穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊—抗動脈粥樣硬化機(jī)制探源

1、穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊抗動脈粥樣硬化抗動脈粥樣硬化 機(jī)制探源機(jī)制探源2021-11-17CONFIDENTIAL ACS DRAFT Business Plan: Do not copy. Do not distribute.22006年：中國成人血脂異常防治指南年：中國成人血脂異常防治指南危險等級危險等級治療目標(biāo)值治療目標(biāo)值 (mg/dL)LDL-C降幅降幅低危低危:（10年危險性年危險性5%）LDL-C16030%-40%中危中危:（10年危險性年危險性5%-10%）LDL-C13030%-40%高危高危: 1) 冠心病或其等危癥冠心病或其等危癥(糖尿病糖尿病等等) 2) 10年危險性年

2、危險性10-15%LDL-C100(2.6mmol/L)30-40%極高危極高危: 1)急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征 2)冠心病冠心病+糖尿病糖尿病LDL-C80(2.1mmol/L)40%中華心血管病雜志 2007;35(5):390-433CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.單核細(xì)胞單核細(xì)胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞

3、泡沫細(xì)胞氧化的氧化的LDL-C斑塊破裂斑塊破裂平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞CRP斑塊不穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎癥炎癥內(nèi)皮功能受損內(nèi)皮功能受損動脈粥樣硬化是一個漫長漸進(jìn)發(fā)展的過程動脈粥樣硬化是一個漫長漸進(jìn)發(fā)展的過程不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定穩(wěn)定斑塊立普妥治療立普妥治療穩(wěn)定斑塊：抗炎癥抗氧化減少泡沫細(xì)胞形成逆轉(zhuǎn)斑塊，減少脂質(zhì)核心：降低LDL-C立普妥立普妥：能穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)斑塊能穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)斑塊Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431Nissen SE et al for the REVERSAL Investigators. JAMA. 2

4、004;291:1071-1080.-36-5-40-35-30-25-20-15-10-50CRP與基線相比變化與基線相比變化 (%)P0.001普伐他汀普伐他汀立普妥立普妥立普妥為何更強(qiáng)逆轉(zhuǎn)斑塊？為何更強(qiáng)逆轉(zhuǎn)斑塊？REVERSAL:立普妥立普妥更大幅度降低更大幅度降低CRP-35-30-25-20-15-10-50MIRACL 研究者認(rèn)為：研究者認(rèn)為： “氧化的氧化的LDL-C作為一個標(biāo)志物顯示了立普妥作為一個標(biāo)志物顯示了立普妥臨床益處的潛在機(jī)制，臨床益處的潛在機(jī)制， 可能是早期斑塊穩(wěn)定的新機(jī)制可能是早期斑塊穩(wěn)定的新機(jī)制.”立普妥立普妥Tsimikas S et al for the My

5、ocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.Circulation. 2004;110:1406-1412. Schwartz GG et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. JAMA. 2001;285:1711-1718. MIRACL：立普妥立普妥顯著降低血漿氧化的顯著降低血漿氧化的LDL-C氧化氧化LD

6、L-C變化變化 (%)安慰劑安慰劑立普妥立普妥使血漿氧化的使血漿氧化的LDL-C降低了降低了30%與安慰劑相比P150mg/dL，加用膽固醇吸收抑制劑）加用膽固醇吸收抑制劑）6 6個月個月IVUS主要終點(diǎn):通過IVUS測定罪犯血管非PCI部位斑塊體積變化的百分?jǐn)?shù)IVUSOkazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68ESTABLISH：ACS患者早期他汀治療患者早期他汀治療ESTABLISH：立普妥立普妥20mg/日日6個月逆轉(zhuǎn)亞洲個月逆轉(zhuǎn)亞洲ACS患者冠脈斑塊患者冠脈斑塊Okazaki S, et al. Circulation. 2004;

7、 110: 1061-68p0.0001立普妥20mg常規(guī)治療組斑塊體積變化百分比(%)n=24n=24與基線相比與基線相比顯著逆轉(zhuǎn)顯著逆轉(zhuǎn)P50% 斑塊仍在進(jìn)展斑塊仍在進(jìn)展.60%LDL-C降低相同幅度，立普妥降低相同幅度，立普妥組斑組斑塊進(jìn)展低于普伐他汀組。塊進(jìn)展低于普伐他汀組。45%虛線為平均值 95% 可信區(qū)間的上限和下限阻斷斑塊進(jìn)展，立普妥阻斷斑塊進(jìn)展，立普妥只需只需LDL-C降低降低45，普伐他汀需要降低，普伐他汀需要降低60LDL-C變化變化%Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080是冠心病從控制危險因素治療是冠心病從控制危險

