辛伐他汀片生產(chǎn)驗(yàn)證方案(新)

1、上海天賜福生物工程有限公司 辛伐他汀片生產(chǎn)工藝驗(yàn)證（JS-SCYZ-005-01）上海天賜福生物工程有限公司2013年07月上海天賜福生物工程有限公司JS-SCYZ-005-01 辛伐他汀片生產(chǎn)工藝驗(yàn)證目 錄一、驗(yàn)證提議書(shū)1二、驗(yàn)證任務(wù)書(shū)2三、 辛伐他汀片生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案31.驗(yàn)證目的32.產(chǎn)品概述43.驗(yàn)證數(shù)量44.標(biāo)準(zhǔn)文件55主要設(shè)施系統(tǒng)66. 主要設(shè)備67. 原輔材料及包裝材料質(zhì)量78. 驗(yàn)證步驟98.1 生產(chǎn)概述98.1.1 配方（30萬(wàn)）98.1.2 工藝流程98.2 驗(yàn)證方法108.2.1 制粒崗位118.2.2 壓片崗位118.2.3 包衣崗位128.2.4 包裝崗位128.2.

2、5 長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察128.3 工藝質(zhì)量監(jiān)控項(xiàng)目和指標(biāo)138.3.1生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制項(xiàng)目、方法和標(biāo)準(zhǔn)138.3.2驗(yàn)證評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)139驗(yàn)證結(jié)果記錄（見(jiàn)驗(yàn)證結(jié)果）15四、辛伐他汀片生產(chǎn)工藝驗(yàn)證結(jié)果161主要設(shè)施設(shè)備情況匯總162辛伐他汀片原輔材料情況匯總結(jié)果173 質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果匯總194 批記錄復(fù)印件235辛伐他汀片生產(chǎn)工藝質(zhì)量匯總246辛伐他汀片穩(wěn)定性考察結(jié)果26五、辛伐他汀片生產(chǎn)工藝驗(yàn)證評(píng)價(jià)報(bào)告2727一、 驗(yàn)證提議書(shū)項(xiàng)目名稱：辛伐他汀片生產(chǎn)工藝驗(yàn)證 提議部門(mén)部門(mén)主管提議日期 對(duì)象概述：辛伐他汀片，規(guī)格40mg，為白色薄膜包衣片。用于高膽固醇血癥、冠心病的治療。驗(yàn)證目的：槽型混合機(jī)體積由150L

3、變更為200L，根據(jù)GMP要求，我們擬通過(guò)對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品進(jìn)行一次綜合性的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，以證明所使用新槽型混合機(jī)，按照辛伐他汀片工藝規(guī)程JB-GG-017-04進(jìn)行生產(chǎn)操作，按照中國(guó)藥典2010版檢驗(yàn)，是能夠生產(chǎn)出符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的、且質(zhì)量穩(wěn)定的辛伐他汀片。初步方案：與實(shí)際生產(chǎn)同步進(jìn)行，三批產(chǎn)品，原輔料過(guò)篩后測(cè)定收率；在15、20、25分鐘分別取槽型混合機(jī)內(nèi)對(duì)角2個(gè)點(diǎn)粉料，測(cè)定含量均勻度。軟材測(cè)定水分均勻度；總混后測(cè)定顆粒含量均勻度、粒徑分布、休止角、堆密度；素片測(cè)定硬度、脆碎度、片重差異、崩解時(shí)限；包衣片計(jì)算上漿率；成品加做長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察等。質(zhì)量保證部初審意見(jiàn)： 簽字： 日期：附件：二、 驗(yàn)

4、證任務(wù)書(shū)項(xiàng)目名稱：辛伐他汀片生產(chǎn)工藝驗(yàn)證驗(yàn)證對(duì)象驗(yàn)證類別驗(yàn)證編號(hào)辛伐他汀片生產(chǎn)工藝設(shè)備驗(yàn)證JS-SCYZ-005-01 驗(yàn)證小組成員公司主管驗(yàn)證負(fù)責(zé)人：陸裕德負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告審批、監(jiān)督驗(yàn)證方案實(shí)施、負(fù)責(zé)產(chǎn)品工藝技術(shù)管理。質(zhì)量保證部驗(yàn)證小組組長(zhǎng)：黃星負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案審核、驗(yàn)證結(jié)果匯總、驗(yàn)證評(píng)價(jià)和驗(yàn)證報(bào)告編寫(xiě)，協(xié)調(diào)各項(xiàng)驗(yàn)證實(shí)施。固體制劑車間驗(yàn)證小組組員：張海勇負(fù)責(zé)生產(chǎn)部分、中間體檢測(cè)驗(yàn)證方案制訂，負(fù)責(zé)驗(yàn)證人員培訓(xùn)、驗(yàn)證工作實(shí)施、驗(yàn)證數(shù)據(jù)收集，驗(yàn)證結(jié)果評(píng)價(jià)，工藝規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程完善。質(zhì)量監(jiān)控部驗(yàn)證小組組員：楊瑞群負(fù)責(zé)檢驗(yàn)部分、產(chǎn)品檢驗(yàn)、穩(wěn)定性考察驗(yàn)證方案制訂，負(fù)責(zé)驗(yàn)證人員培訓(xùn)、驗(yàn)證工作實(shí)施、驗(yàn)證

