文檔：鈣通道與人類遺傳病

1、鈣通道與人類遺傳病迄今已發(fā)現(xiàn)7種人類遺傳病與鈣通道基因突變有關(guān)。2.1 cacnl1a4 基因1995年，diriong等6 通過fish將p/q型電壓門控鈣通道ala亞 單位(cacnl1a4 ,也稱 cacna1a )定位于 19pl3o 1996 年，ophoff7 等克隆了該基因。cacnl1a4基因約300kb ,含47個外顯子，編碼2261個 氨基酸殘基，該基因不同類型的突變可導(dǎo)致以下三種疾?。?.1.1 家族性偏癱型偏頭痛(familial hemiplegic migraine,fhm)該病呈常染色體顯性遺傳，發(fā)作常于兒童期或青年期，典型者頭痛伴有偏癱先兆，為短暫性偏癱，持續(xù)數(shù)

2、小時至數(shù)天，可伴發(fā)眼顫，共濟(jì)失調(diào)和小腦萎 縮等。目前已發(fā)現(xiàn)了 4種cacnl1a4的錯義突變，即argl92gln、thr666met、val714ala和hel811leu7,這些突變可能通過改變電壓敏感性、離子選擇性或滲透性、通道失活等影響鈣通道功能，從而引起臨床癥狀。對應(yīng)的小鼠cchlla4 基因發(fā)生錯義突變后，小鼠可表現(xiàn)為失神發(fā)作，運(yùn)動性癲癇發(fā)作和共濟(jì)失調(diào)8。約50%的fhm與19pl3連鎖，提示該病有遺傳異質(zhì)性9。2.1.2 發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)h型(episodic ataxia typeha-h)此病是常染色體顯性遺傳病，表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、眼顫、構(gòu)音不清和眩暈, 可呈進(jìn)行性，發(fā)作性眼顫和

3、小腦萎縮常見，兒童后期或青年期發(fā)病，常因應(yīng)激、 運(yùn)動或疲勞誘發(fā)，持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天，約50%患者有偏頭痛癥狀，包括基底動 脈型偏頭痛，臨床上嚴(yán)重者可表現(xiàn)失神發(fā)作、嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)和早亡，與發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)i型比較，無肌纖維顫搐。該病用醋氮酰胺治療有效。本病已發(fā)現(xiàn)cacnl1a基因的一種缺失突變4073delc和一個影響到第24位內(nèi)含子5'拼接位點的g-a改變7,這兩種病變均導(dǎo)致翻譯提前終止，產(chǎn)生截短蛋白。1997年jodice10在一個臨床診斷為發(fā)作性濟(jì)失調(diào)h型的家系中發(fā)現(xiàn)一個23次cag三核昔重復(fù)與疾病共分離,提示cag三核昔酸重復(fù)可能在ea-2發(fā)病中也有一定的作用。2.1.3 脊髓小腦共

4、濟(jì)失調(diào)vi型(spinocerebellar ataxiavi,scavi)sca為常染色體顯性遺傳性疾病，共8型，臨床表現(xiàn)為慢性進(jìn)行全小腦功能障礙，多于成年發(fā)病，可伴或不伴認(rèn)知功能、眼、錐體外系和周圍神經(jīng)受累。該病病理機(jī)制是由于基因編碼區(qū)內(nèi)編碼多聚谷氨酰胺的cag三核昔酸重復(fù)序列 異常擴(kuò)增所致。在scavi家系中cacnl1a4基因編碼區(qū)內(nèi)cag三核昔酸重復(fù) 從正常的4 6個增加至21 27個11 z臨床上于40 50歲發(fā)病，表現(xiàn)為眼顫、構(gòu)音困難、肢體和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、振動覺和位置覺損害等，晚期可出現(xiàn)吞咽 困難，影像學(xué)顯示小腦萎縮。2.2 cacnl1a3 基因1993年,drouet12等通