8、因素治療邁向管理動脈粥樣硬化的重要進(jìn)步！邁向管理動脈粥樣硬化的重要進(jìn)步！立普妥立普妥更安全更安全他汀中，立普妥嚴(yán)重不良事件更少見他汀中，立普妥嚴(yán)重不良事件更少見020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥嚴(yán)重不良事件報告/百萬處方140Circulation. 2005;111:3051-3057嚴(yán)重不良事件：報告的致死性、威脅生命的事件或?qū)е禄颊?住院治療的事件。2003-2004年他汀安全性報告：美國FDA收到的臨床常用他汀不良事件報告分析顯示：臨床實(shí)踐中，立普妥嚴(yán)重不良事件更少見國家食品藥品監(jiān)督管理局提醒警惕國家食品藥品監(jiān)督管理局提醒警惕辛伐他汀辛伐他汀與與胺碘酮胺碘酮

9、聯(lián)合使用聯(lián)合使用或或高劑量高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險對于所有對于所有剛開始使用剛開始使用辛伐他汀或辛伐他汀或正增加辛伐他汀劑量正增加辛伐他汀劑量的患者，的患者，應(yīng)被告之應(yīng)被告之發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險，要求患者出現(xiàn)非預(yù)期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無，要求患者出現(xiàn)非預(yù)期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無力及時就診。力及時就診。在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時，應(yīng)清楚正在接受胺碘酮在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時，應(yīng)清楚正在接受胺碘酮治療的病人使用辛伐他汀的日治療的病人使用辛伐他汀的日劑量不能超過劑量不能超過20mg，當(dāng)日劑量超過，當(dāng)日劑量超過20mg

10、時會時會增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險。當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險時，處方醫(yī)師應(yīng)考慮增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險。當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險時，處方醫(yī)師應(yīng)考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。服用下列藥物時服用下列藥物時不要使用辛伐他汀不要使用辛伐他汀:服用下列藥物時使用辛服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過伐他汀不要超過10mg伊曲康唑酮康唑紅霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制劑奈法唑酮服用下列藥物時使用辛伐服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過他汀不要超過20mg吉非羅齊環(huán)孢菌素達(dá)那唑 服用下列藥物時使用辛伐服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過他汀不要超過40mg 胺碘酮 維拉帕米地爾

11、硫卓/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm立普妥立普妥產(chǎn)品說明產(chǎn)品說明書及腎臟指南書及腎臟指南SPARCL腦出血亞腦出血亞組、組、2008薈萃分析薈萃分析兩項(xiàng)回顧性分析，分別對兩項(xiàng)回顧性分析，分別對44項(xiàng)和項(xiàng)和49項(xiàng)項(xiàng)立普妥立普妥相關(guān)研究進(jìn)行分析相關(guān)研究進(jìn)行分析Goldstein LB, et al. Neurology. 2008(70):2364-70. Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003

12、;92:670676ORegan C,et al. Am J Med. 2008 Jan;121(1):24-33. Newman CB, et al. Am J Cardiol 2006;97:6167立普妥產(chǎn)品說明書 2007年9月版肝臟肝臟肝臟肝臟肝肝 臟臟持續(xù)肝酶升高持續(xù)肝酶升高發(fā)生率發(fā)生率低低持續(xù)肝酶升高持續(xù)肝酶升高發(fā)生率發(fā)生率低低持續(xù)肝酶持續(xù)肝酶升高升高發(fā)生率低發(fā)生率低骨骼肌骨骼肌骨骼肌骨骼肌骨骼肌骨骼肌肌肉癥狀肌肉癥狀無無劑量相關(guān)性劑量相關(guān)性肌肉癥狀肌肉癥狀無無劑量相關(guān)性劑量相關(guān)性肌肉癥狀肌肉癥狀無劑量相無劑量相關(guān)性關(guān)性腎腎 臟臟腎功能不全腎功能不全無需調(diào)整劑無需調(diào)整劑量量腦出血

13、腦出血腦出腦出血血未增未增加加只有立普妥只有立普妥積累了萬例積累了萬例80mg安全性證據(jù)安全性證據(jù)MIRACLn=3086REVERSALn=654PROVE ITn=4162TNTn=10001IDEALn=8888立普妥80mgvs安慰劑立普妥80mgvs普伐他汀40mg立普妥80mgvs普伐他汀40mg立普妥80mgvs立普妥10mg立普妥80mgvs辛伐他汀20-40mg沒有發(fā)生與治療相關(guān)的橫紋肌溶解沒有發(fā)生與治療相關(guān)的橫紋肌溶解肝酶升高大于肝酶升高大于3倍正常上限的比率倍正常上限的比率3ULN1（0.58% ）1（0.58%）00AST 3ULN01（0.58%）00CPK 5ULN0000立普妥在中國冠心病患者中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、開放對照的8周達(dá)標(biāo)研究 (n=361)立普妥立普妥：信心來自廣泛經(jīng)驗(yàn)信心來自廣泛經(jīng)驗(yàn)#1全球第一位處方藥近10年的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)超過1.53億病人年的用藥經(jīng)驗(yàn)已結(jié)束和進(jìn)行中的臨床研究逾400項(xiàng)入選8萬余名患者Pfizer data