腎小球疾病進(jìn)展中腎小管間質(zhì)病變產(chǎn)生機(jī)理的研究進(jìn)展

1、腎小球疾病進(jìn)展中腎小管間質(zhì)病變腎小球疾病進(jìn)展中腎小管間質(zhì)病變產(chǎn)生機(jī)理的研究進(jìn)展產(chǎn)生機(jī)理的研究進(jìn)展醫(yī)學(xué)百事通醫(yī)學(xué)百事通1ckd、腎小球、腎小球/小管間質(zhì)病變和腎纖維化小管間質(zhì)病變和腎纖維化2themegallery is a design digital content & contents mall developed by guild design inc.341腎小球腎小球/小管間質(zhì)病變關(guān)鍵環(huán)節(jié)小管間質(zhì)病變關(guān)鍵環(huán)節(jié)腎小球腎小球/小管間質(zhì)病變研究進(jìn)展小管間質(zhì)病變研究進(jìn)展小結(jié)小結(jié)2l慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，ckd）已成為全球重要公共衛(wèi)生問題pckd患者

2、約占世界總?cè)丝?0%p在上海，我科流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果提示ckd發(fā)病率在11.8%pckd發(fā)病率較高，且有持續(xù)增加趨勢khwaja a,et al.: kidney int 2007;72 (11):1316-1323chen n, et al. nephrol dial transplant 2009;epub ahead of printliu y. kidney int 2006; 69 (2): 213-7 3l腎纖維化pckd發(fā)展致終末期最終結(jié)果p病理上腎小球硬化腎小管間質(zhì)纖維化p臨床上終末期腎衰（尿毒癥）4liu y. kidney int 2006; 69 (2): 213-7 5外

3、界損傷因素外界損傷因素lckd進(jìn)展中p腎小球損傷和小管間質(zhì)損傷機(jī)制存在密切聯(lián)系p從腎纖維化角度探討小球疾病過程中小管間質(zhì)損傷發(fā)生發(fā)展機(jī)制 從整體探討ckd進(jìn)展機(jī)制 逆轉(zhuǎn)ckd病程提供研究依據(jù)6ckd、腎小球、腎小球/小管間質(zhì)病變和腎纖維化小管間質(zhì)病變和腎纖維化2themegallery is a design digital content & contents mall developed by guild design inc.341腎小球腎小球/小管間質(zhì)病變關(guān)鍵環(huán)節(jié)小管間質(zhì)病變關(guān)鍵環(huán)節(jié)腎小球腎小球/小管間質(zhì)病變研究進(jìn)展小管間質(zhì)病變研究進(jìn)展小結(jié)小結(jié)7l腎小球腎小球/ /小管間質(zhì)損傷

4、（腎纖維化）中細(xì)胞學(xué)事件小管間質(zhì)損傷（腎纖維化）中細(xì)胞學(xué)事件p腎臟固有細(xì)胞激活 促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和釋放 單核/巨噬細(xì)胞、t細(xì)胞被招募并向受損部位浸潤p細(xì)胞轉(zhuǎn)分化 產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)（ecm) 系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、小管上皮細(xì)胞p纖維瘢痕形成和腎組織重構(gòu) 腎實質(zhì)毀損和腎功能喪失liu y. kidney int 2006; 69 (2): 213-7 8l腎小球腎小球/ /小管間質(zhì)損傷（腎纖維化）中關(guān)鍵環(huán)節(jié)小管間質(zhì)損傷（腎纖維化）中關(guān)鍵環(huán)節(jié)p細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)分化p細(xì)胞凋亡p細(xì)胞外基質(zhì)過度分泌和沉積p炎癥反應(yīng)9khwaja a,et al.: kidney int 2007;72 (11):1316

5、-1323l相關(guān)細(xì)胞學(xué)事件與腎纖維化相關(guān)細(xì)胞學(xué)事件與腎纖維化p多種細(xì)胞與腎臟固有細(xì)胞交互作用結(jié)果p動態(tài)病理生理過程p多個進(jìn)程可同時存在10liu y. kidney int 2006; 69 (2): 213-7 ckd、腎小球、腎小球/小管間質(zhì)病變和腎纖維化小管間質(zhì)病變和腎纖維化2themegallery is a design digital content & contents mall developed by guild design inc.341腎小球腎小球/小管間質(zhì)病變關(guān)鍵環(huán)節(jié)小管間質(zhì)病變關(guān)鍵環(huán)節(jié)腎小球腎小球/小管間質(zhì)病變研究進(jìn)展小管間質(zhì)病變研究進(jìn)展小結(jié)小結(jié)11opti

