系統(tǒng)性淀粉樣變性

1、第二十一章系統(tǒng)性淀粉樣變性分型臨床表現(xiàn)診斷與鑒別診斷治療病理 病因與發(fā)病機理系統(tǒng)性淀粉樣變性（ systemic amyloidosis ）是由于淀粉樣蛋白（ amyloid ）在全身細胞外 組織間隙中沉積， 從而破壞細胞和器官功能的疾病。 Picken 等給出的本病最新定義是： 淀粉 樣變性是一組由遺傳、 變性和感染等不同因素引起的， 因蛋白質(zhì)分子折疊異常所致的淀粉樣 物質(zhì)的沉積綜合征 1。由于沉積的淀粉樣蛋白和受累器官有所不同，因此臨床表現(xiàn)不均一。 常見受累器官有肝、 腎、 神經(jīng)、 心臟、 胃腸道等， 受累組織則以皮膚、 舌、淋巴結(jié)等較常見。 全身所有組織和器官均可受累，但不一定有臨床表現(xiàn)

2、?！痉中汀肯到y(tǒng)性淀粉樣變有遺傳性和后天性（或稱繼發(fā)性） ；也可分為原發(fā)性和繼發(fā)性；根據(jù)淀 粉樣蛋白沉積的部位可分為系統(tǒng)性與局限性。 臨床上多采取根據(jù)沉積的淀粉樣蛋白的種類而 把系統(tǒng)性淀粉樣變分為下列 5 型2 ：一、漿細胞惡液質(zhì)漿細胞惡液質(zhì)是由癌前或癌性漿細胞產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白所致， 可以是完整的免疫 球蛋白，以 IgG 多見，也可以是免疫球蛋白的 K（ Kappa）和 L（Lambda）輕鏈，統(tǒng)稱之為 本- 周蛋白（ Bence-Jone protein）。此型又可稱為系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣變性（AL 型）。慢性高雪（Gaucher）病合并 AL 系統(tǒng)性淀粉樣變性為極少見的病例 3 。二、繼發(fā)

3、性淀粉樣變此型是由于肝臟對炎癥反應(yīng)所產(chǎn)生的一種淀粉樣蛋白A（或稱血清淀粉樣蛋白） 的沉積，故又可稱為淀粉蛋白 A（AA ）系統(tǒng)性淀粉樣變。因為它可繼發(fā)于多種疾病，故又稱繼發(fā)性 淀粉樣變。 常見的原發(fā)性疾病有慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多肌痛、 炎癥性腸病、家族性 地中海熱（呈家族性發(fā)?。?、慢性結(jié)核病、化膿性骨髓炎、膿胸和“濕性”支氣管擴張癥等。三、家族性淀粉樣變因其呈家族性發(fā)病， 故而得名。 與遺傳有關(guān)， 為常染色體顯性遺傳。沉積的淀粉樣蛋白 是由于一些蛋白質(zhì)基因突變而產(chǎn)生的突變的蛋白質(zhì)， 形成淀粉樣蛋白小纖維沉積于組織間隙 中而致淀粉樣變。如由肝和脈絡(luò)膜叢產(chǎn)生的 transthyretin

4、蛋白基因突變而表達突變的 transthyretin 蛋白，后者是甲狀腺激素轉(zhuǎn)運有關(guān)和視網(wǎng)膜醇（ retinol ）結(jié)合的蛋白 4 。載脂蛋 白-1（ apro A1）基因突變。 gelsolin 蛋白基因突變、纖維蛋白 A 和溶酶基因突變等。四、透析相關(guān)的系統(tǒng)性淀粉樣變此型見于因終末期腎病長期靠透析治療以延續(xù)生命者。一般透析時間在10 15 年以上才可發(fā)生系統(tǒng)性淀粉樣變。在組織間隙中沉積的淀粉樣蛋白為 2 微球蛋白，此種蛋白 95% 從腎臟排泄。此種蛋白是人白細胞抗原（ HLA ）一類復(fù)合物的輕鏈，不能通過透析膜，因 此在體內(nèi)堆積而引起系統(tǒng)性淀粉樣變。五、老年性系統(tǒng)性淀粉樣變 此型主要發(fā)生于

5、老年人， 其沉積的淀粉樣蛋白有多種來源。 獨特的老年性心臟淀粉樣變 沉積的蛋白為 transthyretin 蛋白?！静±怼?5 無論是那種類型的淀粉樣蛋白均沉積于細胞外，身體所有部位均可有淀粉樣蛋白沉積。 淀粉樣蛋白為無定形、嗜伊紅的透明蛋白。受累器官以肝、脾、腎、心最為突出。受累器官 腫大，觸之有堅實感。表面呈臘樣的、淡紅色或灰色外觀。用蘇木精-伊紅染色呈紅色。可表現(xiàn)為異染性（ metachromasia）而呈結(jié)晶紫或甲基紫色。用剛果紅染色后在極光燈下用顯 微鏡觀察則呈獨特的蘋果綠色的雙折射（birefringence ）外觀。在電鏡下大多數(shù)淀粉樣蛋白00結(jié)構(gòu)單位為三角形，外經(jīng)約 90 A

