現(xiàn)代流行病學(xué)研究方法PPT課件

1、1巢式病例對照研究nested case control study第1頁/共69頁2 又稱套疊式病例對照研究 或稱隊列內(nèi)病例對照研究（ case control study nested in a cohort）第2頁/共69頁3 巢式病例對照研究是將傳統(tǒng)的病例對照研究和隊列研究進(jìn)行組合后形成的一種研究方法，也就是在對一個事先確定好的隊列進(jìn)行隨訪觀察的基礎(chǔ)上，再應(yīng)用病例對照研究（主要是匹配病例對照研究）的設(shè)計思路進(jìn)行研究分析。第3頁/共69頁4時間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向圖5-1 病例對照研究示意圖（Greenberg 2002）注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險因素

2、的研究對象病例對照研究病例對照研究示意圖示意圖第4頁/共69頁5隊列(cohort) 有共同經(jīng)歷或有共同暴露特征的一群人第5頁/共69頁6N目標(biāo)人群代表性樣本YE隊列研究的結(jié)構(gòu)示意圖暴露結(jié)局YN第6頁/共69頁7 巢式病例對照研究（nested case control study） 基本原理 按隊列研究方式進(jìn)行 選擇一隊列，收集基線資料，采集所研究的生物學(xué)標(biāo)志的組織或體液標(biāo)本儲存?zhèn)溆?隨 訪 隨訪到出現(xiàn)能滿足病例對照研究樣本量的病例數(shù)為止第7頁/共69頁8匹配 按病例進(jìn)入隊列的時間、疾病出現(xiàn)時間與性別、年齡等匹配條件，從同一隊列選擇1 1個或數(shù)個非病例作對照，抽取病例與對照的基線資料并檢測收

3、集的標(biāo)本資料處理 按匹配病例對照研究方法處理資料第8頁/共69頁9 危險集抽樣（發(fā)病密度抽樣）：指的是對研究人群的人時經(jīng)歷進(jìn)行隨機(jī)抽樣或匹配的方法來選擇對照。第9頁/共69頁10第10頁/共69頁11巢式病例對照研究的設(shè)計原理示意圖第11頁/共69頁12 1992 1992年RossRoss用巢式病例對照研究: : 上海地區(qū)肝癌與尿中黃曲霉素生物學(xué)標(biāo)志關(guān)系 1824418244名中年男性隊列中發(fā)現(xiàn)2222例肝癌 每例配5 5或1010個對照 檢測研究開始時的尿樣： 發(fā)現(xiàn)黃曲霉素B1B1及其代謝產(chǎn)物和DNADNA加成物的OROR值經(jīng) 調(diào)整混雜因素后，為3.8(1.23.8(1.212.2)12.

4、2)。 黃曲霉素作為肝癌致病因素最直接的證據(jù)第12頁/共69頁13巢式病例對照研究的類型根據(jù)對照的選擇方式不同分為根據(jù)對照的選擇方式不同分為： 匹配巢式病例對照研究（matched nested case-control study） 用匹配的方式選擇對照，也就是每當(dāng)隊列內(nèi)發(fā)生一個新病例的同時，在該隊列內(nèi)部按年齡、性別等因素選擇條件相同或相近的、當(dāng)時尚未發(fā)生相同疾病的一個或幾個對象作為該病例的對照，每個病例可選擇110個匹配對照（但最常用的是45個） 不匹配巢式病例對照研究（ unmatched nested case-control study ） 選擇對照時不要求任何條件的匹配，只要求在病

5、例發(fā)病時該對象尚未患所研究的疾病即可。第13頁/共69頁14巢式病例對照研究的特點(diǎn)與傳統(tǒng)的病例對照研究相比 1.病例和對照來自同一隊列（降低了選擇偏倚且可比性好） 2.暴露與疾病的時間順序明確（回憶偏倚小或可以避免） 3.統(tǒng)計效率和檢驗效率高且可以計算疾病頻率第14頁/共69頁15巢式病例對照研究的特點(diǎn)與傳統(tǒng)的隊列研究相比 1.節(jié)省了大量的人力、物力和財力 2.可用于罕見病的研究第15頁/共69頁16巢式病例對照研究的設(shè)計步驟研究目的研究隊列 一般人群 職業(yè)人群 特殊人群（例如患某種疾?。颖玖康墓烙?考慮能否收集足夠的病例 首先根據(jù)病例對照研究的樣本量估計公式計算 再用病例組的估計例數(shù)除以發(fā)