5、數(shù)據(jù)收集，驗(yàn)證結(jié)果評(píng)價(jià)，檢驗(yàn)規(guī)程完善生產(chǎn)部驗(yàn)證小組組員：施偉民參與驗(yàn)證方案制訂，負(fù)責(zé)生產(chǎn)調(diào)度，有關(guān)工時(shí)、物耗等生產(chǎn)數(shù)據(jù)收集，生產(chǎn)成本統(tǒng)計(jì)，驗(yàn)證結(jié)果評(píng)價(jià)。工作要求：總工程師：年 月 日一、辛伐他汀片生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案驗(yàn)證人員部門(mén)生產(chǎn)部固體車間質(zhì)量監(jiān)控部質(zhì)量保證部人員時(shí)間審批：1. 驗(yàn)證目的辛伐他汀片驗(yàn)證原因:槽型混合機(jī)體積由150L變更為200L。我們擬通過(guò)對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品進(jìn)行一次綜合性的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，以證明所使用新槽型混合機(jī)，按照辛伐他汀片工藝規(guī)程JB-GG-017-04進(jìn)行生產(chǎn)操作，按照中國(guó)藥典2010版檢驗(yàn)，是能夠生產(chǎn)出符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的、且質(zhì)量穩(wěn)定的辛伐他汀片。2. 產(chǎn)品概述本品主要成份及

6、其化學(xué)名稱為：2,2二甲基丁酸-8-（4R,6R）-6-(2-(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a- 六氫8羥基2，6二甲基1萘基乙基)四氫4羥基2H-吡喃2酮酯。其結(jié)構(gòu)式為：分子式：C25H38O5分子量：418.57【性狀】 本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色?！具m應(yīng)癥】 高膽固醇血癥、冠心病?！舅幚矶纠怼?辛伐他汀為甲基羥戊二酰輔酶A（HMGCOA ）還原酶抑制劑，抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，為降脂藥物?！疽?guī)格】 40mg【貯藏】 遮光，密封保存，陰涼處保存?！景b】 鋁塑包裝，12片/盒、24片/盒。【有效期】 24個(gè)月【批準(zhǔn)文號(hào)】 國(guó)藥準(zhǔn)字H20083386

7、【批準(zhǔn)日期】 2008年6月【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 中國(guó)藥典2010年版【工藝規(guī)程】 JB-GG-017-043. 驗(yàn)證數(shù)量連續(xù)生產(chǎn)3批，每批30萬(wàn)片（以高效包衣機(jī)的每次/鍋生產(chǎn)能力計(jì)）。4. 標(biāo)準(zhǔn)文件4.1生產(chǎn)操作文件名稱編號(hào)存放處1辛伐他汀片工藝規(guī)程JB-GG-017-04質(zhì)量保證部2辛伐他汀片制粒操作程序CB-CSC-011-01質(zhì)量保證部3制粒崗位生產(chǎn)操作程序CB-CGS-010-02質(zhì)量保證部4壓片生產(chǎn)操作程序CB-CGS-002-02質(zhì)量保證部5槽型混合機(jī)操作程序CB-CSS-033-01質(zhì)量保證部6YK-160顆粒搖擺機(jī)生產(chǎn)操作程序CB-CSS-003-02質(zhì)量保證部7V型混合機(jī)操作程序C

