間歇性低氧血癥可導(dǎo)致多器官危害

1、間歇性低氧血癥可導(dǎo)致多器官危害 美國(guó)Creighton大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dewan等學(xué)者近期發(fā)表綜述，詳細(xì)介紹了間歇性低氧血癥在阻塞性睡眠呼吸暫停的多器官合并癥發(fā)生發(fā)展中的作用。 文章發(fā)表在近期出版的 Chest 雜志上。 阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是一種常見(jiàn)的慢性病，會(huì)導(dǎo)致包括心血管疾病、代謝性疾病和神經(jīng)認(rèn)知功能障礙等疾病的發(fā)病率和死亡率顯著升高。 最近研究數(shù)據(jù)也提示，OSA 患者腫瘤相關(guān)死亡率顯著升高。OSA 患者存在多種合并癥使研究學(xué)者提出大膽假設(shè)：是否在這些合并癥之間有一個(gè)共同的聯(lián)系和紐帶？ OSA 的特點(diǎn)是反復(fù)發(fā)作的呼吸暫停伴間歇性低氧血癥（IH）（周期性氧飽和度下降-上升）、胸內(nèi)負(fù)壓波動(dòng)

2、和睡眠覺(jué)醒，其中IH 是導(dǎo)致 OSA 高發(fā)病率和高死亡率的主要原因。IH 在組織水平的影響情況 OSA 患者典型表現(xiàn)為在睡眠的 89 小時(shí)之間，出現(xiàn)短暫高頻間歇性低氧血癥（氧飽和度下降持續(xù) 15 - 60 秒，繼而氧飽和度上升，循環(huán)進(jìn)行），這種短暫高頻間歇性低氧血癥可持續(xù)數(shù)周數(shù)月或者更長(zhǎng)時(shí)間。 相反，在慢性肺部疾病患者睡眠中或海拔快速上升和下降過(guò)程中可出現(xiàn)低頻的或持續(xù)性低氧血癥，氧飽和度波動(dòng)在 80% 到 85% 之間，氧飽和度下降持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)。 OSA 患者短暫高頻間歇性低氧血癥和持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間低頻低氧血癥之間最主要的差別是：OSA 中存在循環(huán)復(fù)氧 / 再氧化。低氧血癥伴含氧量恢復(fù)的循環(huán)改

3、變類(lèi)似于缺血再灌注損傷，會(huì)導(dǎo)致活性氧自由基（ROS）和氧化應(yīng)激產(chǎn)物的增多。慢性持續(xù)性低氧血癥往往發(fā)生在高海拔地區(qū)或慢性肺部疾病患者中，這會(huì)使適應(yīng)性反應(yīng)和非適應(yīng)性反應(yīng)增加，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成增多和肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生。 而 IH 通過(guò)差異化調(diào)節(jié)去氧誘導(dǎo)因子（HIF）1 和 2，導(dǎo)致非適應(yīng)性反應(yīng)增加，對(duì)于部分組織也會(huì)產(chǎn)生差異化效應(yīng)，這種差異化效應(yīng)取決于慢性間歇性低氧血癥的嚴(yán)重程度。 IH 會(huì)促進(jìn)氧化應(yīng)激、全身血管炎癥和內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生，增加交感神經(jīng)興奮性，使血壓升高，從而導(dǎo)致多器官合并癥的發(fā)生。 研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶在 ROS 的生成中發(fā)揮著重要的作用。通過(guò)藥物阻斷

4、其活性可以減少氧化應(yīng)激的發(fā)生，可作為將來(lái)靶向治療的方向。心血管功能障礙和疾病 現(xiàn)有證據(jù)強(qiáng)烈提示，反復(fù)發(fā)生的低氧血癥是導(dǎo)致OSA患者心血管功能障礙和相關(guān)疾病的主要原因。 1、IH 與心血管功能障礙 呼吸暫停以及肺擴(kuò)張的減少/暫停均會(huì)增強(qiáng)低氧血癥介導(dǎo)的交感縮血管效應(yīng)，化學(xué)感受性呼吸反射參與調(diào)節(jié)了低氧血癥導(dǎo)致的心血管病理生理機(jī)制。 首先，低氧血癥可使 OSA 患者化學(xué)感受器興奮性提高。 第二，高血壓的發(fā)生與 OSA 密切相關(guān)。對(duì)于臨界高血壓患者，低氧血癥對(duì)化學(xué)感受器的刺激作用明顯增強(qiáng)。 第三，即使在白天清醒氧飽和度正常的情況下，相比心衰患者，OSA 患者交感神經(jīng)興奮性也較高。 吸入 100% 純氧可