6、mized template for microsoft powerpoint 2003系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、小系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、小管上皮細(xì)胞激活管上皮細(xì)胞激活小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞激活浸潤細(xì)胞激活浸潤趨化因子造成小管間質(zhì)損傷趨化因子造成小管間質(zhì)損傷系膜細(xì)胞、腎小球內(nèi)皮和上系膜細(xì)胞、腎小球內(nèi)皮和上皮細(xì)胞以及足細(xì)胞凋亡、丟皮細(xì)胞以及足細(xì)胞凋亡、丟失失小管上皮細(xì)胞凋亡小管上皮細(xì)胞凋亡基質(zhì)合成增加基質(zhì)合成增加降解減少降解減少醫(yī)學(xué)百事通，在線醫(yī)生咨詢細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)分化細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)分化l細(xì)胞轉(zhuǎn)分化細(xì)胞轉(zhuǎn)分化p一種類型的分化細(xì)胞轉(zhuǎn)化為另一

7、種分化類型的細(xì)胞的現(xiàn)象l腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化p腎小管上皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程13yang, j. and y. liu (2001). am j pathol 159(4): 1465-75細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)分化細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)分化l腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化關(guān)鍵環(huán)節(jié)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化關(guān)鍵環(huán)節(jié)p腎小管細(xì)胞丟失上皮細(xì)胞黏附性p-sma 重新 (de novo) 表達(dá)和肌動蛋白重構(gòu)p腎小管基底膜（tubular basement membrane, tbm）斷裂p細(xì)胞遷移和侵襲性增加14yang, j. and y. liu (2001). am j pathol 159(4): 14

8、65-75tgf-tgf-b b與細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)分化與細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)分化l關(guān)鍵細(xì)胞因子關(guān)鍵細(xì)胞因子 tgf-b b15nejm 331:1286-1292, 1994tgf-tgf-b b與細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)分化與細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)分化massague, j. (2000). nat rev mol cell biol 1(3): 169-7816tgf-tgf-b b與細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)分化與細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)分化17醫(yī)學(xué)百事通：tgf-tgf-b b與細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)分化與細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)分化18wrighton, k. h., x. lin, et al. (2009). cell res 19(1): 8-20.mass

9、ague, j. (2000). nat rev mol cell biol 1(3): 169-78tgf-tgf-b b與細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)分化與細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)分化19ctgfctgf（結(jié)締組織生長因子）（結(jié)締組織生長因子）lctgf與腎纖維化與腎纖維化p即可早期基因ccn家族ptgf-上游信號因子之一p在tgf-的誘導(dǎo)下，可由成纖維細(xì)胞等細(xì)胞分泌p具有促腎纖維化作用介導(dǎo)tgf-的促細(xì)胞增生細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ecm）合成等mapk途徑的erk和p38mapk通路可影響tgf-1的這一調(diào)控作用20acta pharmacol sin 2004, 25(4): 48

10、5-489tsp-1tsp-1（血小板反應(yīng)蛋白（血小板反應(yīng)蛋白) )ltsp-1與腎纖維化與腎纖維化ptsp1是一個大分子糖蛋白，以同源三聚體的形式表達(dá)于細(xì)胞外基質(zhì)中ptgf-下游信號因子之一ptsp1通過影響lap構(gòu)象變化使之與活性tgf-1解離，完成tgf-1的生物學(xué)活化p血管緊張素1受體，pka、pkc及mapk途徑的erk通路和p38mapk通路參與跨膜、胞漿內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)ptsp-1通過核轉(zhuǎn)錄因子nf-b、ap-1與creb參與核內(nèi)的信號傳導(dǎo)21fgf-2fgf-2（堿性成纖維細(xì)胞生長因子（堿性成纖維細(xì)胞生長因子2 2）lfgf-2在腎組織中表達(dá)較廣泛在腎組織中表達(dá)較廣泛p系膜細(xì)胞、近段

11、小管上皮細(xì)胞、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞等lfgf-2與細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)分化密切相關(guān)與細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)分化密切相關(guān)pfgf-2促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖及小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化pfgf-2造成足細(xì)胞損傷p阻斷fgf-2表達(dá)可在anti-thy1.1腎炎模型中減輕腎損傷22kidney int 2000; 57: 15211538kidney int 2002; 61:17141728front biosci (schol ed). 2009 jun 1;1:125-31fgf-2作用下e-cadherin表達(dá)fgf-2作用下fibronectin表達(dá)egfegf（表皮生長因子）（表皮生長因子）legf與腎纖維化與腎纖維化p促