5、過原位雜交，將l型電壓門控鈣通道als亞 單位(cacnl1a3 ,也稱 cacna1s )定位于 lq32o 1996 年，hogna13等 確定了 cacnl1a3基因的結(jié)構(gòu)，該基因長90kb ,含44個外顯子，編碼1873 個氨基酸殘基，該基因的突變與低鉀性周期性麻痹(hypokalemic periodic paralysis,hpp )相關(guān)。hpp呈常染色體顯性遺傳,兒童或成年早期發(fā)病,為發(fā)作性軀干和肢體無力，持續(xù)數(shù)小時或數(shù)天，延髓肌、呼吸肌和通常不受累，發(fā)作 時常伴血清鉀降低，補(bǔ)鉀和醋氮酰胺治療有效。1994年，ptacek14和jurkatrott15等在hpp家系發(fā)現(xiàn)3個cac

6、nl1a3的錯義突變，即 argl239his,arg1239gly和arg528his,這些突變可通過干擾去極化信號傳遞 給肌漿網(wǎng)中ryr而損傷興奮收縮耦聯(lián)，但該病的發(fā)作性和低鉀現(xiàn)象不好解 釋。對應(yīng)的小鼠cchlla3基因發(fā)生突變后，純合子小鼠完全失去了興奮收 縮耦聯(lián)而表現(xiàn)為致死性16 , 17o某些hpp病例不與lq32連鎖，提示該病有 遺傳異質(zhì)性18o2.3 cacnaif1998 年，bech-hansen19和 strom20等同時在位于 xpll.23 的鈣 通道al亞單位f型（cacnaif ）中找到導(dǎo)致不完全x-連鎖先天性夜盲的致病 突變。cacnaif基因長28kb ,含48

7、個外顯子，編碼1903個氨基酸殘基，已 發(fā)現(xiàn)的致病突變有：gly369asp、arg508gln、arg958x、3133insc、 arglo49trp、del3658-3669s glnl348xs leul364hiss lysl591xs asp341delc、arg830x、leu99linsc、ilel59delcs argl234xs typl386x19/20o2.4 ryr11993 年,trask21等通過 fish 將 ryr1 定位于 19ql3.1o 1996 年, phillips22等鑒定了該基因的基因組結(jié)構(gòu)，該基因長160kb，含106個外顯子, 編碼5038個

8、氨其酸殘基,其不同類型突變導(dǎo)致以下兩種遺傳病。2.4.1 中央軸空癥(central core disease,ccd)該病是一種先天性非進(jìn)行常色體顯性遺傳性肌病，臨床特點是嬰兒或兒 童期出現(xiàn)肌張力低下和近端肌無力,腱反射減弱或消失，骨骼肌和心肌異常，易 出現(xiàn)惡性高熱，目前發(fā)現(xiàn)的致病病變有arg248gly、ile403met和 arg2163his23. 24。2.4.2 惡性高熱(malignant hyperthermia,mh )該病為常染色體顯性遺傳，表現(xiàn)為惡性高溫，伴自主肌肉張力增高，孚l酸酸中毒，血清中cpk增高，血清磷酸鹽和鉀升高,麻醉、酒精、感染等可誘 導(dǎo)嚴(yán)重的橫紋肌溶解。該

9、病中已發(fā)現(xiàn)ryr1的基因突變有argl63cyssarg2248gly、argl63his、argl63cyss gly341args gly2433arg、arg2458cys、arg2458his 和 arg2163cys25 30o離子通道功能改變導(dǎo)致的通道病(channelopathies)已被確立的為 一大類疾病。小鼠鈣通道34亞單位cchb4基因的移碼突變可導(dǎo)致常染色體隱性 遺傳淡漠表型(lh ) 31,小鼠鈣通道ala亞單位cchla4基因的點突變可導(dǎo)致常染色體顯性遺傳性蹣跚(tg)表型8,小鼠鈣通道丫亞單位cacng2基因的插 入突變可導(dǎo)致常染色體顯性遺傳性引起的失神經(jīng)性癲癇(stg )表型32,對小鼠鈣通道的研究提示通道孔形成或輔助性通道亞單位受累均可產(chǎn)生鈣通道病。顯性突變引起鈣通道病通常有3種機(jī)制31:功能增強(qiáng),因改變的通 道蛋白質(zhì)活性異常增加，如低鉀型周期性麻痹和家族性偏癱性偏頭痛的錯義突變 均屬于此種;