歐盟藥品評(píng)價(jià)管理局(EMEA)直接接觸塑料包裝材料指導(dǎo)原則

1、2003年10月歐盟藥品評(píng)價(jià)管理局（emea）起草了直接接觸塑料包 裝材料指導(dǎo)原則（guideline on plasticimmediate packagin gmaterials）,并與2005年12月1日發(fā)布。該指導(dǎo)原則根據(jù)風(fēng)險(xiǎn) 級(jí)別，對(duì)于直接接觸原料藥或制劑的塑料包材應(yīng)進(jìn)行哪些研究，如何在 申報(bào)資料中呈現(xiàn)，提供了指導(dǎo)意見(jiàn)。這指導(dǎo)原則對(duì)于我國(guó)直接接觸藥品的塑料包材研究具有很高的借 鑒意義。因此筆者進(jìn)行了翻譯，特此供業(yè)界參考研究。以下為指導(dǎo)原則正文。目錄1介紹1.1目標(biāo)1.2概述1.3 -般原則2在申請(qǐng)上市文件中的位置3應(yīng)提交的數(shù)據(jù)3.1總體信息3.2質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4提取研究5相互作用研究5.1

2、遷移（浸出）研究5.2吸附研究6毒理學(xué)資料/文獻(xiàn)7術(shù)語(yǔ)解釋附件1申報(bào)資料決策樹(shù)附件2塑料包裝材料申報(bào)資料決策樹(shù)附件3提交信息對(duì)照表1介紹1.1目標(biāo)制定本指導(dǎo)原則旨在替代醫(yī)藥產(chǎn)品管理辦法3aq10a的“直接接 觸塑料包裝材料指導(dǎo)原則”，同時(shí)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)在原料藥和制劑巾請(qǐng)上市 時(shí)，應(yīng)針對(duì)其直接接觸藥品的塑料包裝材料提供相關(guān)信息。本指導(dǎo)原則涉及人用藥品和獸藥所用的直接接觸藥品的塑料包裝材 料的申請(qǐng)。對(duì)于人用菊品，本指導(dǎo)原則涉及歐盟法規(guī)2003/63/ec （法 規(guī)2001/83/ec的修正版）附錄i第一部分第3單元的章節(jié)321.6、 3.2.2.2和3.2.2.7；對(duì)于獸藥，則涉及歐盟法規(guī)2001/8

3、2/ec的附錄i 第二部分的章節(jié)a、c和g。1.2概述本指導(dǎo)原則囊括了對(duì)直接接觸藥品歡料包裝材料的具體要求。對(duì)于 貫他包裝材料或容器密封系統(tǒng)的特性，如包材性能，本指導(dǎo)原則不會(huì)考 慮為它們制定一個(gè)合適的總體要求。本指導(dǎo)原則范圍僅限于直接接觸藥品塑料包裝材料，也就是與原料 藥或制劑發(fā)生直接接觸的包裝材料，它們町能只是容器密封系統(tǒng)中的容 器、封蓋或其他部件的某一部分。彈性體、天然和人工橡膠不在本指導(dǎo) 原則范圍z內(nèi)。本指導(dǎo)原則不適用于對(duì)采用已批準(zhǔn)包材的上市藥 品進(jìn)行回顧性研 究。但是，對(duì)于新注冊(cè)申請(qǐng)，或者引入新直接接觸藥品塑料包材的變更 審請(qǐng)，無(wú)論該包裝材料是首次應(yīng)用，還是已經(jīng)用于原料藥或制劑，都必

