靶向治療在NSCLC治療進(jìn)展-201404

1、講者簡介：焦智民 安陽腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任 主任醫(yī)師 安陽市抗癌協(xié)會(huì) 理事 河南省中西醫(yī)結(jié)合腫瘤專委會(huì) 副主任委員 安陽醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì) 副主任委員 安陽市腫瘤康復(fù)及姑息治療專委會(huì) 主任委員 原香港浸會(huì)大學(xué) 教授 原香港EQ醫(yī)院腫瘤中心訪問學(xué)者 河南省抗癌協(xié)會(huì)化療專委會(huì) 委員 河南省抗癌協(xié)會(huì)胃癌專委會(huì) 委員電話03722232220Email:靶向治療在非小細(xì)胞肺癌靶向治療在非小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展治療進(jìn)展安陽腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 焦智民電話：1390372297020年來化療時(shí)代已達(dá)瓶頸如何進(jìn)一步提高療效？分子靶向時(shí)代個(gè)體化治療収展趨勢(shì)迅猛分子靶向后時(shí)代

2、耐藥后如何治療？ 基因突發(fā)率 檢測(cè)方法限制 可選藥物（EGFR-tki/Crizotinib分子靶向治療耐藥后對(duì)策？機(jī)制？當(dāng)前條件下絕大多數(shù)患者仍需化療（EGFR野生型/靶向治療失?。〦COG1594標(biāo)準(zhǔn)化療方案療效相似僅以PS、不良反應(yīng)等特征為指導(dǎo)新的細(xì)胞毒藥物新的用法、療程、劑型、劑量已達(dá)到瓶頸，難以突破2012UnknownKRAS mutationEGFR mutationBRAF mutationALK rearrangementMEK mutationPIK3CA mutationHER2 mutationROS1 fusionRET translocationMET amplif

3、icationl以前被認(rèn)為是單一的實(shí)體腫瘤，目前認(rèn)為其為一系列導(dǎo)致致癌作用的不同分子畸變形成的分散性惡性腫瘤Mok et al., Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10:16011611Figures adapted from Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580and Heist and Engelman, Cancer Cell 2012; 21:448.e2晚期NSCLC & PS 0-1EFGR 基因突變& ALK 陰性 & 非鱗癌EFGR基因突變 & ALK 陰性

4、& 鱗癌Bevacizumab* 適合Bevacizumab* 不適合推薦紫杉醇/卡鉑 + 貝伐單抗或培美曲塞/順鉑+/- 貝伐單抗推薦多西他賽或吉西他濱或紫杉醇聯(lián)合鉑類（順鉑或卡鉑）或諾維本/順鉑 西妥昔單抗*EGFR 基因突變陽性EGFR TKI一線推薦Crizotinib 一線或二線ELM4-ALK 陽性Updated fromGandara, Herbstet al: Clin Lung Cancer2009推薦培美曲塞或多西他賽或吉西他濱或紫杉醇聯(lián)合鉑類（順鉑或卡鉑）或諾維本/順鉑 西妥昔單抗*貝伐單抗和西妥昔單抗目前在中國未獲得SFDA批準(zhǔn)用于NSCLC治療適應(yīng)癥l明確來自

5、1000例晚期肺腺癌患者腫瘤標(biāo)本中10種已經(jīng)得到確立的致癌驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)生率l評(píng)估根據(jù)收集到的數(shù)據(jù)來為發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因的個(gè)體患者選擇治療或參與臨床研究的可能l評(píng)估每一個(gè)分子學(xué)定義隊(duì)列和接受靶向治療的個(gè)體患者的生存期(自轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)疾病診斷起)Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.1.00.80.60.40.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252時(shí)間 (年)驅(qū)動(dòng)基因，

