抗生素的作用機理

1、根據(jù)抗生素對細菌和動物細胞的不同結(jié)構(gòu)或不同成份的作用，可將抗生素的作用機理分為以下4種類型：1 影響細胞壁的生成2 影響細胞膜的功能3 抑制核酸的生物合成4 抑制蛋白質(zhì)的生物合成細胞壁的功能：堅韌性，選擇通透性，保持細胞形態(tài)，維持細胞質(zhì)高滲透壓細菌細胞壁組成：肽多糖，菌壁酸或菌壁醛酸，脂多糖，脂蛋白，蛋白質(zhì)，多糖等。肽多糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物合成（肽多糖是構(gòu)成細胞壁的核心部分）（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)：（二）生物合成：1、肽多糖前體的合成：即n乙酰氨基葡萄糖和n乙酰胞壁酸五肽的合成。在細胞質(zhì)中進行。2、線性多糖鏈的生成：在細胞膜中進行3、線性肽多糖鏈的交鏈：在細胞膜外進行作用機制（一）作用機制 抗生素主要作

2、用靶位抑制細菌細胞壁肽聚糖生物合成 -內(nèi)酰胺類磷霉素糖肽類環(huán)絲氨酸桿菌肽抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，破壞肽聚糖相互交聯(lián)；與肽聚糖生物合成中的udp- -乙酰葡糖胺丙酮酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，阻斷udp- -乙酰葡糖胺向udp- -乙酰胞壁酸的轉(zhuǎn)化；與d-丙氨酰-d-丙氨酸結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)糖基和轉(zhuǎn)肽反應(yīng)；抑制丙氨酸消旋酶和d-丙氨酰-d-丙氨酸合成酶；抑制焦磷酸酶，阻斷肽聚糖跨膜載體十一聚異戊二烯醇再生。細菌細胞壁肽聚糖的生物合成途徑及抗生素的作用部位細胞膜的功能：結(jié)構(gòu): 液態(tài)脂質(zhì)雙分子層+蛋白質(zhì)，是一層半透膜選擇通透性，轉(zhuǎn)運營養(yǎng)物質(zhì)，dna復(fù)制，細胞壁合成和能量生成代謝等有關(guān)。由于細菌和動物的細胞膜有相似之處。所以，此

3、類抗生素對人體毒性較大。：（1）多粘菌素b及e；（2）短桿菌肽s和短桿菌酪肽；主要有多烯族抗生素，含兩性霉素b和曲霉素，制霉菌素（四烯）等 作用機制（二）作用機制 抗生素主要作用靶位破壞微生物細胞質(zhì)膜功能多烯類唑類抗真菌藥物托萘酯(發(fā)癬退)多粘菌素b,粘桿菌素短桿菌肽s脂肽類(daptomycin)與組成真菌細胞膜的麥角固醇結(jié)合，破壞膜的功能；抑制真菌羊毛固醇脫甲基酶(細胞色素p-450)，阻斷麥角固醇合成；抑制真菌角鯊烯單加氧酶；類似陽離子洗滌劑的作用，破壞細菌細胞膜的磷脂結(jié)構(gòu)；切斷細菌電子傳遞系統(tǒng)與氧化磷酸化的偶聯(lián)；與g+細菌的脂磷壁酸結(jié)合，使細胞質(zhì)膜去極化，從而破壞膜的傳輸功能。（一）核

4、酸的化學(xué)組成與分子結(jié)構(gòu)；（二）核酸的生物合成；（三）影響dna模板功能的抗生素1、絲裂霉素c：具有與烷化劑相似的作用：可使鳥嘌呤或胞嘧啶發(fā)生烷化，甚至交聯(lián)（如在dna雙鏈距離最近的鳥嘌呤之間）或使dna 解聚。2、博來霉素：（至少16種組分）：主要是導(dǎo)致dna單鏈斷裂。3、柔毛霉素（蒽環(huán)類）：主要與dna結(jié)合，抑制dna與rna的合成（嵌入主體障礙）4、放線菌素d：對dna和rna合成均有抑制作用：其機制是放線菌素d分子中的吩噁嗪環(huán)嵌入dna螺旋中，兩內(nèi)酯環(huán)與dna分子中的脫氧鳥嘌呤核苷通過氫鍵相結(jié)合形成復(fù)合物，從而破壞dna作為復(fù)制和轉(zhuǎn)錄模板的功能，此外還抑制rna和dna聚合酶反應(yīng)（四）抑

5、制rna合成的抗生素如利福霉素類：在低濃度下可抑制細菌rna聚合酶：但對dna聚合酶，即使是高濃度也無作用，而且抑制真核細胞rna聚合酶的濃度比抑制原核細胞rna酶的濃度大10010000倍。作用機制（三）作用機制 抗生素主要作用靶位抑制dna生物合成 磺胺類甲氧芐啶, 氨甲蝶呤,氨基蝶呤絲裂霉素c博來霉素萘啶酸，奎諾酮類，新生霉素抑制細菌二氫葉酸合成酶抑制細菌二氫葉酸還原酶抑制dna復(fù)制時的雙鏈打開與dna結(jié)合，切斷dna的一條鏈抑制細菌dna促旋酶(拓撲異構(gòu)酶)抑制rna生物合成 桑吉霉素，豐加霉素放線菌素d蒽環(huán)類利福霉素類抑制轉(zhuǎn)錄反應(yīng)抑制dna依賴性rna聚合酶抑制dna依賴性rna和d