6、，內(nèi)經(jīng)約 40A 。整個淀粉樣蛋白呈不分支的小纖維絲，大0約為 70A ，有側(cè)面聚集傾向。不同類型的淀粉樣變在組織中所沉積的淀粉樣蛋白分子量不 同，如 AL 型淀粉樣蛋白的分子量約 5 00025 000Da，AA 型淀粉樣蛋白約為 8 500Da。前 者氨基酸序列含有與各種輕鏈相同的氨基酸殘基；后者則由血清中淀粉樣蛋白（SAP）的氨基末端經(jīng)蛋白酶分解而來。 SAP是由肝細胞產(chǎn)生，白細胞介素 -1（IL-1 ）可刺激 SAP 釋放?！静∫蚺c發(fā)病機理】 各種不同類型的系統(tǒng)性淀粉樣變的病因和發(fā)病機制和淀粉樣蛋白質(zhì)來源均不相同。 但為 什么各種不同的淀粉蛋白會在各種細胞間隙中沉積下來目前并未完全明白

7、。 同時患同樣病的 人中有些人發(fā)生系統(tǒng)性淀粉樣變， 而另外一些人則否， 其間必然存在著目前尚不了解的因素。 淀粉樣蛋白均來源于一些存在于正常人中的蛋白質(zhì)（見分型中） ，但這些正常的蛋白都發(fā)生 了變異，故在組織間隙沉著。 這些變異的蛋白統(tǒng)稱淀粉樣蛋白， 其特性為： 具側(cè)面聚集性； 不被蛋白酶分解； 不溶解性。 由于這些特性， 淀粉樣蛋白長期覆蓋在組成組織和器官的 細胞表面和間隙中， 加之血管壁也有淀粉樣蛋白沉積使血管狹窄而影響細胞的血液供應(yīng)， 從 而使細胞功能逐漸衰竭而死亡，導(dǎo)致器官功能衰竭。 AL 淀粉樣蛋白可能是由巨噬細胞使免 疫球蛋白降解而產(chǎn)生； AA 蛋白則可能是由內(nèi)毒素刺激肝細胞產(chǎn)生S

8、AP；后者再由白細胞和單核細胞表面蛋白分解酶降解而來。下面介紹一些系統(tǒng)性淀粉樣變的病因和發(fā)病機理。一、與骨髓瘤相關(guān)的淀粉樣變這種淀粉樣蛋白為多種免疫球蛋白的 N- 末端的輕鏈。從一例由骨髓瘤引起的淀粉樣變性病患者所得到的K-1 型本-周蛋白原一級結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)有 8 個氨基酸被取代，這是此病人所特有， 也是已知的 K 輕鏈中很少見的一種類型 6 。這些被取代的氨基酸都是骨架之 內(nèi)的氨基酸，結(jié)果使結(jié)構(gòu)變得不穩(wěn)定而促進淀粉樣蛋白外形的改變。用質(zhì)量分光計（ massspectrometry）檢查病人沉積在組織間隙中的淀粉樣蛋白小纖維均有恒定區(qū)域被截短，相差 的氨基酸恒定的為 1125、1444 和 12

9、10，這些小片斷是特異性堿性氨基酸酶作用于K- 輕鏈的 N- 末端而被截短的。由此正常 K- 輕鏈中高度保留的氨基酸被取代而轉(zhuǎn)變?yōu)橹碌矸蹣拥?白的免疫球蛋白輕鏈。二、FA 淀粉樣變在 FA 淀粉樣蛋白可由多種蛋白基因突變而來， 所表達的突變的蛋白有致淀粉樣變作用。（一）transthyretin（TTR） 此種蛋白是正常的甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白和與視網(wǎng)膜醇結(jié)合 的蛋白質(zhì)， 其基因可發(fā)生突變。 文獻中已報告的 TTR 基因有 50 多種突變， 但常見的只有兩 種：一種為 Val30Met ，另一種為 Leu55Phe 變異性蛋白 7。多見于家族性淀粉樣蛋白多發(fā)性 神經(jīng)病中，亦可見于老年性系統(tǒng)性淀粉樣變