6、接受靶向治療 (n=264)無驅(qū)動(dòng)基因 (n=361)有驅(qū)動(dòng)基因，未接受靶向治療 (n=313)生存率3.52.12.4Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.1.00.80.60.40.20.0543210時(shí)間 (年)生存率ALK (n=73)：中位4.3年雙重突變 (n=32)：中位2.0年EGFR其他突變 (n=50)：中位3.3年EGFR敏感突變 (n=140)：中位4.0年KRAS (n=231)：中位2.4年一線治療前明確基因狀況來決定治療策略，鱗癌同樣要了解EGFR及ALK基因狀況NCCN NSCLC Guideline 2014.v2.突變類型的分布

7、突變類型的分布 (突變率突變率 %)文獻(xiàn)回顧文獻(xiàn)回顧亞洲研究亞洲研究非亞洲研究非亞洲研究最常見的突變類型最常見的突變類型文獻(xiàn)文獻(xiàn) (n=1523)文獻(xiàn)文獻(xiàn) (n=583)19外顯子缺失突變外顯子缺失突變51%58%21外顯子外顯子L858R點(diǎn)突變點(diǎn)突變42%32%20外顯子外顯子2%6%18外顯子外顯子 G719A/C3%2%21外顯子外顯子 L861Q1%1%Lynch NEJM 2004; Paez Science 2004. AstraZeneca data on file.迄今晚期NSCLC患者中開展的規(guī)模最大的生物標(biāo)志物研究Barlesi F, et al. 2013 ASCO Ab

8、stract 8000; Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513.首個(gè)評(píng)估生物標(biāo)志物配對(duì)治療療效的前瞻性臨床研究EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動(dòng)基因Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011. 140例日本肺腺癌370例中國肺腺癌BRAF M+2%PI3K M+4%C-MET Amp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFR M+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNA

9、S0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%IV期肺癌在開始治療前，建議先獲取腫瘤組織進(jìn)行表皮生長因子受體(EGFR)是否突變的檢測(cè)，根據(jù)EGFR突變狀況制定相應(yīng)的治療策略原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012 Wu YL, et al. 2013 ASCO研究研

10、究 藥物藥物 對(duì)照組對(duì)照組ORR PFS OS TKI CTIPASS M+ 吉非替尼吉非替尼 卡鉑卡鉑紫杉醇紫杉醇71% : 47% 9.5 : 6.3月月 21.6 : 21.9月月 （HR 0.48） （HR 1.0） NEJ002 吉非替尼吉非替尼 卡鉑卡鉑紫杉醇紫杉醇74% : 31% 10.8 : 5.4月月 27.7 : 26.6月月 （HR 0.30） （HR 0.89） WJTOG3405 吉非替尼吉非替尼 順鉑順鉑多西他賽多西他賽62% : 32% 9.6 : 6.6月月 35.5 : 38.8月月 （HR 1.18） （HR 0.52） EURTAC 厄洛替尼厄洛替尼 卡

11、鉑卡鉑/順鉑順鉑吉西他濱吉西他濱/多西他多西他賽賽58% : 15% 9.7 : 5.2月月 19.3 : 19.5月月（HR 0.37） （HR 1.04） OPTIMAL 厄洛替尼厄洛替尼 卡鉑卡鉑吉西他濱吉西他濱83% : 36% 13.7 ：4.6月月 22.7 : 28.9月月 （HR 0.16） （HR 1.04） LUX-LUNG3阿法替尼阿法替尼順鉑順鉑 培美曲塞培美曲塞61% : 22% 13.6 ：6.9月月 （HR 0.47） LUX-LUNG6阿法替尼阿法替尼順鉑順鉑吉西他濱吉西他濱66.9%: 23%11.0 ：5.6月月 （HR 0.28）NAEGFR敏感敏感突變突

12、變的晚期的晚期NSCLC一線一線TKI治療的治療的臨床研究臨床研究NAPlatinum based doublets (SATURN) Taxane/carboplatin (BMS099) Cisplatin/vinorelbine (FLEX) Bevacizumab triplet (updated adeno E4599) Cisplatin/gemcitabine (AVAIL) Cisplatin/gemcitabine (Scagliotti, sq.) Cisplatin/gemcitabine (erlotinib study)Pemetrexed maintenance (

