾烷基本母核和含有4-3, 20-二酮、21-羥基功能基,11-位含有羥基或氧17位含有羥基時為可的松類化合物無羥基時為皮質(zhì)酮類化合物 降血糖藥物的分類 1.胰島素類似物:胰島素。2.胰島素分泌促進劑:(1)磺酰脲類降糖藥:甲苯磺丁脲,氯磺丙脲,格列苯脲,格列吡嗪,格列美脲(2)非磺酰脲類降糖藥:瑞格列奈。3.胰島素增敏劑:(1)雙胍類降糖藥:二甲雙胍(2

15、)噻唑烷二酮類降糖藥:馬來酸羅格列酮。4.-葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖。 1.胰島素分泌促進劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)主要分為哪幾類？請分別舉例說明?；酋ｋ孱惤堤撬?第一代:甲苯磺丁脲,氯磺丙脲;第二代:格列本脲:格列吡嗪;第三代:格列美脲非磺酰脲類降糖藥:瑞格列奈 骨質(zhì)疏松治療藥物 抑制骨吸收:降鈣素,雌激素,二磷酸鹽類,阿普黃銅。刺激骨形成的藥物:氟制劑,甲狀旁腺激素。1.激素及相關(guān)藥物:降鈣素,依普黃酮。2.雙膦酸類藥物:阿侖膦酸鈉。 抗病毒藥物 按作用機制分類,抗非逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物主要分為幾類？各舉一例藥物。抑制病毒復(fù)制的藥物:鹽酸金剛烷胺影響病毒核酸復(fù)制的藥物:碘苷影響核糖體翻譯的藥物:酞丁安 抗腫

16、瘤藥物 1.試述抗腫瘤藥物的主要類別,每類舉出兩個常用藥物。 (1)直接作用于DNA,破壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物:環(huán)磷酰胺、噻替派(2)干擾DNA合成的藥物:甲氨喋呤、氟尿嘧啶(3)抗有絲分裂藥物:長春堿,紫杉醇(4)基于腫瘤生物學(xué)機制的藥物:甲磺酸伊、馬替尼、硼替佐米。 2.抗腫瘤藥的作用原理:針對腫瘤細(xì)胞生長快的特點,作用于細(xì)胞進行分裂的過程選擇性差,骨髓抑制,胃腸道反應(yīng),免疫抑制。 3.為什么環(huán)磷酰胺比其它氮芥類藥物的毒性小？環(huán)磷酰胺是利用前藥化原理設(shè)計出來的藥物。由于氮原子上連有吸電子的磷?；?降低了氮原子的親核性,因此在體外對腫瘤細(xì)胞無效。進入體內(nèi)后,由于正常組織和腫瘤組織中所含的酶的不同,導(dǎo)致代謝產(chǎn)物不同,在正常組織中的代謝產(chǎn)物是無毒的4-酮基環(huán)磷酰胺和羧基化合物,而腫瘤組織中缺乏正常組織所具有的酶,代謝途徑不同,經(jīng)逆Michael加成反應(yīng)生成丙烯醛和磷酰氮芥,后者經(jīng)非酶水解生成去甲氮芥,這三個代謝產(chǎn)物都是較強的烷化劑。因此環(huán)磷酰胺對正常組織的影響較小,其毒性比其它氮芥類藥物小。 4.抗代謝抗腫瘤藥物的設(shè)計原理是什么？試舉一例藥物說明。 抗代謝藥物的開發(fā)思路:抗謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似,且大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得,干擾DNA合成中所需的核苷、嘌呤、嘧啶及葉酸的利用,從而抑制腫瘤細(xì)胞生存和復(fù)制。代謝拮抗-采用電子等排的原理，改變基本代謝物