6、病率計算確定觀察期限 根據(jù)所研究疾病的特征和研究實施過程中的實際情況收集資料和生物標(biāo)本 基礎(chǔ)資料（姓名、年齡、性別、職業(yè)、文化程度、民族等） 相關(guān)暴露資料 協(xié)變量資料（吸煙、飲酒、流產(chǎn)史、社會階層、飲食習(xí)慣、 家族史等） 生物標(biāo)本（血清標(biāo)本、白細(xì)胞或其他組織標(biāo)本）并妥善保存以備將來檢查所用。隨訪并確定病例組 第16頁/共69頁17巢式病例對照研究的設(shè)計步驟對照的確定 有2種方法 一是從研究隊列中未發(fā)病的人中間隨機(jī)抽取 二是在每個病例發(fā)病時立即在該隊列中選擇一定數(shù)量的到該病例發(fā)病時尚未發(fā)展為該病病例的人，按年齡、性別等與該病例進(jìn)行匹配，從而確立對照。抽出兩組成員的有關(guān)資料和生物標(biāo)本資料的分析和討

7、論第17頁/共69頁18巢式病例對照研究的資料分析匹配巢式病例對照研究的資料分析率的計算 1.1.累計發(fā)病率 CI=觀察期內(nèi)的所有新發(fā)病例人數(shù)觀察期內(nèi)的所有新發(fā)病例人數(shù)整個隊列的全部人數(shù)整個隊列的全部人數(shù)第18頁/共69頁19巢式病例對照研究的資料分析2.2.發(fā)病密度發(fā)病密度 = = 觀察期內(nèi)的所有新發(fā)病例人數(shù)觀察期內(nèi)的所有新發(fā)病例人數(shù)整個隊列的暴露人年數(shù)整個隊列的暴露人年數(shù)第19頁/共69頁20巢式病例對照研究的資料分析3.3.標(biāo)化比（standardized incidence ratio,SIR)standardized incidence ratio,SIR) SIR= SIR=觀察期

8、內(nèi)的所有新發(fā)病例人數(shù)觀察期內(nèi)的所有新發(fā)病例人數(shù)研究隊列的總?cè)藬?shù)研究隊列的總?cè)藬?shù)全人群發(fā)病率全人群發(fā)病率第20頁/共69頁21巢式病例對照研究的資料分析疾病與暴露的關(guān)聯(lián)程度分析 巢式病例對照研究整理分析表 病例病例 對照中的暴露數(shù)對照中的暴露數(shù)m(m=0,1,M)0 1 2 M 暴露暴露 n1.0 n1.1 n1.2 n1.M 非暴露非暴露n0.0 n0.1 n0.2 n0.M第21頁/共69頁22計算OR值 （ M-m）n1，m-1 OR= （m n0，m）第22頁/共69頁23顯著性檢驗 （ M-m）n1，m-1- （m n0，m）22= Tm m （ M-m） Tm= n1，m-1+ n0

9、，m OR的95%可信區(qū)間估計 第23頁/共69頁24匹配巢式病例對照研究的多因素分析 常用條件logistic回歸模型進(jìn)行第24頁/共69頁25不匹配巢式病例對照研究的分析不匹配巢式病例對照研究的分析率的計算同前述的匹配巢式病例對照研究疾病與暴露的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度分析步驟與傳統(tǒng)的不匹配病例對 照研究相同。不匹配巢式病例對照研究的多因素分析可采用非條件 logistic回歸模型進(jìn)行第25頁/共69頁26 巢式病例對照研究的應(yīng)用實例巢式病例對照研究的應(yīng)用實例 銀屑病及其治療與癌癥發(fā)生之間關(guān)系 的巢式病例對照研究第26頁/共69頁27研究目的 欲研究銀屑病病人發(fā)生癌癥的相關(guān)危險性，及不同的銀屑病治療方法與

10、癌癥發(fā)生的關(guān)系。研究隊列 將1973年4月從芬蘭醫(yī)院出院記錄處獲得的5687名銀屑病病人作為觀察隊列確定觀察期限 研究從19731995年共22年 第27頁/共69頁28資料收集 對研究隊列內(nèi)的每個成員都記錄其一般情況，銀屑病的有關(guān)情況（發(fā)病過程、病情、治療過程、治療方法等）及其他有用的信息隨訪發(fā)現(xiàn)癌癥病人 研究隊列中自1973年至1995年共發(fā)生癌癥病人533例，有何杰金病、鱗狀細(xì)胞皮膚癌、非何杰金淋巴肉瘤和喉癌等。用匹配的方法選擇對照 每當(dāng)發(fā)生一個癌癥病人時，即從該隊列中選擇幾名同性別，年齡相差不超過兩歲的未發(fā)生癌癥的銀屑病病人作為對照。第28頁/共69頁29資料分析 病例組與對照組確定后