4、須符合本指導(dǎo)原則的要求。1.3 一般原則為塑料包裝材料提供什么樣的數(shù)據(jù)由具體情況而定，對(duì)于原料藥， 取決于其物理狀態(tài)（具體見(jiàn)附件i的決策樹(shù)），對(duì)于制劑，則取決于劑 型和給藥途徑（具體見(jiàn)附件ii的決策樹(shù)）。以什么樣的格式提供數(shù)據(jù)呢？ 對(duì)于人用藥品，應(yīng)根據(jù)歐盟醫(yī)藥產(chǎn)品管理辦法2b卷注冊(cè)通知 中的ctd第3單元的章節(jié)3.2.s.6、3.2.p.2.4和3.2.p.7規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)格 式提供數(shù)據(jù)；對(duì)于獸藥，則應(yīng)根據(jù)歐盟醫(yī)藥產(chǎn)品管理辦法6b卷注 冊(cè)通知中第二部分的章節(jié)a、c和g規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)格式提供數(shù)據(jù)。附件 iii的對(duì)照表比較了歐盟ctd格式與較早版木的人用藥品（注冊(cè)通知 2b卷，1998年版）的數(shù)據(jù)要求及當(dāng)

5、前版本的獸約（注冊(cè)通知6b卷, 2004年版）的數(shù)據(jù)要求。本指導(dǎo)原則的理解和掌握需要與一些其他方面的指導(dǎo)原則同步進(jìn) 行。對(duì)于人用藥品，這些指導(dǎo)原則包括：藥物制劑研發(fā)指導(dǎo)原則 （cpmp/qwp/155/96）穩(wěn)定性試驗(yàn)：新原料藥和新制劑的穩(wěn)定性試 驗(yàn)指導(dǎo)原則（cpmp/ich/2736/99） cpmp/ich/380/95 的修訂版、穩(wěn) 定性試驗(yàn)：已上市原料藥及其制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 （cpmp/qwp/122/02）o對(duì)于獸藥，這些指導(dǎo)原則包括：藥物制劑研 發(fā)指導(dǎo)原則（cvmp/315/98）、新原料藥和新制劑穩(wěn)泄性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 （cvmp/vich/899/99）、已上市原料藥及其制

6、劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原 則（cvmp/846/99）。同時(shí)，對(duì)于歐盟關(guān)于接觸食品的塑料材料及制品的立法規(guī)定（特別 是關(guān)于接觸食品的塑料材料及制品的委員會(huì)法令2002/22/ec）,當(dāng)出現(xiàn) 在本指導(dǎo)原則中時(shí)，應(yīng)y以充分考慮。2在申請(qǐng)上市文件中的位置為便于閱讀，人用藥品的ctd規(guī)定了中請(qǐng)上市文件的格式和內(nèi)容, 木指導(dǎo)原則僅提供ctd格式下相關(guān)研究?jī)?nèi)容的放置位置。對(duì)于獸藥， 相關(guān)信息的放置位置參考附件iii的對(duì)照表。原料藥的容器密封系統(tǒng)32s.6這份資料需提供原料藥的容器密封系統(tǒng)所用的塑料材料的信息，包 括：章節(jié)3.1屮的材料類型和性質(zhì)的總體信息；塑料材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)章節(jié)3.2）根據(jù)情況需要，提供提

7、取研究和相互作用研究結(jié)果（見(jiàn)章節(jié)4和章節(jié)5）,和/或毒理學(xué)資料（見(jiàn)章節(jié)6）；藥物制劑研發(fā)3.2.r2.4應(yīng)提供制劑研發(fā)過(guò)程屮的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，以證明所選擇的塑料材料 支持藥品的穩(wěn)定性、質(zhì)量一致性和相容性，并與給約方法相適應(yīng)，如果 生產(chǎn)過(guò)程中有滅菌步驟，還應(yīng)與滅菌工藝相適應(yīng)。具體研究數(shù)據(jù)應(yīng)包括:根據(jù)需要，提供提取研究和相互作用研究（見(jiàn)章節(jié)4和章節(jié)5）, 和/或毒理學(xué)資料（見(jiàn)章節(jié)6）,以證明塑料材料與藥品的相容性。應(yīng)對(duì)歎料材料的光敏感性進(jìn)行研究，以判斷材料因光照產(chǎn)牛的降 解產(chǎn)物是否對(duì)包材與藥品的相容性產(chǎn)生顯著影響。根據(jù)情況，提供塑料材料受藥品生產(chǎn)工藝的影響，如滅菌條件。藥物制劑的容器密封系統(tǒng)3.2.