5、以降低交感神經(jīng)興奮性、降低血壓和心律；這說(shuō)明化學(xué)感受性反射可導(dǎo)致日間交感神經(jīng)興奮性提高。 第四，呼吸暫停誘發(fā)的夜間低氧血癥會(huì)進(jìn)一步增加交感神經(jīng)興奮性，可使血壓驟升至 240/130mmHg，這往往發(fā)生在吸入低濃度氧氣伴呼吸暫停時(shí)。 OSA 患者在呼吸暫停時(shí)表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮，當(dāng)呼吸恢復(fù)時(shí)，又會(huì)代償性的過(guò)度通氣，導(dǎo)致交感神經(jīng)抑制，這一模式交互進(jìn)行。 最后，低氧血癥最直接的效應(yīng)是心動(dòng)過(guò)緩。OSA 患者常存在不同程度的心動(dòng)過(guò)緩和緩慢性心律失常。部分患者可以表現(xiàn)為二度房室傳導(dǎo)阻滯（莫氏 II 型）、完全性房室傳導(dǎo)阻滯和竇性停搏。 對(duì)于這類(lèi)患者應(yīng)首先針對(duì)呼吸暫停進(jìn)行治療，而不是使用起搏器治療。 低氧血癥

6、和再灌注通過(guò)數(shù)種不同機(jī)制影響血管功能，包括全身炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮素釋放和一氧化氮（NO）產(chǎn)生的減少。 OSA 患者C反應(yīng)蛋白水平和白細(xì)胞活性增高，低氧血癥是導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮素的一個(gè)重要觸發(fā)因素。 內(nèi)皮素是一種高強(qiáng)度的縮血管物質(zhì)，未經(jīng)治療的急性期 OSA 患者內(nèi)皮素和血壓水平均顯著升高，通過(guò)持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療后內(nèi)皮素和血壓水平均顯著下降。 相反，OSA 患者循環(huán) NO 水平較低，使用 CPAP 治療后 NO 水平上升。低氧血癥可對(duì)全身炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮素和 NO 水平產(chǎn)生影響，這會(huì)導(dǎo)致 OSA 患者出現(xiàn)明顯的血管內(nèi)皮功能障礙。 2、IH 與心血管疾病 Brooks 等進(jìn)行的動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)

7、，睡眠片段化會(huì)導(dǎo)致夜間血壓快速上升，但是日夜血壓基本不變。相反，阻塞性睡眠呼吸暫停中，夜間和日間的血壓均會(huì)出現(xiàn)上升。 這說(shuō)明夜間低氧血癥，而不是睡眠覺(jué)醒，是導(dǎo)致日間血壓上升的關(guān)鍵因素，這也是 OSA 相關(guān)高血壓的主要發(fā)病機(jī)制。 低氧血癥也與 OSA 患者房顫（AF）的發(fā)生密切相關(guān)。Ghias 等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（狗）中發(fā)現(xiàn)，呼吸暫停引起的低氧血癥會(huì)使心房不應(yīng)期明顯縮短，這使進(jìn)展為 AF 變得更容易。 Gaml 等在一項(xiàng)針對(duì) 3542 名無(wú)房顫病史的成人隊(duì)列研究中指出，年齡小于 65 歲的 OSA 患者發(fā)生 AF 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。 夜間氧飽和度下降幅度（不是呼吸暫停低通氣指數(shù)AHI）是新發(fā) AF 的獨(dú)

8、立預(yù)測(cè)因子。 觀察性研究顯示，對(duì)于接受 AF 復(fù)律術(shù)的患者，夜間低氧血癥是 AF 復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子。相比接受治療的 OSA 患者，未經(jīng)治療的 OSA 患者 AF 復(fù)律后，AF 復(fù)發(fā)率顯著上升。 未經(jīng)治療的 OSA 患者中，夜間氧飽和度下降最明顯的患者最容易出現(xiàn) AF 復(fù)發(fā)。 低氧血癥也會(huì)導(dǎo)致夜間心肌缺血的發(fā)生，如：心肌梗死。夜間缺氧程度和 ST 段的壓低密切相關(guān)。ST 段壓低是心肌缺血在心電圖上的主要標(biāo)志。 低氧血癥也與心律失常的發(fā)生密切相關(guān)，如：心動(dòng)過(guò)緩。低氧血癥會(huì)導(dǎo)致心律失常和心肌缺血的發(fā)生，這可能與 OSA 患者心源性猝死密切相關(guān)。OSA 患者的猝死往往發(fā)生在夜間；而非 OSA 患者的猝死