8、B-CSS-004-02質(zhì)量保證部8GZPL高速壓片機(jī)操作程序CB-CSS-030-02質(zhì)量保證部9包衣崗位生產(chǎn)操作程序CB-CGS-004-02質(zhì)量保證部10BGB75B高效包衣機(jī)生產(chǎn)操作程序CB-CSS-008-02質(zhì)量保證部11鋁塑包裝生產(chǎn)操作程序CB-CGS-005-02質(zhì)量保證部12TLT1560鋁塑包裝機(jī)生產(chǎn)操作程序CB-CSS-021-02質(zhì)量保證部13外包裝生產(chǎn)操作程序CB-CGS-009-02質(zhì)量保證部14批號(hào)機(jī)操作程序CB-CSS-017-02質(zhì)量保證部15折紙機(jī)操作程序CB-CSS-018-02質(zhì)量保證部4.2原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件名稱編號(hào)存放處1辛伐他汀質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JB-ZB-

9、YL-024-02質(zhì)量保證部2微晶纖維素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JB-ZB-FL-024-03質(zhì)量保證部3乳糖質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JB-ZB-FL-007-04質(zhì)量保證部4交聯(lián)聚維酮質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JB-ZB-FL-025-03質(zhì)量保證部5滑石粉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JB-ZB-FL-016-03質(zhì)量保證部6硬脂酸鎂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JB-ZB-FL-015-03質(zhì)量保證部7HPMC-E50LV質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JB-ZB-FL-013-04質(zhì)量保證部8捷彩包衣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JB-ZB-FL-017-03質(zhì)量保證部4.3包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件名稱編號(hào)存放處1辛伐他汀片鋁箔質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JB-ZB-BC-029-01質(zhì)量保證部2PVC硬片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JB-ZB-BC-001-02質(zhì)

10、量保證部3辛伐他汀片說(shuō)明書(shū)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JB-ZB-BC-236-02質(zhì)量保證部4辛伐他汀片小盒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JB-ZB-BC-343-02質(zhì)量保證部5辛伐他汀片紙箱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JB-ZB-BC-529-03質(zhì)量保證部4.4中間品成品質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)文件名稱編號(hào)存放處1辛伐他汀片顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JB-ZB-CP-051-03質(zhì)量保證部2辛伐他汀片素片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JB-ZB-CP-052-03質(zhì)量保證部3辛伐他汀片半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JB-ZB-CP-053-03質(zhì)量保證部4辛伐他汀片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JB-ZB-CP-054-03質(zhì)量保證部5辛伐他汀片顆粒檢驗(yàn)規(guī)程JB-JG-CP-033-02質(zhì)量保證部6辛伐他汀片素片檢驗(yàn)規(guī)程JB-JG

11、-CP-034-01質(zhì)量保證部7辛伐他汀片半成品檢驗(yàn)規(guī)程JB-JG-CP-035-01質(zhì)量保證部8辛伐他汀片檢驗(yàn)規(guī)程JB-JG-CP-036-02質(zhì)量保證部9微生物限度檢查操作程序CB-JY-001-01質(zhì)量保證部11JA-1203電子天平使用操作程序CB-CSS-014-01質(zhì)量保證部12水份快速測(cè)定儀操作程序CB-JSS-002-01質(zhì)量保證部13UV-2401紫外分光光度計(jì)操作程序CB-JSS-006-01質(zhì)量保證部14高效液相色譜儀操作程序CB-JSS-010-01質(zhì)量保證部15ZRS-8智能溶出試驗(yàn)儀操作程序CB-JSS-014-01質(zhì)量保證部5 主要設(shè)施系統(tǒng)名稱及型號(hào)驗(yàn)證或檢測(cè)編號(hào)

12、有效期至車間D級(jí)空氣凈化系統(tǒng)菌檢室C級(jí)空氣凈化系統(tǒng)菌檢室A級(jí)超凈臺(tái)純水系統(tǒng)6.主要設(shè)備名稱及型號(hào)設(shè)備編號(hào)驗(yàn)證或檢定編號(hào)有效期至1.CH200A槽型混合機(jī)2010052.YK-160顆粒搖擺機(jī)3010073.XM-JM-0018型蒸汽烘箱3010044.V型混合機(jī)3010105.GZPL高速壓片機(jī)3010396.ZPT-25型壓片機(jī)3010487.TLT-1560鋁塑包裝機(jī)3010038.JA-1203N電子天平（車間）7010199.TCS-15電子臺(tái)秤（車間）70104810.TCS-60電子稱（車間）70103011.TCS-150電子磅秤（車間）70103312.AG245分析天平（質(zhì)監(jiān)