8、r7在ctd第3單元所需提供的信息應(yīng)包括如下內(nèi)容：描述所采用的容器密封系統(tǒng)，明確所有的塑料組件。提供所選擇的塑料材料的概括說(shuō)明，例如按本指導(dǎo)原則章節(jié)3.1所 述。每一個(gè)塑料材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，例如章節(jié)3.2所述。3應(yīng)提交的數(shù)據(jù)3.1總體信息與原料藥或制劑直接接觸的包裝中所有的塑料材料，都應(yīng)提供以下信息：材料的化學(xué)名稱。所有單休的化學(xué)名稱。除此之外，對(duì)于與非固體原料藥或非固體制劑直接接觸的塑料材料,還應(yīng)提供以下信息：用于非固體原料藥包裝的塑料材料:如果包材未被歐洲夯典或其成員國(guó)約典收載，并一且供應(yīng)商也無(wú)法 證叨包材符合相關(guān)食晶法規(guī)，那么就需要提供塑料材料中所有的定性組 成，包括各種添加劑，例如抗氧劑

9、、穩(wěn)定性、增塑劑、潤(rùn)滑劑、溶劑和/或干燥劑。用于非固體制劑包裝的歡料材料：當(dāng)制劑屬于吸入制劑、注射劑或眼用制劑時(shí)，應(yīng)提供包裝材料的 供應(yīng)商。當(dāng)制劑屬于吸入制劑、注射劑或眼用制劑時(shí)，如果包材未被歐洲藥 典或其成員國(guó)藥典收載，并且即便所用添加劑由藥典專論中批準(zhǔn)屮的添 加中選取且用量在其規(guī)定限度之內(nèi)，都應(yīng)提供塑料材料中所有的定性組 成，如上所述，包括各種添加劑，例如抗氧劑、穩(wěn)定性、增塑劑、潤(rùn)滑 劑、溶劑和/或干燥劑。如果非固體制劑用于口服或局部給藥（不包括 眼用），當(dāng)采用非藥典收載的包裝材料時(shí)，如果供應(yīng)商無(wú)法證明包材符 合相關(guān)食品法規(guī)，那么也需要提供材料的定性組成。3.2質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于直接接觸原料藥或

10、制劑的塑料包裝材料，當(dāng)為其制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 時(shí)，應(yīng)參照歐洲藥典或其成員國(guó)藥典的相關(guān)專論。當(dāng)參照藥典專論制泄 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)證明其方法的適用性。如果所用塑料材料未被歐洲藥典或其成員國(guó)藥典收載，那么應(yīng)考慮 采用藥典收載的一般方法，按照下列要求為其制定一份內(nèi)部專論：材料描述。材料鑒別。特性說(shuō)明，如力學(xué)參數(shù)、物理參數(shù)等。對(duì)于直接接觸非固體原料藥或非固體制劑的塑料包裝材料，其內(nèi)部 專論需要在上述基礎(chǔ)上進(jìn)一步豐富，例如增加以下信息:主要添加劑的鑒別，特別是容易遷移入內(nèi)容物的添加劑，例如抗 氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑等。著色劑鑒別?；谔崛⊙芯浚ㄒ?jiàn)章節(jié)4）的結(jié)果，說(shuō)明可提取物的性質(zhì)和數(shù)量。當(dāng)非固體制劑用于口服