10、中。在正常情況下，由野生型 TTR 基因所表達 的 TTR 蛋白以四聚體形式存在，不能形成小纖維狀蛋白沉積。在 PH 為 5 3.9 時，則形成 折疊的第三種結(jié)構(gòu)。 在正常濃度下可自身同化為第四種結(jié)構(gòu)的網(wǎng)格狀中間產(chǎn)物， 分子量進一 步增加。這種中間產(chǎn)物可以形成淀粉樣蛋白小纖維。變異性 TTR 有與正常的 TTR 蛋白的酸 變通路。因此，無論是正常的或變異性的 TTR 蛋白經(jīng)酸化變構(gòu)和同化后所產(chǎn)生的中間產(chǎn)物 是致淀粉樣變的關(guān)鍵步驟 7 。也有人認為野生型和變異性 TTR 的磺酸化有高度致淀粉樣變 作用 8。用質(zhì)量分析計分析野生型和變異型TTR 制備物中發(fā)現(xiàn)有游離的、與硫結(jié)合的和幾種小的 TTR

11、蛋白。 TTR122 位被異亮氨酸取代也可引起心臟淀粉樣變性9 。在巴西報告 TTRVal30Met 變異引起家族性淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)病10。（二）gelsolin 蛋白 gelsolin 是一種正常的肌動朊調(diào)節(jié)蛋白， 其基因有兩種突變， 因 此，產(chǎn)生兩種突變的 gelsolin 蛋白：即 Gly654Ala 和 Gly654Thr 。其所引起的系統(tǒng)性淀粉樣 變呈家族性。先是發(fā)生于芬蘭國少見的一種疾病，后在全世界均有報告。與 gelsolin 相關(guān)的 淀粉樣蛋白主要沉積于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。包括大腦，脊髓，軟、硬腦膜，脊神經(jīng)根和感覺神 經(jīng)節(jié)的血管中，從而引起神經(jīng)功能不全11，12 ，gelso

12、lin Asp187Asn 也可引起淀粉樣變，同時可有血小板形狀變化 13 。（三）載脂蛋白 A-1（ apo A-1 ）變異Apo A-1 是正常血中存在的一種脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白。這種蛋白基因發(fā)生突變所表達的 Leu174Ser 的 Apo A-1 可引起家族性、 系統(tǒng)性淀粉樣變。 主 要表現(xiàn)為遺傳性心臟淀粉樣變， 用氨基酸測序和光譜計分析， 其沉積于心臟中的淀粉樣蛋白 為正常 Apo-A1 氨基末端第 93 位的多肽，即在第 93 位的纈氨酸被蛋白酶裂解。這種裂解出 來的片斷聚集而引起淀粉樣變 6 。（四）變異性溶酶 英國一大家族中因溶酶有 Asp67His 組氨酸點突變而引起遺傳性 系統(tǒng)性淀粉

13、樣變 14 。以前曾報告過突變還有 Ile56Thr 。有相同溶酶突變的家族其表型可不相 同。 Gillonore 等報告的家族中幾代人中均有腎臟受累，而另一家族則表現(xiàn)為自發(fā)性肝破裂。Ile56Thr 突變者開始只有皮膚瘀斑，以后則進展為致命的內(nèi)臟淀粉樣變。（五）與 Gaucher 病（ GD ）相聯(lián)系的系統(tǒng)性 AL 淀粉樣變 GD 與系統(tǒng)性 AL 淀粉 樣變合并在一起極為少見。 Katolerakis 3 等報告 1 例 46 歲的希臘男性有葡萄糖腦苷脂酶 （ glucocerebrosidase ） 在 纖 維 母 細 胞 中 活 性 低 而 證 實 為 慢 性 GD ， 這 種 酶 基

14、因 有 Asp370Ser/Ile444Phe 突變。骨髓中有彌漫性漿細胞增多， 血清中有單克隆 IgG ，肝臟、脾、 腎和骨髓中均有淀粉樣蛋白沉積。三、與透析相關(guān)的淀粉樣變 長期用血透或腹膜透析治療以維持生命的終末期腎病患者，如果透析在 10 年以上可發(fā) 生系統(tǒng)性淀粉樣變。 沉積的淀粉樣蛋白為 2微球蛋白。 2微球蛋白是人白細胞抗原 1 類復(fù) 合物的無利用性的輕鏈蛋白， 95%從腎臟排泄，但不能通過透析膜，因而在全身廣泛沉積而 引起系統(tǒng)性淀粉樣變。導(dǎo)致 2 微球蛋白沉積的其他全身和局部的因素：轉(zhuǎn)變?yōu)檫M展性糖 基化終產(chǎn)物和進展性氧化蛋白產(chǎn)物； 抗蛋白酶和蛋白酶；血清蛋白成分；鈣結(jié)晶； 激肽；免