13、）70601213.SH10快速水分測(cè)定儀7060037.原輔材料及包裝材料質(zhì)量7.1原輔料質(zhì)量批號(hào)原輔料名稱編號(hào)化驗(yàn)結(jié)果報(bào)告單號(hào)有效期供應(yīng)商辛伐他汀微晶纖維素乳糖交聯(lián)聚維酮滑石粉硬脂酸鎂HPMC（粘度50）捷彩包衣辛伐他汀微晶纖維素乳糖交聯(lián)聚維酮滑石粉硬脂酸鎂HPMC（粘度50）捷彩包衣辛伐他汀微晶纖維素乳糖交聯(lián)聚維酮滑石粉硬脂酸鎂HPMC（粘度50）捷彩包衣7.2包裝材料質(zhì)量批號(hào)包裝材料名稱編號(hào)檢驗(yàn)結(jié)果報(bào)告單號(hào)供應(yīng)商辛伐他汀片鋁箔PVC硬片辛伐他汀片說(shuō)明書(shū)辛伐他汀片小盒辛伐他汀片中碼標(biāo)簽辛伐他汀片紙箱辛伐他汀片鋁箔PVC硬片辛伐他汀片說(shuō)明書(shū)辛伐他汀片小盒辛伐他汀片中碼標(biāo)簽辛伐他汀片紙箱辛伐

14、他汀片鋁箔PVC硬片辛伐他汀片說(shuō)明書(shū)辛伐他汀片小盒辛伐他汀片中碼標(biāo)簽辛伐他汀片紙箱8.驗(yàn)證步驟8.1生產(chǎn)概述8.1.1配方（30萬(wàn)片）原輔料品名單位數(shù)量備注辛伐他汀公斤12微晶纖維素公斤22.95乳糖公斤22.95交聯(lián)聚維酮公斤0.6滑石粉公斤0.6硬脂酸鎂公斤0.6HPMC（粘度50）公斤0.24用純水配制成2.0%粘合劑捷彩包衣公斤1.58溶液包衣漿8.1.2工藝流程原料、輔料粘合劑原料120目過(guò)篩輔料80目過(guò)篩過(guò)80目篩制 粒潤(rùn)滑劑顆粒搖擺機(jī)制粒、干燥顆粒搖擺機(jī)整粒,V型混和機(jī)總混檢測(cè)顆粒含量及水份沖模檢測(cè)素片外觀及片重差異壓片機(jī)壓片包衣材料高效包衣機(jī)薄膜包衣內(nèi)包裝材料鋁塑內(nèi)包裝檢測(cè)包衣

15、片外觀、崩解時(shí)限外包裝材料成品入庫(kù)成品檢驗(yàn)裝盒、裝箱注： 空氣潔凈度級(jí)別D級(jí)潔凈生產(chǎn)區(qū)8.2 驗(yàn)證方法8.2.1制粒崗位8.2.1.1制料操作：按照辛伐他汀片工藝規(guī)程（JB-GG-017-04）以及辛伐他汀片制粒操作程序（CB-CSC-011-01）進(jìn)行生產(chǎn)操作，制備顆粒。8.2.1.2工藝控制項(xiàng)目物料過(guò)篩目數(shù)、槽型混合機(jī)混合時(shí)間、干燥溫度、干燥時(shí)間、制粒目數(shù)、整粒目數(shù)、V型混合機(jī)總混時(shí)間詳見(jiàn)8.3.1 生產(chǎn)工藝變量檢查項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)。8.2.1.3檢驗(yàn)操作：按照辛伐他汀片顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（JB-ZB-CP-051-02）及辛伐他汀片顆粒檢驗(yàn)規(guī)程（JB-JG-CP-033-01）對(duì)顆粒（中間體）進(jìn)行檢

16、測(cè)。8.2.1.4檢測(cè)項(xiàng)目8.2.1.4.1原輔料過(guò)篩收率.8.2.1.4.2槽型混合機(jī)均勻度：在15分，20分，25分鐘分別取槽型混合機(jī)車內(nèi)對(duì)角線兩個(gè)點(diǎn)粉料，測(cè)定含量均勻度。軟材測(cè)定水分均勻度。8.2.1.4.3總混均勻度：分別取6桶料顆粒，測(cè)定含量，計(jì)算相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。8.2.1.4.4休止角：取總混后顆粒，按照休止角測(cè)定操作規(guī)程測(cè)定休止角。8.2.1.4.5堆密度：取總混后顆粒，按照堆密度測(cè)定操作規(guī)程測(cè)定顆粒的重量和體積。8.2.1.4.6 粒徑分布：按照粒徑分布測(cè)定操作規(guī)程用標(biāo)準(zhǔn)篩測(cè)定粒徑分布。8.2.1.4.7含量：按照上述顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定。詳見(jiàn)8.3.1生產(chǎn)工藝變量檢查項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)。8