11、或局部給藥（不包括眼用），或者非固體原料 藥的材料供應(yīng)商可以證明其包材符合相關(guān)食品法規(guī)時(shí)，那么上述信息可 不列入內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為證明材料是否符合其內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)提供一批具有代表性的樣 品的檢驗(yàn)報(bào)告。4提取研究提取研究的目的為確定哪些添加劑可以通過(guò)與制劑或原料藥的接觸 而被從材料中提取出來(lái)。對(duì)丁容器密封系統(tǒng)中的塑料材料，當(dāng)直接接觸 物為非固體原料藥或口服及局部（不包括眼用）給藥的非固體制劑時(shí)， 如果該塑料材料未被歐洲藥典及其成員國(guó)藥典收載，或材料供應(yīng)商無(wú)法 證明其符合相關(guān)食品法規(guī)，則應(yīng)進(jìn)行提取研究。但是，當(dāng)直接接觸的非 固體制劑為吸入、注射或眼用給藥途徑時(shí)，即便該材料被證明可用于食 品包裝，也

12、需要進(jìn)行提取研究。提取研究的一般方法為將材料樣品置于一種合適的溶劑系統(tǒng)中，在 苛刻條件下進(jìn)行加速提取。提取研究屮所用溶劑的性質(zhì)應(yīng)盡量與實(shí)際盛 裝的原料藥或制劑相同或相似。對(duì)于制劑而言，優(yōu)先選擇制劑本身或不 含藥空白制劑。在包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)列出提取物的性質(zhì)和數(shù)量。5相互作用研究為了評(píng)價(jià)所選擇包材多大程度上適合于其用途，一項(xiàng)重要的研究?jī)?nèi) 容就是揭示包材與原料藥或制劑的相容性。相容性研究的實(shí)驗(yàn)材料可能 會(huì)是塑料材料本身，或者是塑料部件，也可能是包裝容器本身。研究材 料與原料藥或制劑的相互作用時(shí)，研究程度和方法視原料藥或制劑的物 理形態(tài)而區(qū)分，具體如下：對(duì)于固體原料藥和固體制劑：藥物與包材發(fā)生相互作用

13、的風(fēng)險(xiǎn)較低, 一般情況下無(wú)需進(jìn)行相互作用研究。但是，對(duì)丁吸入給藥或注射給藥的 固體制劑，例如凍干制劑，建議根據(jù)情況研究包裝材料與制劑處方組分 的相互作用。對(duì)丁非固體原料藥和非固體制劑：相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較人，對(duì)r每一 種原料藥或制劑，都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行有針對(duì)性的、全面充分的相互作用研究。 研究應(yīng)著重丁評(píng)價(jià)包裝容器/給藥系統(tǒng)的關(guān)鍵功能屬性，并且應(yīng)保證沒(méi) 有發(fā)生導(dǎo)致原料藥或制劑質(zhì)量下降的重大變化。相互作用研究一般由遷移研究和/或吸附研究組成。遷移研究用于監(jiān) 測(cè)從塑料材料中浸出并進(jìn)入原料藥或制劑之中的物質(zhì)。吸附研究用于評(píng) 價(jià)由吸附或吸附作用可能引發(fā)的藥物質(zhì)量下降的情況。5.1遷移研究在藥物的研發(fā)階段就應(yīng)當(dāng)對(duì)原料

14、藥或制劑早期處方進(jìn)行遷移研究， 以期為原料藥或制劑選擇種合適的包裝材料。當(dāng)提取研究結(jié)果顯示有一個(gè)或多個(gè)可提取物時(shí)（見(jiàn)章節(jié)4）,就有必 要在研發(fā)階段進(jìn)行遷移研究。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)證叨在反映包裝材料 擬定用途的條件k,浸出物數(shù)量不會(huì)改變?cè)纤幓蛑苿┑挠行院头€(wěn)定 性，并且不至于產(chǎn)生毒性風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)至少選擇一批原料藥或制劑進(jìn)行此項(xiàng) 研究。采用其他介質(zhì)（例如食品）進(jìn)行的模擬研究?jī)H被認(rèn)為是一種預(yù)實(shí) 驗(yàn)，不能代替采用原料藥或制劑本身的研究。研究所用的分析方法應(yīng)考 慮采用藥典所列常規(guī)方法，并在文件中詳細(xì)描述。非藥典收載的分析方 法需進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。建議對(duì)浸出物制定含量上限。僅當(dāng)基于提取研究的結(jié)果，原料藥或制劑