15、疫球蛋白輕鏈；修飾過的葡胺聚糖；泛素 ubiquitin 15 。四、與炎癥反應(yīng)相關(guān)的淀粉樣變身體中長期存在慢性炎癥， 在炎癥急性期肝臟有血清淀粉樣蛋白 （ SAP）產(chǎn)生增多反應(yīng)。 其沉積的蛋白就是從 SAP 轉(zhuǎn)變而來，在全身廣泛沉積而導(dǎo)致系統(tǒng)性淀粉樣變。常見的慢性 炎癥性疾病有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸?。ò寺〔『蜐冃越Y(jié)腸炎） 、慢性骨髓炎、 慢性膿胸、支氣管擴張癥、家族性地中海熱和結(jié)核病等）1，2。五、老年性淀粉樣變老年性淀粉樣變是指發(fā)生于老年人的系統(tǒng)性淀粉樣變， 其淀粉樣來源有多種。 獨特的老 年心臟淀粉樣蛋白是由于 transthyretin 的磺酰化使 transthyretin

16、 變性，但為什么患者的 transthyretin 會發(fā)生磺?；壳叭圆磺宄?。【臨床表現(xiàn)】一、癥狀與體征系統(tǒng)性淀粉樣變是指在全身各種組織中和器官中均有淀粉樣蛋白沉積， 但有些病人只在 局部沉積， 其中有些病人可能是系統(tǒng)性淀粉樣變的早期階段， 以后再發(fā)展到其他組織或臟器 的淀粉樣蛋白沉積。此病多發(fā)生于 40 歲以上的中老年人，臨床表現(xiàn)極不均一，與類型、淀 粉樣蛋白沉積的部位、 淀粉樣蛋白特性和受累器官受損的程度有關(guān)。 常見受累器官和組織為 肝、腎、心、血管、皮膚和骨髓。（一）一般臨床表現(xiàn) 一般臨床癥狀無特異性， 主要有體重減輕、 易倦。以體重減輕 最為明顯，但原因不清楚。比較特殊的體征為眼周紫癜

17、9 。（二）循環(huán)系統(tǒng) 由于心肌細胞間隙有淀粉樣蛋白沉積， 加上心肌營養(yǎng)血管基底膜淀 粉樣蛋白沉積使基底膜增厚， 血管管腔變窄。 這些因素導(dǎo)致心肌細胞功能不全。 臨床表現(xiàn)為 心律紊亂、心絞痛、充血性心力衰竭和猝死7 ，9 。原發(fā)性、系統(tǒng)性、老年性和TTR 第 122有異亮氨酸突變者常有心臟受累 9 。有些病人盡管冠脈造影正常也可發(fā)生心絞痛，其原因可 能是冠脈血液供應(yīng)下降所致 16 。心電圖上可出現(xiàn)假性心肌梗塞圖像。用同位素鉈（201TI ） 靜脈注入體內(nèi)測定其洗脫率， 可高達 57% 61%。此項檢查可了解有活性心肌細胞存活情況，洗脫率越高，存活的心肌細胞越少，心功能越差（用心臟超聲判斷患者心臟

18、功能） ，常在不 到 1 年內(nèi)即死亡 17，18。 AA 型淀粉樣變可引起巨細胞性動脈炎。（三）消化系統(tǒng) 1 從口到肛門，包括肝臟和胰腺在內(nèi)均可有淀粉樣蛋白沉積。肝臟 為 100% ，因此消化系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)根據(jù)受累的消化器官的不同而不同。1口腔巨舌是系統(tǒng)性淀粉樣變的臨床特點之一，常為正確診斷的線索。舌由于大量淀粉樣蛋白的沉積而增大， 因而舌常伸于上下牙齒之間， 并有吐詞不清。 睡覺時舌往后掉 堵塞氣道而發(fā)鼾聲和呼吸困難，唇和牙齦增厚。2食道常有餐后返流、吞咽不暢和困難，這些癥狀是由于食道平滑肌中有淀粉樣蛋白沉著而使食道蠕動功能障礙所引起。3胃癥狀有惡心、嘔吐和上腹部痛。胃蠕動功能有嚴(yán)重障礙，加

19、之胃張力減低，甚至發(fā)生胃癱（自主神經(jīng)受累） ，從而使胃排空延遲，食物潴留而使患者常感上腹飽脹和食 欲減退。有些病人有胃潰瘍、嘔血和胃出口阻塞。4腸大、小腸腸壁肌肉中均有淀粉樣蛋白沉著，加之神經(jīng)和血管壁受累而引起便秘、腹泄、 嚴(yán)重吸收不良， 甚至導(dǎo)致脂肪下??； 由于小腸缺血可引起腸壞死和缺血性結(jié)腸炎。 腸粘膜常有潰瘍而有慢性滲血。 極少數(shù)病人可發(fā)生腸穿孔， 橫結(jié)腸淀粉樣蛋白沉積而形成的 假性腫瘤而引起腸阻塞 19 。5肝肝臟因大量淀粉樣蛋白沉積而腫大，但除血清堿性磷酸酶增高外，其他肝功能很少受損。其他慢性肝病的表現(xiàn)， 如蜘蛛痣、脾腫大、 食道靜脈曲張和門脈高壓均不常見 1 。約有 5%的患者有肝