9、往往發(fā)生在早晨。 OSA 不僅會(huì)影響猝死發(fā)生的時(shí)間，還會(huì)增加猝死的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)針對(duì)超過(guò) 10000 人的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，OSA 患者猝死風(fēng)險(xiǎn)較高。多變量分析顯示，氧飽和度下降程度（不是 AHI）是猝死風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。針對(duì)睡眠心臟健康研究的數(shù)據(jù)分析也指出，低氧血癥在 OSA 相關(guān)心血管事件中起著關(guān)鍵的作用。Punjabi 等評(píng)估了呼吸暫停和心血管疾病的相關(guān)性。 研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)呼吸暫停伴氧飽和度下降 4% 或以上時(shí)，呼吸暫停和心血管事件的發(fā)生呈獨(dú)立相關(guān)；沒(méi)有證據(jù)顯示，呼吸暫停伴輕度氧飽和度下降或睡眠覺(jué)醒與心血管事件的發(fā)生有相關(guān)性。 有報(bào)道指出，多達(dá) 20% 的 OSA 患者存在輕中度肺動(dòng)脈高壓，

10、但是不伴任何其他已知心肺疾病。肺動(dòng)脈壓力的升高似乎是和睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度和日間低氧血癥密切相關(guān)，有時(shí)通過(guò) CPAP 治療可以得到緩解。 但是，是否是 OSA 導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生目前仍不得而知。 總之，觀察性研究數(shù)據(jù)強(qiáng)烈提示：OSA 是心血管疾病的一個(gè)危險(xiǎn)因素，低氧血癥是導(dǎo)致 OSA 相關(guān)心血管事件的一個(gè)重要觸發(fā)因素。但這仍有待隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)評(píng)估 OSA 治療對(duì)心血管轉(zhuǎn)歸的影響，來(lái)驗(yàn)證上述結(jié)論。IH 和代謝功能障礙的機(jī)制 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將小鼠暴露在 IH 環(huán)境中 14 天后，小鼠胰島素抵抗水平明顯改變、細(xì)胞功能受損、氧化應(yīng)激增加；停止低氧環(huán)境暴露后，只有部分功能得到了恢復(fù)和改善。 和呼吸室

11、內(nèi)空氣相比，間歇性低氧血癥會(huì)造成小鼠血脂異常；血清總膽固醇和甘油三酯水平升高，升高水平和低氧血癥程度呈正相關(guān)；相比肥胖小鼠，瘦小鼠表現(xiàn)的更明顯。 研究也顯示，高頻 IH 和低頻持續(xù)性低氧血癥之間存在代謝差異；相比慢性高頻 IH，慢性持續(xù)性低氧血癥可以更大程度的改善因?yàn)榧毙缘脱跹Y造成的代謝異常。 有研究評(píng)估了急性和間歇性低氧血癥對(duì)健康志愿者的影響。發(fā)現(xiàn)相比對(duì)照組，急性低氧組受試者（氧飽和度 75%，維持 30 分鐘）糖耐量顯著下降。 當(dāng)急性間歇性低氧血癥超過(guò) 5 小時(shí)后，研究發(fā)現(xiàn)健康受試者出現(xiàn)糖代謝受損，具體表現(xiàn)為胰島素敏感性、葡萄糖自身代謝效能和胰島素分泌的下降。 低氧血癥會(huì)導(dǎo)致心律和焦慮增