13、non-sq. histology) Pemetrexed cisplatin (Scagliotti, non-sq.)Erlotinib (TORCH) Erlotinib (poor PS) (TOPICAL) Erlotinib maintenance (SATURN) Cetuximab triplet (BMS099) Cetuximab triplet (FLEX)Bevacizumab triplet (AVAIL) Gefitinib (NEJ002)Gefitinib (IPASS EGFR突變亞組)WJTOG 3405 .未經(jīng)選擇未經(jīng)選擇化療化療基因突變基因突變選擇選擇在

14、一線化療前發(fā)現(xiàn)有EGFR突變：EGFR-TKI首選(1類證據(jù))一線化療時(shí)發(fā)現(xiàn)有EGFR突變：換用或加上EGFR-TKIEGFRM+NCCN NSCLC Guideline 2014.v2.PDR4X培美培美曲塞曲塞+順鉑順鉑凱美納凱美納 125mg tid培美曲培美曲塞維持塞維持初治晚期初治晚期B/NSCLC年齡年齡18-75歲歲預(yù)期生存預(yù)期生存 12周周WHO PS 0-2可評(píng)價(jià)療效可評(píng)價(jià)療效EGFR19、21外顯子突變外顯子突變1:1治療前、進(jìn)展時(shí)均須抽血行生物標(biāo)志物檢測(cè)治療前、進(jìn)展時(shí)均須抽血行生物標(biāo)志物檢測(cè)PDPI：石遠(yuǎn)凱教授：石遠(yuǎn)凱教授l吉非替尼l厄洛替尼l?？颂婺崮膫€(gè)更好 ？療效、副

15、反應(yīng)、價(jià)格比較?？颂婺崧杂袃?yōu)勢(shì)未來還有Afatinib、Dacomitinib等新一代EGFR TKIs藥物臨床需要一個(gè)臨床需要一個(gè)TKI的的ECOG1594的研究的研究!頭對(duì)頭比較頭對(duì)頭比較EGFR-TKI療效等療效等全球第一個(gè)直接頭對(duì)頭比較兩個(gè)全球第一個(gè)直接頭對(duì)頭比較兩個(gè)TKI藥物（?？颂婺崴幬铮ò？颂婺岷图翘婺幔┰谕砥诤图翘婺幔┰谕砥贜SCLC二、三線治療的療效和安二、三線治療的療效和安全性全性III期臨床研究期臨床研究2013年年8月月Lancet Oncology online發(fā)表發(fā)表Lancet Oncology 最新影響因子高達(dá)最新影響因子高達(dá)25.117，臨床腫，臨床腫瘤領(lǐng)

16、域排名第一瘤領(lǐng)域排名第一Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期無進(jìn)展生存期(PFS)次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：總生存期總生存期(OS)客觀緩解率客觀緩解率(ORR)疾病控制率疾病控制率(DCR)疾病進(jìn)展時(shí)間疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)生活質(zhì)量生活質(zhì)量(QoL)安全性與耐受性安全性與耐受性探索性終點(diǎn)：探索性終點(diǎn)：EGFR基因突變基因突變主要入組條件主要入組條件 (N=399)年齡：年齡：18 75 歲歲 IIIB或或 IV期期 NSCLC預(yù)期生存預(yù)期生存12 周周已接受已接受1或或2化療方案化

17、療方案 (至少至少1個(gè)含鉑個(gè)含鉑)PS評(píng)分評(píng)分2 1個(gè)個(gè)符合符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)的靶病灶靶病灶各器官功能狀況良好各器官功能狀況良好吉非替尼吉非替尼250 mg qd(n=199)凱美納凱美納125 mg Tid(n=200)1:1 隨機(jī)隨機(jī)評(píng)價(jià)凱美納和吉非替尼治療既往接受過一個(gè)或兩個(gè)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的療效和安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對(duì)照III期臨床研究研究為非劣效性設(shè)計(jì)，期望達(dá)到凱美納的中位PFS不低于吉非替尼中位PFS的87.5%非劣效界值為0.875，即風(fēng)險(xiǎn)比(HR)的上限不超過1.14凱美納 (n=199)吉非替尼 (n=196)HR=0.8359