20、內(nèi)膽汁潴留，其發(fā)生機制不明，這種病人預(yù)后不良20， 21。6胰腺胰腺腺泡由于大量淀粉樣蛋白沉積而被破壞，導(dǎo)致胰腺功能不全而影響食物消化，引起脂肪下痢。各種類型的系統(tǒng)性淀粉樣變引起的消化道臨床表現(xiàn)不盡相同，見表3-21-1 。表 3-21-1 各種類型的系統(tǒng)性淀粉樣變性在消化系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)比較。類型ALAAAFAHAS巨舌+-胃癱+-+-假性腸梗阻+-腹泄-+-大便濾血-+-穿孔-+-四）腎臟 腎臟也是淀粉樣蛋白最易沉積的器官。臨床表現(xiàn)主要是蛋白尿和水腫， 最后發(fā)展為腎功能衰竭。 特別是 AH 型患者， 本來就有腎功能衰竭，如果再發(fā)生 AH 型淀粉 樣變，則使病情更為惡化，預(yù)后不良。（五）神經(jīng)系

21、統(tǒng)常見于 FA 型患者。引起神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)主要是腦、脊髓和周圍神經(jīng)營養(yǎng)血管壁有淀粉樣蛋白沉積而導(dǎo)致缺血和缺氧引起神經(jīng)細胞和神經(jīng)纖維的破壞； 也可 由于血腦屏障破壞而使腦組織中也有淀粉樣蛋白沉著22 。根據(jù)受累神經(jīng)的不同而有不同的臨床表現(xiàn)。 Rajani 等23根據(jù)坐骨神經(jīng)活檢證明為周圍神經(jīng)淀粉樣變13 例病人，年齡 4682歲，其中有感覺障礙者 6 例，運動障礙 2 例，混合性障礙 5 例。 AL 和 AF 各有兩例，后者 有第 60 位丙氨酸有點突變，可能為家族性淀粉樣變多發(fā)性神經(jīng)病。神經(jīng)病變除有淀粉樣蛋 白沉積外，神經(jīng)本身有軸突退變、喪失和脫髓鞘24 。由于交感神經(jīng)節(jié)和交感神經(jīng)鏈有淀粉樣

22、蛋白沉積，故臨床上有自主神經(jīng)功能障礙，常見者為瞳孔異常：小瞳孔，光反應(yīng)減弱， 黑暗中無瞳孔擴大；何納（ Horner ）綜合征；張力性瞳孔，無光反應(yīng) 25 。（六）呼吸系統(tǒng) 25，26淀粉樣蛋白在肺部廣泛沉積而引起氣體彌散障礙，活動時呼吸困難。胸膜淀粉樣變可引起胸腔積液， 甚至呈頑固性， 也是引起呼吸困難的因素。除了淀 粉樣蛋白在肺部彌漫性浸潤外，也可呈結(jié)節(jié)樣病變。在 X 線照片上呈現(xiàn)肺紋理增多增粗， 散在性肺部結(jié)節(jié)狀陰影， 肺門淋巴結(jié)腫大。 有的病人只有肺部淀粉樣蛋白沉積而無系統(tǒng)性淀 粉樣變。（七）血液系統(tǒng) 淀粉樣變性所產(chǎn)生的單克隆蛋白存在于血循環(huán)中可保持安靜狀態(tài)， 其意義未定。但也可引起臨

23、床綜合征：如血液高粘滯性、肢端發(fā)紺、冷凝集、溶血和出血性 表現(xiàn) 27 。由于淀粉樣蛋白對某些凝血因子具有親和力，加上血液中存有干擾纖維蛋白形成 的成分，故可引起凝血改變。 Gamba 等28分析了 36 例單克隆球蛋白病病人凝血因子。結(jié) 果：纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白障礙； 凝血酶時間延長； Russell 蝰蛇毒時間 （RVTT ） 延長； 凝血酶原時間和部分凝血活酶時間延長，少數(shù)病人有 X 因子缺乏。 在由 gelsolin 基因突變引起的 AF 淀粉樣變中，血小板形態(tài)可發(fā)生改變13 。AL 型病人多有貧血，晚期有全血細胞減少。（八）關(guān)節(jié)肌肉 AA 型淀粉樣變可引起多發(fā)性風(fēng)濕性肌痛、慢性關(guān)節(jié)