17、.2.1.5驗(yàn)證目的：通過(guò)驗(yàn)證取得實(shí)際結(jié)果，以證明更換新槽型混合機(jī)后，辛伐他汀片顆粒生產(chǎn)過(guò)程中，所采用的生產(chǎn)工藝條件和各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序，將生產(chǎn)出符合辛伐他汀片所需的顆粒中間產(chǎn)品，以保證由這些中間產(chǎn)品生產(chǎn)出的成品符合法定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。8.2.2 壓片崗位8.2.2.1壓片操作：按照辛伐他汀片工藝規(guī)程（JB-GG-017-04）以及壓片機(jī)操作程序等相關(guān)文件進(jìn)行壓片操作，制備素片。 8.2.2.2 工藝控制 車速、壓力。詳見(jiàn)8.3.1生產(chǎn)工藝變量檢查項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)。8.2.2.3檢驗(yàn)操作按照辛伐他汀片素片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（JB-ZB-CP-048-05）及辛伐他汀片素片檢驗(yàn)規(guī)程（JB-JG-CP-048）對(duì)制成的

18、素片的性狀、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、片重差異進(jìn)行檢測(cè)。8.2.2.4檢驗(yàn)項(xiàng)目8.2.2.4.1性狀：經(jīng)常檢查，應(yīng)符合要求。8.2.2.4.2按工藝要求的車速進(jìn)行生產(chǎn)，記錄高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)實(shí)際轉(zhuǎn)速，每2小時(shí)取樣一次，記錄壓片機(jī)壓出片子的外觀，硬度、片重差異、崩解度，脆碎度；連續(xù)進(jìn)行6次取樣檢測(cè)。（見(jiàn)素片質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果記錄表格）詳見(jiàn)8.3.1生產(chǎn)工藝變量檢查項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)。8.2.2.5 驗(yàn)證目的通過(guò)驗(yàn)證取得實(shí)際結(jié)果，以證明辛伐他汀片壓片生產(chǎn)過(guò)程中，所采用的生產(chǎn)工藝條件和各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序，將生產(chǎn)出符合辛伐他汀片所需的素片中間產(chǎn)品，以保證由這些中間產(chǎn)品生產(chǎn)出的成品符合法定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。8.2.3包衣崗位8.2

19、.3.1包衣操作：按照辛伐他汀片工藝規(guī)程（JB-GG-017-04）以及BGB75B-高效包衣機(jī)生產(chǎn)操作程序（CB-CSS-008-02）進(jìn)行包衣操作，制備薄膜包衣片。 8.2.3.2工藝控制進(jìn)風(fēng)溫度、出風(fēng)溫度、噴漿速度、噴漿量、計(jì)算上漿率詳見(jiàn)8.3.1生產(chǎn)工藝變量檢查項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)。8.2.3.3檢驗(yàn)操作：按照辛伐他汀片半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（JB-ZB-CP-053-02）及辛伐他汀片半成品檢驗(yàn)規(guī)程（JB-JG-CP-035-01）對(duì)制成包衣片（半成品）進(jìn)行檢測(cè)。8.2.3.4檢驗(yàn)項(xiàng)目外觀性狀8.2.3.5驗(yàn)證目的：通過(guò)驗(yàn)證取得實(shí)際結(jié)果，證明辛伐他汀片在包衣生產(chǎn)過(guò)程中，所采用的生產(chǎn)工藝條件和各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)操

20、作程序?qū)⑸a(chǎn)出符合辛伐他汀片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。8.2.4包裝崗位8.2.4.1包裝操作按照辛伐他汀片工藝規(guī)程（JB-GG-017-04）以及鋁塑包裝生產(chǎn)操作程序、外包裝生產(chǎn)操作程序等相關(guān)操作文件進(jìn)行包裝操作。8.2.4.2工藝控制上封溫度、下封溫度、熱封溫度、車速。詳見(jiàn)8.3.1生產(chǎn)工藝變量檢查項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)。8.2.4.3檢測(cè)操作按照辛伐他汀片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（JB-ZB-CP-048-04）、辛伐他汀片檢驗(yàn)規(guī)程（JB-JG-CP-048）和MFY-01密封試驗(yàn)儀使用操作程序（CB-CSS-035-02）對(duì)成品進(jìn)行檢測(cè)。8.2.4.4檢測(cè)項(xiàng)目密封性、包裝質(zhì)量、性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量、微生物限度。詳