11、，分別抽出兩組有關(guān)資料進(jìn)行分析 1.計算率 (1)累計發(fā)病率=533/5687=9.37% (2)發(fā)病密度=593/77578人年=687.1/10萬人年 (3)總的標(biāo)化癌癥發(fā)病比（SIR）=533/410=1.3 (4)鱗狀細(xì)胞皮膚癌的SIR =3.2 (5)喉癌的SIR =2.9 (6)非何杰金淋巴肉瘤的SIR =2.2 (7)何杰病的SIR =3.3第29頁/共69頁30資料分析 2.癌癥與銀屑病的治療之間的關(guān)系分析 (1)用PUVA療法治療銀屑病對發(fā)生鱗狀細(xì)胞皮膚癌的OR值為6.5，P0.01 (2)用阿維A酯與阿維A治療銀屑病時發(fā)生鱗狀細(xì)胞皮膚癌的OR值為7.4，P0.05結(jié)論 銀屑

12、病病人的癌癥發(fā)生率高與一般人群（總SIR為1.3， P0.05 ），銀屑病的某些治療與癌癥的發(fā)生有關(guān)。第30頁/共69頁HBsAgHBsAg陽性孕婦陽性孕婦HBVHBV圍生期傳播水平圍生期傳播水平及影響因素的巢式病例對照研究及影響因素的巢式病例對照研究 目的 探討乙型肝炎表面抗原陽性孕婦乙肝病毒圍生期傳播的影響因素，為防制乙肝圍生期傳播提供科學(xué)依據(jù)。第31頁/共69頁方法（方法（1 1）: : 選擇2005年10月01日至2006年9月31日期間，經(jīng)中南大學(xué)湘雅醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院、益陽市中心醫(yī)院、益陽婦幼保健院共四家醫(yī)院篩檢的580名HBsAg陽性孕婦為研究隊列，追蹤觀察至分娩，收集孕婦

13、的臨床及流行病學(xué)資料，并收集其新生兒的出生資料。 第32頁/共69頁方法（方法（2 2）: : 對研究對象進(jìn)行問卷調(diào)查，內(nèi)容包括:孕婦的一般情況、孕婦既往HBV感染史、孕婦既往孕產(chǎn)史、孕期并發(fā)征史、孕產(chǎn)期其它危險因素暴露史及新生兒圍生期情況等。 同時收集孕婦肘部靜脈血，新生兒免疫前的股靜脈血，檢測與研究有關(guān)的各項指標(biāo)。 第33頁/共69頁方法（方法（3 3）: : 以診斷為乙肝感染的新生兒作為病例，按照新生兒性別相同，年齡相差一個月以內(nèi)進(jìn)行匹配，選擇同期在同一所醫(yī)院出生的無乙肝感染的新生兒作為對照，共匹配141對。第34頁/共69頁結(jié) 果 乙型肝炎表面抗原陽性孕婦的新生兒圍生期感染率為24.3

14、%24.3%。 乙型肝炎表面抗原陽性孕婦乙肝病毒圍生期傳播的影響因素包括一級家族史、接種乙肝免疫球蛋白、系統(tǒng)治療、及妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥。第35頁/共69頁我國研究生論文我國研究生論文 大腸癌危險因素的巢式病例對照研究大腸癌危險因素的巢式病例對照研究 云南育齡婦女宮內(nèi)節(jié)育器失敗有關(guān)服務(wù)質(zhì)量的云南育齡婦女宮內(nèi)節(jié)育器失敗有關(guān)服務(wù)質(zhì)量的巢式病例對照研究巢式病例對照研究 HBsAgHBsAg陽性孕婦陽性孕婦HBVHBV圍生期傳播水平及影響因素圍生期傳播水平及影響因素的巢式病例對照研究的巢式病例對照研究 第36頁/共69頁37病例-隊列研究case-cohort study第37頁/共69頁38 病例-

15、-隊列研究（case-cohort study）基本原理 研究開始時，在隊列中隨機(jī)選取一組樣本作為對照組觀察結(jié)束時，隊列中出現(xiàn)被研究疾病所有病例作病例組與隨機(jī)對照組進(jìn)行比較 這種研究模式，可同時研究幾種疾病，不同疾病有不同病例組，但對照組都是同一組隨機(jī)樣本第38頁/共69頁39第39頁/共69頁40病例隊列研究的設(shè)計原理示意圖第40頁/共69頁41病例隊列研究的設(shè)計步驟研究目的研究全隊列 全隊列樣本量的估計 考慮能否收集足夠的病例 首先根據(jù)病例對照研究的樣本量估計公式計算 再用病例組的估計例數(shù)除以發(fā)病率計算確定對照組 利用隨機(jī)抽樣的方法從全隊列中抽取一部分有代表性的樣本 作為對照組。如果要求對