24、痛、破壞性關(guān) 節(jié)痛和腕管綜合征 2，14，29。Danesh等報告 1例 AH 患者發(fā)生致命性破壞性頸椎脊椎關(guān)節(jié)病 是由于在頸枕接合區(qū)，有 2 微球蛋白沉積 30。（九）皮膚 3133 與骨髓瘤相關(guān)的淀粉樣變常見皮膚病變有瘀斑、紫癜、蒼白、透亮 的或紫癜性丘疹、結(jié)節(jié)等，少見病變有皮膚囊性變，苔癬狀色素沉著性丘疹，大皰性、出血 性皮病和粟米樣丘疹。淀粉樣蛋白主要沉積于表皮內(nèi)和真皮乳頭處。Ahmed 33等報告 1 例AL 型病人有慢性甲溝炎，掌指皮膚有紅斑性腫和手有硬結(jié)形成。有些病人還可發(fā)生全禿。（十） 淋巴結(jié) 全身淋巴結(jié)均可有淀粉樣蛋白沉積， 根據(jù)淀粉樣蛋白沉積的量及受累 的淋巴結(jié)所在部位不同

25、，可引起一些臨床表現(xiàn)。有些病人呈局限性淀粉樣蛋白沉積34 ，有的病人頸部淋巴結(jié)腫大而懷疑為腫瘤， 縱膈淋巴腺腫大明顯時可壓迫縱隔血管而引起上腔靜 脈阻塞綜合征 35 。（十一）五官 結(jié)合膜可有局灶性淀粉樣蛋白沉積，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生的結(jié)合膜下出血 36 。在英國報告的一家族性系統(tǒng)性淀粉樣變的患者中有晚發(fā)性窗格樣角膜營養(yǎng)不良37。聲帶淀粉樣蛋白沉積可引起聲嘶，咽部淀粉樣蛋白沉積可引起吞咽不暢，氣道阻塞38 。這些病變部位組織脆，輕度損傷即可導(dǎo)致出血。二、實驗室與其他檢查（一）尿90%的 AL 型淀粉樣變尿中有蛋白， 其中 1/2 患者可檢出凝溶蛋白， 每日的排出量為 1 克左右。這種蛋白稱 Bence

26、-Jone 蛋白，為單克隆輕鏈和 / 或的同型體，也 可檢出完整的免疫球蛋白 6，27，在血中無此種蛋白。當(dāng)把尿加溫到45 60時出現(xiàn)凝固蛋白，繼續(xù)加溫至沸，則消失，冷卻到60時又可出現(xiàn)凝固蛋白。做尿蛋白電泳時，此種蛋白介于和球蛋白之間。 AH 型淀粉樣變尿中可檢出 2 微球蛋白 15 ，但無診斷意義。（二）血液 AL 型淀粉樣變患者血漿蛋白電泳可檢出 M 峰，即單克隆免疫球蛋白及 其輕鏈，以 IgG 最為常見，也可只單獨出現(xiàn)輕鏈。 AA 型和 AS 淀粉樣變，前者淀粉樣蛋白 A 是從 SAP 轉(zhuǎn)變而來，其濃度盡管有大量淀粉樣蛋白 A 沉積也不變；后者除心臟淀粉樣變 為 TTR 沉積外， 淀粉

27、樣蛋白來源為多渠道， 故測定血漿中淀粉樣蛋白無意義。 AF 型淀粉樣 變在血中可檢出致淀粉樣變的相關(guān)的變異性蛋白。 與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的淀粉樣變有高鈣血 癥，其發(fā)生可能與 M 蛋白能與鈣結(jié)合或與甲狀旁腺激素相關(guān)肽（PTHrP）有關(guān)。肝功能檢查有堿性磷酸酶升高，腎功能衰竭時有血尿素氮和肌酐升高。（三）骨髓 與骨髓瘤相關(guān)的淀粉樣變作骨髓穿刺抹片檢查可找到骨髓瘤細胞， 同時 有漿細胞增多（約占有核細胞的 15%）。骨髓瘤細胞的特點：大小不一，成堆出現(xiàn)。胞漿松 疏，呈灰蘭色或深蘭色， 其中有多個小空泡和少數(shù)嗜苯胺藍顆粒。 核偏心， 有 14 個核仁， 核染色質(zhì)濃聚， 排列呈車輪狀。 這種細胞除骨髓中可