18、5%CI=0.667-1.046P=0.1300246 810121400.20.40.60.81.0時(shí)間 (月)無進(jìn)展概率4.63.40Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61腺癌0.51.01.52.00所有所有 IIIB期 IV期女性男性PS 2PS 0-1非吸煙吸煙非腺癌P=0.3239P=0.0347P=0.1049P=0.3855P=0.1163P=0.8081P=0.0539P=0.1974P=0.2032P=0.2274P=0.2755HR(凱美納 vs. 吉非替尼) & 95% CI 凱

19、美納更優(yōu)吉非替尼更優(yōu)Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61時(shí)間 (天)生存概率凱美納 (n=199)吉非替尼 (n=196)P=0.572413.3月月13.9月0.00.20.40.60.81.0100200300400500600700800900 1000Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61患者 (%)Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-6

20、1所有藥物相關(guān)凱美納(n=200)吉非替尼(n=199)凱美納(n=200)吉非替尼(n=199)不良事件或反應(yīng) (AE) (%)83.082.960.570.4*嚴(yán)重不良事件 (SAE) (%)6.57.5-AE導(dǎo)致的治療終止 (%)02.002.03級(jí)的AE (%)4.05.52.54.5*P=0.0455Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61兩組發(fā)生率5%的不良事件凱美納(n=200)吉非替尼(n=199)皮疹 (%)40.049.2腹瀉 (%)18.527.6*轉(zhuǎn)氨酶升高 (%)8.012.6皮膚干燥

21、(%)5.07.5口腔潰瘍 (%)3.55.0惡心 (%)3.05.0*P=0.0328Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61l凱美納組的中位PFS數(shù)值上長于吉非替尼組 (7.8月 vs. 5.3月，P=0.3162)時(shí)間 (天)凱美納 (n=28)吉非替尼 (n=39)P=0.761120.2月20.9月月00.20.40.60.81.0生存概率生存概率20040060080010000Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61l

22、第一個(gè)頭對(duì)頭比較埃克替尼與吉非替尼二、三線治療晚期NSCLC患者的III期臨床研究。研究達(dá)到主要終點(diǎn)，證明凱美納二、三線治療晚期NSCLC患者非劣效于吉非替尼l凱美納組的總生存期、客觀緩解率、疾病控制率以及生活質(zhì)量改善與吉非替尼組相似l凱美納的耐受性好于吉非替尼，藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率顯著低于吉非替尼l與吉非替尼相似，凱美納治療EGFR突變型患者的療效明顯好于EGFR野生型患者埃克替尼是中國第?？颂婺崾侵袊谝粋€(gè)真正意義上自一個(gè)真正意義上自主研發(fā)的抗癌藥主研發(fā)的抗癌藥盡管ICOGEN 研究并未能為晚期NSCLC 患者的優(yōu)化治療提供突破性進(jìn)展，但其仍不失為是但其仍不失為是腫瘤領(lǐng)域的一項(xiàng)里程碑腫瘤

23、領(lǐng)域的一項(xiàng)里程碑式研究式研究從科學(xué)角度上來說，從科學(xué)角度上來說，?？颂婺崾且粋€(gè)開埃克替尼是一個(gè)開創(chuàng)中國抗癌藥研制創(chuàng)中國抗癌藥研制新局面的精彩案例新局面的精彩案例l采用Markov決策樹模型l評(píng)價(jià)凱美納、吉非替尼和厄洛替尼三種EGFR-TKIs類藥物二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的經(jīng)濟(jì)性l對(duì)象：一線化療失敗的晚期NSCLC患者l三組均模擬口服給藥直至疾病進(jìn)展死亡l比較三組臨床療效不良反應(yīng)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)：按照國家網(wǎng)站公布售價(jià)，以每個(gè)病人治療1年的藥物費(fèi)用計(jì)算凱美納的日治療費(fèi)用比吉非替尼低28.5%凱美納的日治療費(fèi)用比厄洛替尼低44.9%日治