12、進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖p促進(jìn)膠原合成l阻斷egf可改善腎臟ecm沉積p利用egfr受體抑制劑(gefitinib)可降低腎組織中膠原表達(dá)和活性p上述阻斷作用與erk1/2信號通路有關(guān)23faseb j. 2004 may;18(7):926-8pdgfpdgf（血小板衍生生長因子）（血小板衍生生長因子）lpdgf與炎癥和細(xì)胞增殖密切相關(guān)與炎癥和細(xì)胞增殖密切相關(guān)ppdgf包括4種異構(gòu)體，pdgf a, b, c, d，受體2種- pdgfr , bp通過mapk信號通路發(fā)揮作用p促纖維化作用誘導(dǎo)ecm合成誘導(dǎo)促纖維化和炎癥介質(zhì)表達(dá)ltgf-b1lccl-2lcxc3cl1影響細(xì)胞通透性l影響細(xì)胞表面c

13、a2+通道24j am soc nephrol 19: 1223, 2008醛固酮（醛固酮（aldosteronealdosterone）l醛固酮可誘導(dǎo)小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化醛固酮可誘導(dǎo)小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化p通過erk1/2信號通路發(fā)揮作用p促纖維化作用與ros生成有關(guān)p作用機(jī)制與鹽皮質(zhì)激素受體有關(guān)（ mineralocorticoid receptor，mr)25對照組hk-2細(xì)胞醛固酮組醛固酮+mr拮抗劑am j physiol renal physiol 293: f723f731, 2007optimized template for microsoft powerpoint 2003系膜細(xì)

14、胞、成纖維細(xì)胞、小系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、小管上皮細(xì)胞激活管上皮細(xì)胞激活小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞激活浸潤細(xì)胞激活浸潤趨化因子造成小管間質(zhì)損傷趨化因子造成小管間質(zhì)損傷系膜細(xì)胞、腎小球內(nèi)皮和上系膜細(xì)胞、腎小球內(nèi)皮和上皮細(xì)胞以及足細(xì)胞凋亡、丟皮細(xì)胞以及足細(xì)胞凋亡、丟失失小管上皮細(xì)胞凋亡小管上皮細(xì)胞凋亡基質(zhì)合成增加基質(zhì)合成增加降解減少降解減少炎癥反應(yīng)與腎纖維化炎癥反應(yīng)與腎纖維化l腎纖維化過程中存在炎癥反應(yīng)腎纖維化過程中存在炎癥反應(yīng)p單核巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞激活p趨化因子及其受體表達(dá)上調(diào)cxcl13cx3cr1ccr1ccr2單核細(xì)胞趨化因子1

15、(mcp-1)骨橋蛋白等p其他 tlr27khwaja a,et al.: kidney int 2007;72 (11):1316-1323巨噬細(xì)胞和腎纖維化巨噬細(xì)胞和腎纖維化l巨噬細(xì)胞浸潤促進(jìn)腎纖維化巨噬細(xì)胞浸潤促進(jìn)腎纖維化28j clin invest. 2008 november 3; 118(11): 35223530巨噬細(xì)胞和腎纖維化巨噬細(xì)胞和腎纖維化29j clin invest. 2008 november 3; 118(11): 35223530dcdc與腎纖維化與腎纖維化ldc與小管間質(zhì)損傷與小管間質(zhì)損傷pdc（樹突狀細(xì)胞）是一種抗原遞呈細(xì)胞p成熟dc功能刺激初始t細(xì)胞啟動

16、或調(diào)控免疫應(yīng)答誘導(dǎo)調(diào)節(jié)免疫耐受p腎臟dc對小管間質(zhì)損傷具有保護(hù)作用促進(jìn)icos-l表達(dá)30j am soc nephrol 19: 527537, 2008趨化因子與腎纖維化趨化因子與腎纖維化l趨化因子趨化因子p一類低分子量（一類低分子量（810kd）的誘導(dǎo)分泌型細(xì)胞因子）的誘導(dǎo)分泌型細(xì)胞因子p主要作用主要作用炎癥細(xì)胞表面趨化因子受體，控制和調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞趨化運(yùn)動及其免疫功能誘導(dǎo)細(xì)胞因子及黏附分子表達(dá)、血管發(fā)生、紅細(xì)胞生成等p參與小管間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤和損傷參與小管間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤和損傷31luster ad. n engl j med 1998,338(7):436-45. 趨化因子與腎纖維化趨化因