28、找到外， 在有壓痛的淺表骨骼處（如肋 骨）穿刺涂片染色也可找到。（四）X 線檢查 1 X 線照片在 AL 型淀粉樣變中最典型表現(xiàn)為大小不等多發(fā)性溶骨 性病變，常見于顱骨、盆骨、脊柱、肱骨。形狀呈圓形，邊緣清楚。其他尚可有骨質(zhì)疏松和 病理性骨折。食道鋇餐檢查可見返流、蠕動緩慢。胃腸鋇餐和鋇灌腸檢查，可見胃、腸蠕動 緩慢，胃擴張，褶皺減少和胃壁僵硬，十二指腸粘膜呈顆粒狀外觀，顆粒呈白色，直徑13mm，少數(shù)病人在小腸和大腸內(nèi)有多發(fā)性息肉突起，呈黃色。肺部可見肺紋理增粗或多結(jié) 節(jié)性病變，肺門和縱膈淋巴結(jié)可腫大。（五）內(nèi)窺鏡檢查 1 食道、胃、十二指腸、結(jié)腸和直腸粘膜表面呈細顆粒狀外觀， 有時也可見腐蝕

29、、息肉樣隆起和潰瘍形成。潰瘍邊緣突起，其中可見食物殘留。有淀粉樣蛋 白沉積的組織脆而易出血。前述消化道內(nèi)窺鏡所見均非系統(tǒng)性淀粉樣變所特有。（六）心電圖檢查 心臟有淀粉樣蛋白沉積而影響心肌功能， 在心電圖上與其他心肌 病心電圖改變相似，無特異性。應(yīng)當(dāng)注意的是有時在心電圖上可出現(xiàn)假性心肌梗塞圖像。診斷與鑒別診斷】本病比較少見，多發(fā)生于 40 歲以上的男性，女性較少。臨床上一些表現(xiàn)可作為診斷本 病線索，確診有賴于活檢和其他檢查。除詳細詢問現(xiàn)在史外， 應(yīng)著重詢問過去史與家族史。 過去史中應(yīng)詢問過去有無類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、結(jié)核、化膿性骨髓炎和膿胸、腎臟透析治療病史等。巨舌、眼眶周圍皮膚紫癜、不

30、明原因的心臟擴大和心功能衰竭、肝臟腫大、蛋白尿、全 身淋巴腺腫大、頑固性胸腔積液和全血細胞減少等應(yīng)考慮有本病存在的可能性。對本病診斷有幫助的實驗室檢查有：尿中 Bence-Jone 蛋白檢查；骨髓穿刺涂片檢 查，本病 AL 型骨髓中未成熟及成熟漿細胞所占比例超過15% ，同時可看到骨髓瘤細胞； AF 型測定血漿中相關(guān)的變異性蛋白。確診就是要證實在組織間隙中有淀粉樣蛋白的沉積， 最可靠的方法是從病變組織作活檢 和病理切片檢查。 不論那種類型的淀粉樣變， 組織切片用剛果紅染色均呈紅色， 如被單樣大 片分布于細胞外， 用極光燈在顯微鏡下觀察有蘋果綠雙折射， 極少數(shù)有假陽性。 也可從新鮮 或用福爾馬林

31、固定的組織中提取淀粉樣蛋白，再用免疫化學(xué)方法進行淀粉樣蛋白類型的鑒 別。Kaplan 39等用微量分析法分析了從腹壁用細針抽吸的脂肪組織中淀粉樣蛋白的含量，用剛果紅染色，分析是用免疫化學(xué)方法。結(jié)果4 例中有 3 例為輕鏈； 6 例中有 5 例為輕鏈和 1 例為淀粉樣蛋白 A 。淀粉樣蛋白免疫組織學(xué)與用 Western 印染分析所得結(jié)果相符。組織 中沉積的淀粉樣蛋白還可進行定量分析。Hazenberg 等 40 認為從腹壁抽吸到 30mg 的脂肪即可用單克隆抗體為基礎(chǔ)的夾心酶聯(lián)免疫法作出淀粉樣蛋白定量。 24 例有關(guān)節(jié)炎的 AA 型淀 粉樣變的病人， 組織中淀粉樣蛋白含量的中位值為 236ng/

32、mg 組織（ 1.1ng/mg 組織 8530ng/mg 組織）。即使沉積的淀粉樣蛋白量很少，也可用此方法檢出。用細針抽吸臍孔以下腹壁皮下 脂肪作切片檢查，方法最簡單，病人痛苦少、陽性率高。其余部位如舌、牙齦、淋巴結(jié)穿刺 或活檢， 內(nèi)窺鏡采取食道、 胃、十二指腸粘膜， 用乙狀結(jié)腸鏡采取直腸或乙狀結(jié)腸粘膜活檢， 肝、腎也可作活檢，但易導(dǎo)致出血。臨床醫(yī)生應(yīng)選擇淺表、安全和可靠的部位進行活檢?；顧z只能了解淀粉樣蛋白局部沉積情況， 不能了解全身分布情況， 也不能用以評估淀粉 樣變的進展和療效判斷。同位素標(biāo)記血清的 SAP 作全身掃描，可測出全身組織中淀粉蛋白 沉積量。 SAP 只由肝細胞合成，其在血循