21、見(jiàn)8.3.1生產(chǎn)工藝變量檢查項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)。8.2.4.5驗(yàn)證目的：提供文字依據(jù)證明辛伐他汀片在包裝生產(chǎn)過(guò)程中，所采用的生產(chǎn)工藝條件和各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序?qū)b生產(chǎn)出的最終產(chǎn)品符合辛伐他汀片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。8.2.5長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察8.2.5.1取樣操作：取驗(yàn)證生產(chǎn)的3批產(chǎn)品，數(shù)量按照成品取樣量長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察規(guī)定數(shù)量。按照辛伐他汀片貯存條件貯存36個(gè)月。在試驗(yàn)期間第3個(gè)月、第6個(gè)月、第8個(gè)月、第12個(gè)月、第18個(gè)月、第24個(gè)月、第36個(gè)月末分別取樣檢測(cè)一次，同時(shí)每天做好溫濕度記錄。8.2.5.2檢驗(yàn)項(xiàng)目和方法：按照辛伐他汀片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（JB-ZB-CP-054-02）及辛伐他汀檢驗(yàn)規(guī)程（JB-JG-CP-03

22、6-02）檢測(cè)樣品的性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)及含量測(cè)定。8.2.5.3驗(yàn)證目的：考察本品在規(guī)定貯藏條件下隨時(shí)間變化的規(guī)律，確認(rèn)采用本生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的辛伐他汀片在規(guī)定的有效期內(nèi)符合質(zhì)量要求。8.3 工藝質(zhì)量監(jiān)控項(xiàng)目和指標(biāo)8.3.1生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制項(xiàng)目、方法和標(biāo)準(zhǔn)工序監(jiān)控對(duì)象控制項(xiàng)目方法標(biāo)準(zhǔn)要求檢查頻次制粒工藝原輔料過(guò)篩目數(shù)監(jiān)控80目篩每批粘合劑濃度監(jiān)控2%制粒目數(shù)檢查18目整粒目數(shù)檢查1號(hào)篩板干燥溫度監(jiān)控4060干燥干燥時(shí)間監(jiān)控5小時(shí)總混時(shí)間監(jiān)控15分鐘輔料過(guò)80目收率稱量計(jì)算99.0%1次/每次過(guò)篩軟材性狀檢查色澤均勻，手握成團(tuán)，手壓即碎1次/鍋水分均勻度測(cè)定槽型混合機(jī)對(duì)角線2個(gè)點(diǎn)的軟材測(cè)定，計(jì)算

23、5.0%1次/鍋總混顆粒性狀外觀檢查顆粒狀，粗細(xì)均勻，無(wú)粘結(jié)。隨時(shí)抽檢粒徑分布按照中間產(chǎn)品取樣操作規(guī)程取樣，合并樣品，測(cè)定計(jì)算。3至5號(hào)，應(yīng)50%1次/批休止角40堆密度0.5水分按照取樣操作規(guī)程取樣混合，測(cè)定。2.0%1次/批平均含量分別取6桶顆粒，按照顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分別檢測(cè)含量，計(jì)算。90.0110.0%1次/批含量相對(duì)平均偏差2.0%1次/批收率計(jì)算96.4 每批/次壓片工藝速度監(jiān)控10萬(wàn)片11萬(wàn)片/小時(shí)隨時(shí)/抽檢壓力監(jiān)控隨時(shí)素片性狀外觀白色圓片；完整光潔。隨時(shí)/抽檢硬度每次取滿全部沖模素片，檢測(cè)3555N1次/2小時(shí) 脆碎度1.0%崩解時(shí)限檢測(cè)。5分鐘片重及片重差異每次連續(xù)取20片，測(cè)定

24、應(yīng)壓片重±7.0收率計(jì)算97.9 1次/批包衣工藝轉(zhuǎn)速監(jiān)控310轉(zhuǎn)/分隨時(shí)噴漿速度監(jiān)控0.0970.136升/分隨時(shí)出風(fēng)溫度監(jiān)控4555隨時(shí)噴漿量監(jiān)控濃度為：8%；用量為：0.280.34kg包衣漿/每kg素片隨時(shí)包衣片性狀外觀薄膜衣片，除去包衣后呈類白色或淡黃色。完整光潔。隨時(shí)上漿率計(jì)算1次/批收率計(jì)算99.4%1次/批內(nèi)包裝工藝生產(chǎn)速度監(jiān)控100130板/分鐘隨時(shí)上板成型溫度監(jiān)控100140隨時(shí)下板成型溫度監(jiān)控110150隨時(shí)熱封溫度監(jiān)控190220隨時(shí)壓縮空氣壓力監(jiān)控4kg隨時(shí)內(nèi)包裝品外觀檢查平整完好隨時(shí)批號(hào)檢查批號(hào)正確清晰隨時(shí)密封性檢測(cè)無(wú)滲透1次/2小時(shí)收率計(jì)算97.8外包工