17、子與腎纖維化l趨化因子趨化因子p4個亞族個亞族cxc(cys-x-cys，或家族)cc（cys-cys，或家族）c（僅1個cys，或家族）cx3(cys-x-x-x-cys)p與腎纖維化密切趨化因子與腎纖維化密切趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1， mcp-1）白介素-8（interleukin-8，il-8）正常t細(xì)胞活化后表達(dá)和分泌調(diào)節(jié)蛋白（regulated on activation of normal t expressed and secreted，rantes）32醫(yī)學(xué)百事通：推薦周樹錄醫(yī)生mcp-1mcp-1與腎纖

18、維化與腎纖維化lmcp-1參與腎纖維化進(jìn)展參與腎纖維化進(jìn)展pmpc-1及其受體表達(dá)在uuo大鼠模型中增高pmcp-1受體（ccr2）阻斷劑可降低uuo大鼠腎間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤pccr2敲除小鼠腎組織ecm（col i）表達(dá)較對照組降低p阻斷mcp-1表達(dá)后，腎組織tgf-b表達(dá)降低33am j pathol 2004; 165: 237246uuo大鼠阻斷ccr2大鼠阻斷ccr2大鼠rantesrantes與腎纖維化與腎纖維化lrantes與腎纖維化密切相關(guān)與腎纖維化密切相關(guān)pfsgs動物模型中rantes及其受體表達(dá)明顯增高p阻斷rantes受體（ccr1）可減少腎間質(zhì)中性粒細(xì)胞浸潤pccr1

19、受體拮抗劑可減輕uuo模型中腎纖維化34j clin invest. 2002 jan;109(2):251-9a: uuo組織中中性粒細(xì)胞浸潤b-d：利用ccr1拮抗劑（bx471)治療后中性粒細(xì)胞浸潤（不同治療時間）e：uuo組織中成纖維細(xì)胞表達(dá)(fsp-1陽性)f:利用ccr1拮抗劑（bx471)治療后成纖維細(xì)胞表達(dá)tolltoll樣受體與腎纖維化樣受體與腎纖維化ltoll樣受體樣受體(toll-like receptors, tlr)pi型跨膜蛋白質(zhì)，有11個亞族p識別侵入體內(nèi)的微生物進(jìn)而激活免疫細(xì)胞的應(yīng)答p先天性免疫系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用p是模式識別受體（pattern recogniti

20、on receptors，prr）的一類，識別與宿主不同的病原體分子35nat immunol. 2001 aug;2(8):675-80.j am soc nephrol 15: 854867, 2004tolltoll樣受體與腎纖維化樣受體與腎纖維化ltlr與腎纖維化與腎纖維化p參與小管間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤tlr4與巨噬細(xì)胞tlr與dc交互作用等36j am soc nephrol 15: 854867, 2004tolltoll樣受體與腎纖維化樣受體與腎纖維化ltlr2參與腎纖維化參與腎纖維化puuo小鼠模型中，tlr2表達(dá)上調(diào)p敲除tlr2小鼠，腎小管間質(zhì)損傷較對照組輕，炎性細(xì)胞浸潤程度低

21、37巨噬細(xì)胞浸潤-sma表達(dá)plos one. 2009 may 27;4(5):e5704.纖維細(xì)胞（纖維細(xì)胞（fibrocyte)fibrocyte)、炎癥介質(zhì)和腎纖維化、炎癥介質(zhì)和腎纖維化38kidney international (2007) 72, 269273optimized template for microsoft powerpoint 2003系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、小系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、小管上皮細(xì)胞激活管上皮細(xì)胞激活小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞激活浸潤細(xì)胞激活浸潤趨化因子造成小管間質(zhì)損傷趨化因子造成小管間質(zhì)損

22、傷系膜細(xì)胞、腎小球內(nèi)皮和上系膜細(xì)胞、腎小球內(nèi)皮和上皮細(xì)胞以及足細(xì)胞凋亡、丟皮細(xì)胞以及足細(xì)胞凋亡、丟失失小管上皮細(xì)胞凋亡小管上皮細(xì)胞凋亡基質(zhì)合成增加基質(zhì)合成增加降解減少降解減少cyclincyclin（細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白）（細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白）lcyclin作用p調(diào)節(jié)細(xì)胞增生p調(diào)節(jié)細(xì)胞周期p細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡lcyclin依賴激酶抑制劑可改善塌陷性腎小球腎炎的間質(zhì)損傷40j am soc nephrol 15: 12121222, 2004tgf-tgf-b bltgf-b b可同時引起細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和凋亡可同時引起細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和凋亡p小管上皮細(xì)胞中tgf-b促凋亡作用可獨(dú)立于emt作用與egf有關(guān)p在足細(xì)胞中tgf-b促凋亡作用與p38-mapk和caspase-3有關(guān)smad7亦可誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡41am j physiol renal physiol 290: f120