33、環(huán)中的功能不知道，但在保護淀粉樣蛋白小纖維 不被蛋白酶降解起關(guān)鍵作用。其在血中的濃度被調(diào)節(jié)在28mg/L ，即使有大量的 SAP 被沉積到組織中去也保持此水平。因此，在靜脈注射定量的用同位素碘（131I）或锝（ 99mTc）標(biāo)記的 SAP，檢查在注射后一定時間內(nèi)保留在血循環(huán)中的SAP總量和同位素標(biāo)記的 SAP 量，即可了解分流到組織中去的同位素標(biāo)記的SAP的量。SAP 在所有類型的淀粉樣蛋白中均存在，41。因此同位素標(biāo)記的 SAP 全身掃描可用以檢查各種類型的系統(tǒng)性淀粉樣變病。本方法診斷的 敏感性在 AA 型中為 100%，AL 型中為 84%，在 AF 中超過 95%1 。用少量新鮮的或用福

34、爾 馬林固定的組織用微量方法進行提取、 純化， 然后用高敏的微量測序法對純化的淀粉樣蛋白 氨基酸順序進行測定和質(zhì)譜法對各種淀粉樣蛋白作出精確的鑒定AL 型淀粉樣變經(jīng)【治療】 系統(tǒng)性淀粉樣變目前無根治方法，可根據(jù)不同類型采取不同的方法。典的治療方法為聯(lián)合應(yīng)用馬法侖（melphalan，化學(xué)名為左旋苯丙酸氮芥）和潑尼松（強的松）。前者劑量為 10mg·m-2·d-1；后者劑量為 2mg·kg-1·d-1，連服 4d，每 4 6 周重復(fù)一 次，持續(xù) 1年。也可用多種抗癌藥物聯(lián)合化療。 Gertz 等42隨機用馬法侖和潑尼松 （強的松） 聯(lián)合和多種烷化制劑和潑尼

35、松（強的松）聯(lián)合治療（包括長春新堿、carmustine 、馬法侖、環(huán)磷酰胺和潑尼松） 進行了前瞻性治療觀察， 結(jié)果表明后種方法在反應(yīng)率和存活時間方面并 不優(yōu)于前種方法。該學(xué)者同時試用大劑量的地塞米松治療了 25 例未曾治療過的 AL 型淀粉 樣變患者，也未能延長患者的生存期 43。有條件者可進行肝、腎和骨髓移植 4448 ，后者可與大劑量化療聯(lián)合應(yīng)用（即用大劑量 化療消除病人骨髓成分，再作干細胞移植）44 。目前只試用于少數(shù)病人，尚未見有成功的經(jīng)驗。這些治療死亡率很高，病人常死于胃腸道出血和穿孔、突然心跳停搏和腎功能衰竭。 選擇作移植的病人最好是只有單個重要器官受累，年齡小于 55 歲和無腎

36、功能不全。與透析相關(guān)的淀粉樣變性可通過改進透析膜和用高純度的透析液可以使病情得到改善。 由 TTR 變異所引起的淀粉樣變的家族性多發(fā)性神經(jīng)病和老年性淀粉樣變心肌病用亞硫酸鹽 可使 TTR 變得穩(wěn)定。用亞硫酸鹽后可使 TTR 四聚體與單聚體比值增加，因此，亞硫酸鹽可 使家族性淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病和老年性系統(tǒng)性淀粉樣變的發(fā)生延遲和延緩病情的進展 可能是有效的藥物 49 。體外試驗表明有幾種非甾體類抗炎藥和結(jié)構(gòu)相似的化學(xué)物可抑制 transthyretin 淀粉樣纖維的形成。 Klabunde50提出 orthotrifluoromethylphenyl anthranilic acid 和 N-

37、 （ metatrifluormethylphenyl ） phenoxazine 這兩種藥具有很強的和特異性抑制TTR 纖維形成的作用， 是將來用于治療家族性淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病和老年性系統(tǒng)性淀粉樣變的合 理藥物，但尚需作更多的臨床觀察。本病無根治方法， 預(yù)后差， 用上述化療也不能使平均壽命中位值增加。一般發(fā)病后只能存活兩年，有心、腎功能不全者預(yù)后更差。本病的晚期病例可考慮器官移植治療。 Dubrey 等報道，在 Harefield 醫(yī)院有 10 例心臟淀粉樣變性患者接受心臟移植治療的效果。 7 例于術(shù) 后 116 月內(nèi)死亡， 主要原因是本病為系統(tǒng)性疾病， 術(shù)后可因心臟以外器官的衰竭或移植

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