16、照組中非病例的數(shù)量與全隊列中的病例的總 數(shù)相等，那么子隊列的人數(shù)至少為： 1 病例總數(shù) 1-該病發(fā)病率確定觀察期限 根據(jù)所研究疾病的特征和研究實施過程中的實際情況收集資料和生物標(biāo)本 基礎(chǔ)資料（姓名、年齡、性別、職業(yè)、文化程度、民族等） 相關(guān)暴露資料 協(xié)變量資料（吸煙、飲酒、流產(chǎn)史、社會階層、飲食習(xí)慣、 家族史等） 生物標(biāo)本（血清標(biāo)本、白細(xì)胞或其他組織標(biāo)本）并妥善保存以備將來檢查所用。隨訪觀察確定病例組選擇合適的方法進(jìn)行統(tǒng)計分析 第41頁/共69頁42病例隊列研究的資料分析率的計算 1.1.累計發(fā)病率 CI=隨訪期內(nèi)的所有新發(fā)病例人數(shù)隨訪期內(nèi)的所有新發(fā)病例人數(shù)全隊列的總?cè)藬?shù)全隊列的總?cè)藬?shù)第42頁

17、/共69頁43病例隊列研究的資料分析2.2.發(fā)病密度發(fā)病密度 = = 隨訪期內(nèi)的所有新發(fā)病例人數(shù)隨訪期內(nèi)的所有新發(fā)病例人數(shù)隨訪期內(nèi)全隊列的暴露人年數(shù)隨訪期內(nèi)全隊列的暴露人年數(shù)第43頁/共69頁44病例隊列研究的資料分析3.3.標(biāo)化比（standardized incidence ratio,SIR)standardized incidence ratio,SIR) SIR= SIR=研究隊列的實際發(fā)病數(shù)研究隊列的實際發(fā)病數(shù)全隊列的總?cè)藬?shù)全隊列的總?cè)藬?shù)一般人群發(fā)病率一般人群發(fā)病率第44頁/共69頁45病例隊列研究的資料分析OR值和OR95%CI的計算 先將病例組和對照組的資料整理成如下表OR=a

18、d/bc OR95%CI為：）（2/96. 11OR第45頁/共69頁46病例隊列研究的資料分析RRRR估計值及RR95%CIRR95%CI的計算 Pseudo-riskPseudo-risk1 1=A=A1 1/B/B1 1（暴露組的虛擬危險度） Pseudo-riskPseudo-risk0 0=A=A0 0/B/B0 0（非暴露組的虛擬危險度） A A1 1和A A0 0分別表示子隊列中有暴露史的人中的發(fā)病人數(shù)和無暴露史的人中的發(fā)病人數(shù)，B B1 1和B B0 0分別表示有暴露史的對照人數(shù)和無暴露史的對照人數(shù)。 Pseudo-riskPseudo-risk1 1 A A1 1/B/B1

19、1 RR RR估= = = Pseudo-risk Pseudo-risk0 0 A A0 0/B/B0 0 OR95%CI為：）（2/96.11OR第46頁/共69頁47病例隊列研究的資料分析CoxCox比例風(fēng)險模型 在實際應(yīng)用過程中主要用CoxCox比例風(fēng)險模型來進(jìn)行分析。 第47頁/共69頁48病例隊列研究與巢式病例對照研究的區(qū)別對照是隨機(jī)選取，不與病例進(jìn)行匹配對照是在病例發(fā)生之前就已經(jīng)選定，而巢式病例對照研究，選擇對照是在病例發(fā)生之后進(jìn)行1 1個隨機(jī)對照組可以同時和幾個病例組比較分析第48頁/共69頁49病例隊列研究與巢式病例對照研究的優(yōu)點(diǎn) 因果關(guān)系清楚 資料可靠 論證強(qiáng)度高 省時省力