15、中可能出現(xiàn)的每種浸出 物的最大量被證明是安全時(shí)，遷移研究才可以豁免。如果認(rèn)為遷移研究 沒(méi)必要并且因此未進(jìn)行研究，那么應(yīng)該證明其合理性。當(dāng)塑料包材是由多層不同的塑料材料組成時(shí)，應(yīng)該根據(jù)其特點(diǎn)和擬 定用途，評(píng)價(jià)處于外表面的幾層材料發(fā)生遷移的可能性。并且，還應(yīng)當(dāng) 證明用于容器/密封系統(tǒng)表面的墨水或添加劑不會(huì)遷移進(jìn)入藥品z中。在某些情況下，藥品研發(fā)階段沒(méi)有進(jìn)行過(guò)遷移研究，那么就應(yīng)該在 藥品正式穩(wěn)定性研究中，在長(zhǎng)期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)條件下進(jìn)行浸出物監(jiān) 測(cè)。5.2吸附研究建議在藥品研發(fā)階段進(jìn)行包材與制劑處方的相互作用研究，以考察 是否發(fā)生主藥吸附或某種輔料吸附于包裝材料，從而導(dǎo)致制劑質(zhì)量改 變。當(dāng)在藥品穩(wěn)定性

16、研究過(guò)程中觀察到制劑穩(wěn)定性發(fā)生變化，并且原因 可能是主藥吸附或輔料吸附于包裝材料時(shí)，應(yīng)進(jìn)行吸附研究。對(duì)于盛裝非固體原料藥的塑料包材，一般不需要考慮進(jìn)行吸附研究。6毒理學(xué)資料/文獻(xiàn)對(duì)于盛裝原料藥或制劑的容器密封系統(tǒng)上的塑料材料，應(yīng)根據(jù)提取 物和浸出物的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別和化學(xué)結(jié)構(gòu)提供相應(yīng)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)。當(dāng)所用塑料 或添加劑已收入歐洲笏典或其成員國(guó)藥典，或已被批準(zhǔn)用于食品包裝 時(shí)，可能不需要再提供毒理學(xué)數(shù)據(jù)。但是，如果塑料材料和添加劑未收 入藥典，并口該容器密封系統(tǒng)盛裝的藥物為吸入、注射或眼用給藥，那 么即便該塑料材料或添加劑已被批準(zhǔn)用于食品包裝，也應(yīng)提供毒理學(xué)信 息。7術(shù)語(yǔ)解釋相容性證明容器密封系統(tǒng)與內(nèi)容物

17、之間沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，compatibility導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生毒性風(fēng)險(xiǎn)。容器密封系統(tǒng)用于盛裝和保護(hù)原料藥或制劑的全部包裝組成，包描直接接container closure system觸藥品的包材和發(fā)揮額外保護(hù)作用的次級(jí)包材組成。提取研究一項(xiàng)針對(duì)性的試驗(yàn)，一般方法為將材料樣品置于一種合適的extraction studies溶劑系統(tǒng)屮，在苛刻條件下最大化獲得材料屮的可提取物。相互作用研究研究塑料包裝組成與產(chǎn)品之間的相互作用，考察在正常貯藏 和使用過(guò)程中，哪些相互作用會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品或包材的質(zhì)量發(fā)生interaction studies不可接受的變化。遷移（浸出）在擬定用途條件下，從塑料組成中遷移（浸出）進(jìn)入內(nèi)容物migration的物質(zhì)。包材組成容器密封系統(tǒng)屮的任何一個(gè)組成，包括容器（例如安瓶、管 制瓶、輸液瓶），密封件（例如螺紋、瓶塞），瓶塞密封圈,packaging component容器內(nèi)密封圈，輔助給藥裝置和容器標(biāo)簽。塑料材料由一種或兒種有機(jī)高分子化合物制成的材料，這些有機(jī)高分