25、藝包裝材料質(zhì)量檢查正確每班2次包裝數(shù)量檢查正確包裝方法檢查正確成品性狀、鑒別按上述辛伐他汀片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件檢驗(yàn)。白色片，完整光潔。鑒別試驗(yàn)呈正反應(yīng)等1次/批片重差異±7.0%溶出度83.00%含量91.0%109.0%有關(guān)物質(zhì)0.9%，2.7%微生物限度細(xì)菌數(shù)900個(gè)/克，霉菌和酵母菌數(shù)90個(gè)/克，不得檢出大腸埃希菌打印內(nèi)容檢查正確清楚隨時(shí)抽檢數(shù)量檢查準(zhǔn)確包裝質(zhì)量檢查正確，完整，牢固。收率計(jì)算97.5每批總收率計(jì)算88.0%每批注：為車間檢查項(xiàng)目；為質(zhì)監(jiān)部抽檢項(xiàng)目。8.3.2 驗(yàn)證評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：在上述條件下按照辛伐他汀片工藝規(guī)程（JB-GG-017-04）連續(xù)生產(chǎn)三批產(chǎn)品，并按照

26、規(guī)定進(jìn)行檢測(cè)。（1） 各項(xiàng)工藝參數(shù)均應(yīng)穩(wěn)定并符合本品工藝監(jiān)控指標(biāo)要求；（2） 中間品和成品質(zhì)量均應(yīng)符合本品質(zhì)量監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)；（3） 穩(wěn)定性考察結(jié)果均符合本品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證結(jié)果符合上述（1）（2），則仍將按照辛伐他汀片工藝規(guī)程（JB-GG-017-04），生產(chǎn)，至長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察結(jié)束。穩(wěn)定性考察結(jié)果也符合上述（3），則驗(yàn)證合格，此次驗(yàn)證所用的原輔材料的供應(yīng)商可以繼續(xù)作為采購(gòu)對(duì)象，辛伐他汀片工藝規(guī)程（JB-GG-017-04）可以使用。如有影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素發(fā)生變化，進(jìn)行重新驗(yàn)證?；蚋鶕?jù)有關(guān)制度規(guī)定周期進(jìn)行再驗(yàn)證。9驗(yàn)證結(jié)果記錄（見(jiàn)驗(yàn)證結(jié)果）9.1主要設(shè)施、設(shè)備情況匯總9.2原輔料、包裝材料情況匯總9.

27、3質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果匯總9.4批記錄復(fù)印件9.5生產(chǎn)工藝質(zhì)量驗(yàn)證結(jié)果匯總9.6長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察匯總表二、辛伐他汀片生產(chǎn)工藝驗(yàn)證結(jié)果1 主要設(shè)施設(shè)備情況匯總 1.1 主要設(shè)施情況匯總名稱及型號(hào)驗(yàn)證或檢測(cè)編號(hào)有效期至車間D級(jí)空氣凈化系統(tǒng)JB-YG-SB-069-01菌檢室C級(jí)空氣凈化系統(tǒng)2011001-2011011菌檢室A級(jí)超凈臺(tái)2011001-2011011純化水系統(tǒng)JB-YG-SB-068-011.2 主要設(shè)備情況匯總名稱及型號(hào)設(shè)備編號(hào)驗(yàn)證或檢定編號(hào)有效期至1.CH200A槽型混合機(jī)2.XM-JM-0018型蒸汽烘箱3.V型混合機(jī)3010104.GZPL高速壓片機(jī)3010395.ZPT-25型壓片機(jī)

