編碼分子PPT課件

1、MHC發(fā)現(xiàn)歷史20世紀(jì)40年代確定，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個(gè)基因決定。排斥現(xiàn)象的本質(zhì)是免疫應(yīng)答，是由細(xì)胞表面的同種異型抗原所誘導(dǎo)。第1頁/共24頁主要內(nèi)容 MHC基本概念 HLA抗原與抗原肽的相互作用 MHC的結(jié)構(gòu) MHC的多基因、多態(tài)性特性 MHC的生物學(xué)功能 HLA與臨床醫(yī)學(xué)第2頁/共24頁基本概念 機(jī)體參與排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)很多，其中能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要組織相容性抗原(major histocompatibility antigen)。為基因產(chǎn)物。 所有物種中，編碼主要組織相容性抗原的基因是位于某一染色體的一組緊密連鎖的基因群，統(tǒng)稱為主要

2、組織相容性復(fù)合體（MHC）。第3頁/共24頁HLA I類、II類抗原的結(jié)構(gòu)第4頁/共24頁HLA I 類抗原的三維結(jié)構(gòu)第5頁/共24頁HLA II 類抗原的三維結(jié)構(gòu)第6頁/共24頁HLA I、II類抗原結(jié)構(gòu)、組織分布及功能特點(diǎn)HLA抗抗原類別原類別分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域表達(dá)特點(diǎn)表達(dá)特點(diǎn)組織分布組織分布功能功能I類類（A、B、C）a a鏈（鏈（45kD）b b2-m （ 12kD）a a1+a a2共顯性共顯性所有所有有核有核細(xì)胞細(xì)胞表面表面識別和提供識別和提供內(nèi)源性抗原肽內(nèi)源性抗原肽(810個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸)與輔助受體與輔助受體CD8結(jié)合結(jié)合對對CTL的識別起限制作用。的識別

3、起限制作用。II類類（DR、DQ、DP）a a鏈（鏈（35kD）b b鏈（鏈（28kD）a a1+b b2共顯性共顯性APC，活化的活化的T細(xì)胞細(xì)胞識別和提供識別和提供外源性抗原肽外源性抗原肽(1317個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸) 與輔助受體與輔助受體CD4結(jié)合結(jié)合對對Th的識別起限制作用的識別起限制作用 共顯性：同源染色體對應(yīng)基因座位上的兩個(gè)共顯性：同源染色體對應(yīng)基因座位上的兩個(gè)等位基因皆能得到表達(dá)。等位基因皆能得到表達(dá)。第7頁/共24頁MHC I 類分子與抗原肽的相互作用 錨定殘基 anchor residue 從HLA分子抗原結(jié)合槽中洗脫下來的各種天然抗原肽都帶有兩個(gè)或兩個(gè)以上與MHC分子凹槽結(jié)合

4、的特定部位，該位置的氨基酸殘基稱為錨定殘基。兩種不同小鼠兩種不同小鼠MHC I類分子以不同錨定殘基與類分子以不同錨定殘基與抗原肽結(jié)合?？乖慕Y(jié)合。第8頁/共24頁錨定殘基第9頁/共24頁MHC分子與抗原肽相互作用的特點(diǎn) 一定的專一性 不同MHC等位基因提呈同一抗原的不同表位不同個(gè)體對同一抗原應(yīng)答強(qiáng)度的差異。 包容性 共同基序中錨定殘基以外的氨基酸，其順序和結(jié)構(gòu)可以改變。 同一MHC分子提呈肽段的錨定殘基往往不止一種氨基酸，因此一種MHC分子有可能結(jié)合多種抗原肽。 不同MHC分子接納的抗原肽，也可以擁有相同的共用基序。第10頁/共24頁MHC 人MHCHLA基因（Human Leukocyte

5、Antigen人類白細(xì)胞抗原） 小鼠MHC H-2 大鼠MHC H-1 黑猩猩MHC ChLA基因 豬MHC SLA基因第11頁/共24頁MHC的結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)復(fù)雜 多基因性和多態(tài)性 多基因性：MHC復(fù)合體由多個(gè)緊密相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。是個(gè)體水平的概念。 多態(tài)性：一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因（allele）。是群體水平的概念。第12頁/共24頁MHC的結(jié)構(gòu) 經(jīng)典的MHC I類基因：多態(tài)性；調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答。 經(jīng)典的MHC II 類基因：多態(tài)性；調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答。 免疫功能相關(guān)基因：經(jīng)典的MHC III類基因及非經(jīng)典MHC基因。有限多態(tài)性；調(diào)控固有免疫應(yīng)答。第1

6、3頁/共24頁MHC的結(jié)構(gòu)第14頁/共24頁MHC的結(jié)構(gòu)第15頁/共24頁第16頁/共24頁免疫功能相關(guān)基因 補(bǔ)體成分編碼基因（經(jīng)典HLA III類基因） C4B、C4A、Bf、C2等。 抗原加工提呈相關(guān)基因（HLA II類基因區(qū)） 蛋白酶體b亞單位基因：PMSB8，PMSB9。酶解內(nèi)源性抗原。 抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物（TAP）基因：參與內(nèi)源性抗原的轉(zhuǎn)運(yùn)。 HLA-DM基因：參與外源性抗原的加工提呈。 HLA-DO基因：是DM功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白。 TAP相關(guān)蛋白基因：參與I類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配和內(nèi)源性抗原的加工提呈。 非經(jīng)典I類基因（HLA I類基因區(qū)） HLA-E：羊膜及滋養(yǎng)層細(xì)胞高表達(dá)；NK

7、表面受體CD94/NKG2的專一性配體，高親和力結(jié)合CD94/NKG2A；在病毒逃逸免疫監(jiān)視和母胎耐受中起作用。 HLA-G：受體為KIR中的某些成員；分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞；母胎耐受。 炎癥相關(guān)基因（HLA III類基因靠近I類基因側(cè)） 腫瘤壞死因子基因家族 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族：I-kB MHC I類相關(guān)基因（MIC）家族：MICA，MICB；NK激活受體NKG2D的配體。 熱休克蛋白家族：HAP70；炎癥，應(yīng)激，內(nèi)源性抗原加工提呈中的分子伴侶。第17頁/共24頁MHC多態(tài)性 一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因（allele）（HLA復(fù)合體中很多基因座位的DNA序列在人群中

8、存在許多變異體）。是群體水平的概念。=構(gòu)成抗原結(jié)合槽的氨基酸殘基在組成和序列上不同。 HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)。 保證了種群能顯示對各種病原體合適的免疫應(yīng)答，以保證群體的延續(xù)及維持其穩(wěn)定性。第18頁/共24頁HLA基因的多態(tài)性第19頁/共24頁HLA的連鎖不平衡 基因頻率：是指群體中攜帶某一等位基因的數(shù)目占該基因座位各等位基因數(shù)目總和的比例。 單元型：染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。 由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積。 某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。第20頁/共24頁MHC的生物學(xué)功能1.作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答2.作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答第21頁/共24頁HLA與臨床 器官移植：交叉配型 異常表達(dá)與疾病 與疾病的關(guān)聯(lián)：圖8-8，表8-3 與親子鑒定、法醫(yī)學(xué)第22頁/共24頁復(fù)習(xí)題lMHC、HLA的概