24、療費(fèi)用 (人民幣元/天)凱美納的總治療費(fèi)用比吉非替尼低28.4%凱美納的總治療費(fèi)用比厄洛替尼低44.8%總治療費(fèi)用 (人民幣元/年)總成本=藥品成本+不良反應(yīng)成本成本-效用(元/QALY)凱美納的成本效用比吉非替尼低28.8%凱美納的成本效用比厄洛替尼低45.6%我國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究尚未公布成本-效用分析的閾值標(biāo)準(zhǔn)。世界衛(wèi)生組織利用人均GDP與增量成本-效用比的關(guān)系將成本-效用研究結(jié)果分為三類：第一，ICUR1倍人均GDP為極具成本-效用第二，人均GDPICUR16h/d時(shí)的活性最大 l研究方法：本研究是影響正在進(jìn)行的首次人體劑量發(fā)現(xiàn)研究(3+3) 患者必須為EGFR突變型NSCLC，既往接受過

25、EGFR-TKI治療 所有患者必須在接受研究藥物治療前28天內(nèi)進(jìn)行腫瘤組織活檢(中心EGFR基因分型) EGFR突變的突變的NSCLCN=45既往接受EGFR-TKI治療研究終點(diǎn)：研究終點(diǎn)：安全性有效性有效性藥代動(dòng)力學(xué)口服口服CO-1686Q3w, 治療直至PD900mg BID治療可評(píng)估的T790M+患者緩解率達(dá)67%l 9例患者中8例為CO-1686治療前TKI快速進(jìn)展 Soria JC, et al. 2013 WCLC O03.06.既往TKI治療線數(shù) 100%50%0%-50%-100%Remains on treatment not progressedProgressed(one

26、 patient remains on treatment post-progression)20%-30%*6221524181182130122222411* EGFRi immediately before CO-1686 Change from Baseline(%)治療(周) l在評(píng)估的最高劑量900mg BID，4例T790M患者可評(píng)價(jià)療效，其中3例PR，1例SD l1例在較低劑量組的患者也達(dá)到PR Soria JC, et al. 2013 WCLC O03.06.血漿濃度在16個(gè)小時(shí)內(nèi)200ng/ml mPFS=194天 血漿濃度在16個(gè)小時(shí)內(nèi)200ng/ml mPFS=72.

27、5天 由由CO-1686CO-1686引起，發(fā)生率引起，發(fā)生率10%10%的不良事件的不良事件 (N=56) (N=56) 發(fā)生率（%）Soria JC, et al. 2013 WCLC O03.06.發(fā)生率發(fā)生率5%的治療相的治療相關(guān)不良反應(yīng)關(guān)不良反應(yīng)%乏力乏力19腹瀉腹瀉15惡心惡心14貧血貧血10關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)痛7肌肉痙攣肌肉痙攣10肌痛肌痛7lCO-1686治療T790M+的EGFR突變型NSCLC患者耐受性、有效性良好，具有強(qiáng)烈的量效相關(guān)性l針對(duì)CO-1686最佳劑量和成分的更多評(píng)價(jià)正在進(jìn)行之中，以進(jìn)一步探索其活性和耐受性是否優(yōu)于目前的EGFR-TKI Soria JC, et al.