28、3010486.TLT-1560鋁塑包裝機(jī)3010037.JA-1203N電子天平（車間）7010198.TCS-15電子臺(tái)秤（車間）7010489.TCS-60電子稱（車間）70103010.TCS-150電子磅秤（車間）70103311.AG245分析天平（質(zhì)監(jiān)）70601212.SH10快速水分測(cè)定儀7060032 辛伐他汀片原輔材料情況匯總結(jié)果2.1 原輔料質(zhì)量情況匯總批號(hào)原輔料名稱編號(hào)化驗(yàn)結(jié)果報(bào)告單號(hào)有效期供應(yīng)商辛伐他汀合格微晶纖維素合格乳糖合格交聯(lián)聚維酮合格滑石粉合格硬脂酸鎂合格HPMC（粘度50）合格捷彩包衣合格辛伐他汀合格微晶纖維素合格乳糖合格交聯(lián)聚維酮合格滑石粉合格硬脂酸鎂合

29、格HPMC（粘度50）合格捷彩包衣合格辛伐他汀合格微晶纖維素合格乳糖合格交聯(lián)聚維酮合格滑石粉合格硬脂酸鎂合格HPMC（粘度50）合格捷彩包衣合格部門(mén)車間質(zhì)量保證部人員日期2.2包裝材料情況匯總結(jié)果批號(hào)包裝材料名稱編號(hào)檢驗(yàn)結(jié)果報(bào)告單號(hào)供應(yīng)商辛伐他汀片鋁箔合格PVC硬片合格辛伐他汀片說(shuō)明書(shū)合格辛伐他汀片小盒合格辛伐他汀片中碼標(biāo)簽合格辛伐他汀片紙箱合格辛伐他汀片鋁箔合格PVC硬片合格辛伐他汀片說(shuō)明書(shū)合格辛伐他汀片小盒合格辛伐他汀片中碼標(biāo)簽合格辛伐他汀片紙箱合格辛伐他汀片鋁箔合格PVC硬片合格辛伐他汀片說(shuō)明書(shū)合格辛伐他汀片小盒合格辛伐他汀片中碼標(biāo)簽合格辛伐他汀片紙箱合格部門(mén)車間質(zhì)量保證部人員日期3 質(zhì)

30、量檢測(cè)結(jié)果匯總3.1 顆粒質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果檢測(cè)對(duì)象時(shí)間項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)混合15分鐘含量1含量：90.0%110.0%含量均勻度：2.0%含量2均勻度20分鐘含量1含量2均勻度25分鐘含量1含量2均勻度軟材水分水分均勻度總混顆粒含量190.0%110.0%含量2含量3含量4含量5含量6均勻度2.0%水分2.0%3.2顆粒特性檢查品名： 規(guī)格：批號(hào)批量堆密度重量體積堆密度休止角圓錐高度圓錐直徑休止角顆粒粒徑分布重量和百分比2號(hào)篩3號(hào)篩4號(hào)篩5號(hào)篩6號(hào)篩7號(hào)篩余料重量3+4+5總重量檢查人日期3.3素片質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)外觀1完好光潔外觀2外觀3外觀4外觀5外觀6崩解時(shí)限15分鐘崩解時(shí)限2崩解時(shí)限3崩解時(shí)限4崩解

31、時(shí)限5崩解時(shí)限6脆碎度10.9%脆碎度2脆碎度3脆碎度4脆碎度5脆碎度6素片硬度13555N素片硬度2素片硬度3素片硬度4素片硬度5素片硬度6片重差異1應(yīng)壓片重±7.0片重差異2片重差異3片重差異4片重差異5片重差異63.4包衣片質(zhì)量檢查結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)外觀1平整完好外觀2外觀3外觀4外觀5外觀63.5內(nèi)包裝品質(zhì)量檢查結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)外觀1平整完好外觀2外觀3外觀4外觀5外觀6文字1正確清晰文字2文字3文字4文字5文字6密封性1無(wú)滲透密封性2密封性3密封性4密封性5密封性63.6外包裝質(zhì)量檢查結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)包材質(zhì)量1文字正確清晰，完好無(wú)損無(wú)污。包材質(zhì)量2包材質(zhì)量3包材質(zhì)量4包材質(zhì)量5包材質(zhì)量6數(shù)量1準(zhǔn)確數(shù)量2數(shù)量3數(shù)量4數(shù)量5數(shù)量6包裝方法1正確包裝方法2包裝方法3包裝方法4包裝方法5包裝方法64. 批記錄復(fù)印件5 辛伐他汀片生產(chǎn)工藝質(zhì)量匯總工序監(jiān)控對(duì)象控制項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)要求制粒工藝過(guò)篩目數(shù)原料過(guò)120目篩輔料過(guò)80目篩粘合劑濃度2.0%制粒目數(shù)18目整粒目數(shù)1號(hào)板網(wǎng)