6、na聚合酶抑制細菌dna依賴性rna聚合酶（一）蛋白質(zhì)的生物合成：原核生物： 核糖核蛋白體 50s+30s70s；50s由（23srna+5srna+34種蛋白質(zhì)）組成；30s由（16srna+10種以上蛋白質(zhì)）組成；真核生物： 核糖核蛋白體 60s+40s80s；起始密碼aug，gug。蛋白質(zhì)合成分為：肽鏈合成的起始、延長和終止3個階段。肽鏈合成的起始mrna上的aug（gug）是起始信號。在起始因子-3（if-3），mg2+的參與下，mrna上有起始密碼子的部位與核糖核蛋白體30s亞基結(jié)合；（30s+50s70s）。在甲酰蛋氨酰-trna（fmet-trna），if-1，if-2，gtp參

7、與下以其反密碼與mrnad 起始密碼結(jié)合，；50s核糖核蛋白體亞基與30s亞基起始復(fù)合物結(jié)合，。肽鏈的延長核糖核蛋白體肽酰-trna給位（d位），氨基酰-trna受位（a位）。gtp。肽鏈延長因子-1（ef-t）；延長因子-2（ef-g）；53方向進行。肽鏈合成的終止終止碼：uaa（或uag，uga），終止因子（rf）；rf：rf-1uaa，uag結(jié)合；rf-2uaa，uga結(jié)合細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成是由多個核糖核蛋白體同時在一個mrna鏈上進行。（二）、抑制蛋白質(zhì)合成起始過程的抗生素如春雷霉素，氨糖類（次要）等。 （三）、抑制蛋白質(zhì)延長過程的抗生素：大環(huán)內(nèi)酯類、氨糖類、氯霉素、大環(huán)內(nèi)脂類、林肯霉素

8、和羧鏈孢酸等。1、抑制氨基酰trna和核糖核蛋白體結(jié)合，主要作用于核糖核蛋白體（rrna）的30s亞基。n四環(huán)類n氨糖類2、抑制轉(zhuǎn)肽反應(yīng)：氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林肯霉素等，作用與rrna50s亞基;3、抑制移位反應(yīng)：羧鏈孢酸等，作用于rrna50s亞基此外，還有干擾細胞能量代謝和電子傳遞體系的抗生素，如抗霉素抑制電子從cyb到cyc1的傳遞。作用機制（四）作用機制 抗生素主要作用靶位抑制蛋白質(zhì)生物合成氨基糖苷類四環(huán)素類氯霉素、林肯霉素和大環(huán)內(nèi)酯類春日霉素卷曲霉素噁唑烷二酮類與核糖體30s亞基和50s亞基結(jié)合，抑制肽酰-trna轉(zhuǎn)位與30s亞基結(jié)合，抑制氨基脂?；?trna與mrna密碼子依賴性核

9、糖體a位結(jié)合作用于50s亞基中的23s核蛋白體rna (rrna)，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶抑制30s亞基與甲酰蛋氨酸-trna復(fù)合物的形成與30s及50s亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成的開始階段和延長過程的轉(zhuǎn)位與50s亞基的23s rrna結(jié)合，干擾70s功能起始復(fù)合物的形成抑制細菌蛋白質(zhì)合成的抗生素及作用機制氯霉素f唑烷酮類第五節(jié) 作用機制（五）作用機制 抗生素主要作用靶位作用于細胞內(nèi)的陽離子離子載體類抗生素 (莫能菌素、鹽霉素等聚醚類，二、三、四抗菌素等大環(huán)四內(nèi)酯類，纈氨霉素、白僵菌素等肽類抗生素)與細胞膜中的na+、k+、ag+、ca2+等金屬離子形成穩(wěn)定的螯合物，影響細胞膜的離子透過性，打亂細胞內(nèi)

10、的離子分布，使細胞失去正常功能 抑制有絲分裂 灰黃霉素，長春花生物堿 與微管蛋白結(jié)合，干擾有絲分裂紡錘體的形成。抑制能量代謝抗霉素a，殺稻瘟菌素s，干蠕孢菌素阻礙呼吸鏈的電子傳遞，抑制atp合成酶拮抗神經(jīng)傳遞物質(zhì)除蟲菌素，雙氫除蟲菌素拮抗線形動物和節(jié)足動物的神經(jīng)傳遞物質(zhì) -氨基丁酸，使細胞神經(jīng)麻痹，直至死亡作用機制（綜合）氯林可霉素;甲氧芐氨嘧啶(磺胺增效劑; chloramphenical氯霉素乙胺嘧啶(抗瘧藥);磺胺類藥; 大觀霉素作用機制抑菌作用抗生素：包括四環(huán)素類，大環(huán)內(nèi)酯類，林肯霉素類，磺胺類，氯霉素類等，它們只抑制具有生長活性的病原菌繁殖，而對靜止細胞不起作用，故須與體內(nèi)免疫系統(tǒng)協(xié)同作用。殺菌作用抗生素：包括氨基糖苷類、喹諾酮類、利福霉素類、脂肽類抗生素等，可直接殺死病原菌細胞，一般在作用濃度下能在4-8小時內(nèi)殺死99%以上的病原菌，用