12、加，提示低氧血癥會(huì)使交感神經(jīng)興奮性升高。OSA、葡萄糖耐受不良和糖尿病風(fēng)險(xiǎn) 研究發(fā)現(xiàn)，睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度（通過(guò) AHI 來(lái)判定）和夜間低氧血癥之間存在相關(guān)性，與進(jìn)展為葡萄糖耐受不良和 2 型糖尿病之間存在相關(guān)性。 這種相關(guān)性不受身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和腰圍的影響。但是，并不是所有研究在調(diào)整了腹圍這個(gè)變量后都顯示，睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度和糖尿病之間呈獨(dú)立相關(guān)性。這提示，肥胖是其中一個(gè)重要的影響變量。 這很可能是因?yàn)榉逝质?OSA 及心臟代謝紊亂的共同危險(xiǎn)因素，IH 和 OSA 會(huì)使因肥胖和代謝綜合征所導(dǎo)致的心臟代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。通過(guò)治療 OSA 或許可以降低因肥胖所導(dǎo)致的心臟代謝紊亂。

13、研究發(fā)現(xiàn)，和健康對(duì)照相比，無(wú)糖尿病的睡眠呼吸暫?；颊咭葝u素敏感性明顯降低。胰島素敏感性與睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度、平均夜間氧減飽和程度呈正相關(guān)。 一個(gè)針對(duì)中年日本人的大規(guī)模社區(qū)研究顯示，夜間間歇性低氧血癥會(huì)導(dǎo)致 2 型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。 最近有研究也提示，對(duì)于無(wú)糖尿病的睡眠呼吸暫?；颊撸脱跹Y的嚴(yán)重程度（通過(guò)評(píng)估脈搏血氧飽和度SpO2水平，睡眠中 SpO2 < 90% 的百分比來(lái)評(píng)估）和 HbA1C 水平呈正相關(guān)。使用 CPAP 治療 3 到 5 個(gè)月后，只有重癥睡眠呼吸暫停患者的 HbA1C 水平出現(xiàn)下降。 OSA 患者使用 CPAP 治療對(duì)血糖控制的影響，不同的研究得到了不同的結(jié)

14、果。最初的小樣本量未對(duì)照研究顯示：3 個(gè)月的 CPAP 治療可以使 OSA 患者獲益，但是隨后的隨機(jī)假對(duì)照 CPAP 研究卻獲得了矛盾的結(jié)論。 第一個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，相比對(duì)照組，治療組使用 CPAP 治療 3 個(gè)月后，胰島素抵抗和血糖控制均無(wú)明顯改善。 第二個(gè)隨機(jī)化研究則顯示，相比對(duì)照組，治療組使用 CPAP 治療 12 周后，胰島素敏感性顯著改善；在 BMI>25kg/m2的患者中，這種獲益尤為明顯。 第三個(gè)研究共招募了 50 名中度肥胖合并中重度 OSA（AHI > 15）的患者，均伴糖耐量受損。受試者隨機(jī)接受 8 周 CPAP 或假 CPAP 治療，4 周洗脫期后，兩組交叉

15、治療。 研究發(fā)現(xiàn)，相比假 CPAP 治療，CPAP 治療并不能顯著改善糖耐量水平；但是重度睡眠呼吸暫?；颊撸ˋHI > 30）使用 CPAP 治療后，胰島素敏感性顯著改善，且改善程度與 CPAP 使用時(shí)間呈正比。 總之這些研究結(jié)論表明，睡眠呼吸暫停會(huì)增加胰島素抵抗和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。低氧血癥在葡萄糖耐受不良的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。 雖然使用 CPAP 治療并不能使所有患者均獲益，但是對(duì)于那些中度肥胖合并低氧血癥的重度睡眠呼吸暫?；颊?，使用 CPAP 治療可以明顯改善轉(zhuǎn)歸。 有研究者大膽推測(cè)，睡眠不足可能是導(dǎo)致葡萄糖耐受不良的一個(gè)促進(jìn)因素。夜間使用 CPAP 時(shí)間越長(zhǎng)、CP

16、AP 療程（至少 3 到 6 個(gè)月以上）越長(zhǎng)，患者獲益越明顯。IH 和認(rèn)知功能障礙的機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)， 當(dāng)成年大鼠暴露于 IH（12 小時(shí) / 天，連續(xù) 14 天）環(huán)境中時(shí)會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙；離開(kāi) IH 環(huán)境 14 后，這種認(rèn)知功能障礙才能逐漸恢復(fù)正常。 研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)暴露于 IH 環(huán)境 1 到 2 天后，CA-1 海馬和皮質(zhì)區(qū)細(xì)胞凋亡數(shù)量會(huì)增加 7 到 8 倍。 大鼠動(dòng)物研究顯示，間歇性低氧血癥和 OSA 對(duì)大腦會(huì)產(chǎn)生不同的影響。相比間歇性低氧血癥，OSA 大鼠腦組織中血氧水平較高，這可能與高碳酸血癥密切相關(guān)。 長(zhǎng)期 IH 可使血管緊張素 II 生成增多，NADPH 氧化酶活性上調(diào)；而 NADP