28、 2013 WCLC O03.06.三代三代EGFR-TKI的區(qū)別的區(qū)別不可逆結(jié)合但對(duì)WT和T790M選擇性差不可逆結(jié)合對(duì)T790M選擇性好Icotinb(ConmanaTM), BettalLDK378：一種新型，較crizotinib更具潛力的ALK-TKIl研究終點(diǎn)：藥代動(dòng)力學(xué)，緩解率，不良事件l基線特征：38%男性，中位年齡53歲；ECOG PS2l研究結(jié)果：59例進(jìn)入劑量遞增階段，確定MTD為750mg/dl擴(kuò)大隊(duì)列由72例患者組成，接受MTDShaw AT, et al. 2013 ASCO Abstract 8010.ALK+晚期惡性腫瘤(N=131), NSCLC (n=123

29、)LDK378 50-750mg PO qdShaw AT, et al. 2013 ASCO Abstract 8010.持續(xù)口服持續(xù)口服 q3w主要終點(diǎn)：確認(rèn)主要終點(diǎn)：確認(rèn)MTD次要終點(diǎn)：安全性，藥代動(dòng)力學(xué)和初步抗腫瘤活性次要終點(diǎn)：安全性，藥代動(dòng)力學(xué)和初步抗腫瘤活性晚期ALK+癌癥患者標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展(劑量從50mg/天開始遞增)遞增至750mg/天ALK+肺癌肺癌未經(jīng)未經(jīng)ALKi治療治療非非ALK+肺癌肺癌ALK TKI治療后2個(gè)月ALK TKI治療后治療后2個(gè)月個(gè)月ALK+肺癌肺癌經(jīng)經(jīng)ALKi治療治療完成完成 N=59另外另外N=71入組入組Shaw AT, et al. 2013 AS

30、CO Abstract 8010.療效400-750mg所有NSCLC患者N=114NSCLC 經(jīng)CRZ治療 n=79aNSCLC未經(jīng)CRZ治療 n=35bCR1 (1%)1 (1%)0PR65 (57%)44 (56%)21 (60%)SD37 (32%)27 (34%)10 (29%)PD6 (5%)6 (8%)0CR+PR+uPR*86 (75%)62 (78%)24 (69%)ORR* (CR+PR)66 (58%)45 (57%)21 (60%)*根據(jù)RECIST1.0確認(rèn) (研究者評(píng)價(jià))a：1例療效未知；b：4例療效未知*未經(jīng)CRZ治療組中1例uPR仍在治療，其他uPR進(jìn)展/停藥C

31、RZ=克唑替尼；uPR=未確認(rèn)的PRShaw AT, et al. 2013 ASCO Abstract 8010.療效750mg所有NSCLC患者N=78NSCLC 經(jīng)CRZ治療n=49aNSCLC未經(jīng)CRZ治療 n=29bCR000PR47 (60%)29 (59%)18 (62%)SD23 (29%)15 (31%)8 (28%)PD4 (5%)4 (8%)0CR+PR+uPR*59 (76%)38 (78%)21 (72%)ORR (CR+PR)47 (60%)29 (59%)18 (62%)*根據(jù)RECIST1.0確認(rèn) (研究者評(píng)價(jià))a：1例療效未知；b：4例療效未知*未經(jīng)CRZ治療

32、組中1例uPR仍在治療，其他uPR進(jìn)展/停藥CRZ=克唑替尼；uPR=未確認(rèn)的PRShaw AT, et al. 2013 ASCO Abstract 8010.*750g/天未達(dá)到mPFS*57%丟失終點(diǎn)估計(jì)值95% CIPFS mPFS (400mg/天) (n=114)8.6個(gè)月*5.7-9.9 6個(gè)月PFS，750mg/天 (n=78)*60.7%46.1-72.4DOR mDOR400mg/天 (n=66 緩解者)8.2個(gè)月6.9-NE 6個(gè)月DOR，750mg/天 (n=47 緩解者)60.6%34.9-78.8結(jié)論：lLDK378 400-750mg/d治療ALK+NSCLC具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性既往接受過克唑替尼患者的ORR 57%既往未接受克唑替尼患者的ORR 60%中位PFS 8.6個(gè)月lLDK378對(duì)CNS有活性l最常見不良事件為惡心、腹瀉、嘔吐與乏力，絕大部分為1或2級(jí)l在大多既往接