20、省錢 適合于分子流行病學(xué)研究第49頁/共69頁50 病例隊列研究的應(yīng)用實例病例隊列研究的應(yīng)用實例血清硒水平與上消化道癌癥關(guān)聯(lián)性 的病例隊列研究第50頁/共69頁51研究目的 探索血清硒水平的高低與上消化道癌癥的關(guān)系研究隊列（全隊列） 以中國林縣4個鄉(xiāng)鎮(zhèn)的年齡位于40 69歲之間的所有對象共29584人作為研究隊列確定對照組 采用分層整群隨機(jī)的方法，抽取1062人作為對照組確定觀察期限 研究從19851991年 第51頁/共69頁52資料收集 對研究隊列內(nèi)的每個成員都記錄其一般情況，體檢及其他有用的信息，并抽取10ml血樣隨訪并確診上消化道癌癥病人 在隨訪期內(nèi)共發(fā)現(xiàn)全隊列中各種上消化道癌癥117

21、9例，其中食道癌640例、胃賁門癌435例、其它胃癌104例。排除其中血樣不夠或不合格者100例，剩余1079例作為病例組（包括食道癌590例、胃賁門癌402例、其它胃癌87例）。第52頁/共69頁53資料分析 病例組與對照組確定后，分別抽出兩組有關(guān)資料進(jìn)行分析 1.計算率 (1)總上消化道癌癥累計發(fā)病率=1179/29584=39.85 (2)食道癌累計發(fā)病率=640/29584=21.63 (3)胃賁門癌累計發(fā)病率=435/29584=14.70 (4)其它胃癌累計發(fā)病率=104/29584=3.52 第53頁/共69頁54資料分析 2.計算RR和RR的95%CI 用Cox比例風(fēng)險模型計算

22、，以低硒組的RR為1，其它組與低硒組進(jìn)行比較，結(jié)果見表第54頁/共69頁55結(jié)論 血清硒水平的高低與食道癌和胃賁門癌發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，硒水平越高，該兩種癌癥的發(fā)病率越低，提示硒對食道癌和胃賁門癌可能有預(yù)防作用。第55頁/共69頁56病例-病例研究case-only study第56頁/共69頁57背 景19941994年P(guān)iegorsch、Begs等提出 遺傳與環(huán)境的關(guān)系 交互作用 病例對照研究和隊列研究的效率費(fèi)用 病例病例研究（case-case study） 應(yīng)用前提條件應(yīng)用前提條件 在正常人群中基因型與環(huán)境暴露各自獨(dú)立發(fā)生在正常人群中基因型與環(huán)境暴露各自獨(dú)立發(fā)生 所研究疾病為罕見病所研究疾病

23、為罕見病( (此時可用此時可用OROR來估計來估計RRRR值值) )第57頁/共69頁58基本原理第58頁/共69頁59單純病例研究示意圖單純病例研究示意圖單純病例研究單純病例研究環(huán)境暴露環(huán)境暴露基因型基因型病人+ +- -+ +- -+ +- -第59頁/共69頁60 OR=ad/bc OR=ad/bc當(dāng)當(dāng)ORge1ORge1時時, , 有正相乘模型交互作用有正相乘模型交互作用當(dāng)當(dāng)ORge=1ORge=1時時, , 無相乘模型交互作用無相乘模型交互作用當(dāng)當(dāng)ORge1ORge1時時, , 有負(fù)相乘模型交互作用有負(fù)相乘模型交互作用E+E+E-E-G-G-G+G+b ba ad dc c表表5-1

24、 5-1 環(huán)境暴露與基因型環(huán)境暴露與基因型 第60頁/共69頁61單純病例研究特點(diǎn) 屬于遺傳流行病學(xué)范疇 僅設(shè)立病例組，無需正常對照組 宏觀與微觀相結(jié)合 調(diào)查方向是縱向的、回顧的第61頁/共69頁62單純病例研究的設(shè)計步驟研究目的 主要用于估計遺傳與環(huán)境暴露交互作用。研究對象 所研究疾病的病人。病例的選擇遵循病例對照研究中病例選擇的主要原則。 確定研究變量 變量的選擇首先應(yīng)符合其假設(shè)前提，即所研究的基因型和環(huán)境暴露在正 常人群中各自獨(dú)立發(fā)生，二者不應(yīng)存在關(guān)聯(lián)，否則整個研究前功盡棄。 對被研究的基因型要有深入了解，對所研究的環(huán)境暴露要有明確的定義，而且對環(huán)境暴露的測量盡可能定量。對協(xié)變量的確定應(yīng)與環(huán)境暴露變量的確定同等重視。收集資料和生物標(biāo)本 基礎(chǔ)資料（姓名、年齡、性別、職業(yè)、文化程度、民族等） 相關(guān)暴露資料 協(xié)變量資料（吸煙、飲酒、流產(chǎn)史、社會階層、飲食習(xí)慣、家族史等） 生物標(biāo)本（血清標(biāo)本、白細(xì)胞或其他組織標(biāo)本）并妥善保存以