17、H 氧化酶會(huì)導(dǎo)致海馬兒茶酚胺神經(jīng)元組織氧化受損。這種海馬兒茶酚胺覺(jué)醒神經(jīng)元組織氧化受損可能會(huì)導(dǎo)致覺(jué)醒功能障礙。 OSA 患者大腦神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，OSA 患者大腦中存在結(jié)構(gòu)、形態(tài)和功能上的改變；這可能是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的主要原因。但是只有部分研究（不是全部）發(fā)現(xiàn)了這些結(jié)構(gòu)、形態(tài)和功能上的改變，這可能是由于不同的研究方法所導(dǎo)致。 大腦形態(tài)學(xué)改變主要表現(xiàn)為灰質(zhì)體積的減少，灰質(zhì)體積減少情況與神經(jīng)認(rèn)知功能改變和低氧血癥的程度呈正相關(guān)。需要行進(jìn)一步研究來(lái)評(píng)估合并神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的 OSA 患者大腦結(jié)構(gòu)和功能改變的情況。IH、OSA 和認(rèn)知功能障礙 OSA 患者認(rèn)知功能障礙包括日間嗜睡以及從日間嗜睡所衍

18、生出去的一系列認(rèn)知和行為障礙。輕度認(rèn)知障礙類(lèi)似于老齡化表現(xiàn)，也可出現(xiàn)在重癥 OSA 患者中。 相比沒(méi)有 OSA 的老年女性，合并 OSA 的老年女性認(rèn)知功能障礙和癡呆更常見(jiàn)，且認(rèn)知功能障礙和癡呆的嚴(yán)重程度和睡眠呼吸暫停和低氧血癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。 呼吸暫停長(zhǎng)期正壓通氣有效性研究（APPLES）評(píng)估了輕度認(rèn)知功能障礙情況，研究發(fā)現(xiàn)低氧血癥的嚴(yán)重程度和認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度相關(guān)性最高。 有研究發(fā)現(xiàn)，相比沒(méi)有 OSA 患者，OSA 患者認(rèn)知功能障礙起病相對(duì)較早。這些數(shù)據(jù)表明，雖然老齡化與輕度認(rèn)知功能障礙和癡呆的發(fā)生相關(guān)，但是合并 OSA 和低氧血癥會(huì)加速認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展速度。 使用 CPAP 治療

19、 OSA 患者認(rèn)知功能障礙，不同的研究中療效各不相同。CPAP 能明顯改善 OSA 患者日間嗜睡癥狀，但不是所有 OSA 患者的日間嗜睡都能得到糾正。 在一項(xiàng)針對(duì) 1098 名 OSA 患者的大規(guī)模隨機(jī)假對(duì)照研究（APPLES）中發(fā)現(xiàn)，使用 CPAP 治療超過(guò) 6 個(gè)月后，重癥 OSA 患者（AHI > 30）的主觀和客觀嗜睡均有明顯改善，但是使用 CPAP 治療不能改善這些患者的執(zhí)行功能和額葉功能。這說(shuō)明 OSA 和神經(jīng)認(rèn)知功能障礙之間存在著復(fù)雜的相互關(guān)系。 另一個(gè)小規(guī)模研究招募了 17 名重癥 OSA 患者（AHI，55.8）和 15 名年齡匹配的正常對(duì)照。對(duì)受試者行腦 MRI 檢查發(fā)現(xiàn)，OSA 患者海馬和額葉灰質(zhì)體積明顯減少，且減少程度和神經(jīng)認(rèn)知功能障礙相關(guān)。 接受了 3 個(gè)月 CPAP 治療后，OSA 患者的認(rèn)知功能有了明顯的改善，MRI 顯示海馬和額葉灰質(zhì)體積也有了相應(yīng)的改善。 結(jié)構(gòu)改變和認(rèn)知功能障礙與 OSA 患者低氧血癥的程度呈正相關(guān)，使用 CPAP 治療可糾正 OSA 患者腦部結(jié)構(gòu)改變和認(rèn)知功能障礙。這些研究結(jié)果提示有必要對(duì)重癥睡眠呼