CKD-MBD指南共識(shí)與爭(zhēng)議

1、腎性骨病的防治指南發(fā)展史腎性骨病的防治指南發(fā)展史國(guó)際KDIGO：CKD-MBD診斷、評(píng)估、預(yù)防和治療20062009中國(guó)：繼發(fā)性甲旁亢治療共識(shí)國(guó)際KDIGO：腎性骨病指南美國(guó)K/DOQI：腎性骨病指南n保留2006年共識(shí)中有關(guān)CKD-MBD的定義和診斷n重新修訂多項(xiàng)指標(biāo)的參考范圍和治療目標(biāo)n為腎移植骨病的評(píng)價(jià)和治療提供依據(jù)n新增兒童CKD-MBD的診斷和治療建議2009年年KDIGO指南修訂指南修訂完善質(zhì)量評(píng)估完善質(zhì)量評(píng)估GRADEGRADE方法方法建議分級(jí)建議分級(jí)強(qiáng)度強(qiáng)度用詞用詞1級(jí)強(qiáng)推薦應(yīng)該2級(jí)差建議可以證據(jù)證據(jù)分級(jí)分級(jí)質(zhì)量質(zhì)量 意義意義A高確信真正效果與估計(jì)的效果相近B中真正效果可能與估

2、計(jì)的效果相近，但也存在大量不同的可能性C低真正效果與估計(jì)的效果可能有很大的不同D很低估計(jì)的效果很不確定，且常與真正情況相距甚遠(yuǎn)傳統(tǒng)用語(yǔ)：傳統(tǒng)用語(yǔ)：“腎性骨病腎性骨病”“腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良”不足：未能完全包括不足：未能完全包括廣義的骨和礦物質(zhì)廣義的骨和礦物質(zhì)代謝紊亂代謝紊亂統(tǒng)一用語(yǔ)：統(tǒng)一用語(yǔ)：“慢性腎臟病的礦物慢性腎臟病的礦物質(zhì)和骨代謝異常質(zhì)和骨代謝異?！币饬x：是對(duì)患者病情意義：是對(duì)患者病情的總體評(píng)價(jià)，的總體評(píng)價(jià)，是范圍是范圍更廣更廣的臨床綜合征的臨床綜合征 從從KDOQIKDOQIKDIGOKDIGO概念的變遷概念的變遷骨骨 病病生化異常生化異常鈣鈣 化化慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝異常

3、慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝異常臨床綜合征臨床綜合征鈣、磷、PTH或維生素D代謝異常骨轉(zhuǎn)化、骨礦化、骨容量、骨胳線性生長(zhǎng)或骨強(qiáng)度異常血管或其他軟組織Type*生化指標(biāo)異常骨病血管或其他組織鈣化L+-LB+-LC+-+LBC+ Kidney International June 2006 CKD-MBD CKD-MBD的分類的分類* L =生化指標(biāo)異常(鈣、磷、PTH、堿性磷酸酶、維生素D代 謝); B = 骨病 (骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨容量、骨骼線性生長(zhǎng)或骨強(qiáng)度的異常); C =血管或軟組織鈣化. 2009 2009年年KDIGOKDIGO指南內(nèi)容指南內(nèi)容CKD-MBD 診斷診斷文獻(xiàn)復(fù)習(xí)方法文獻(xiàn)復(fù)習(xí)方法

4、總結(jié)及研究建議總結(jié)及研究建議腎移植骨病腎移植骨病的評(píng)價(jià)和治療的評(píng)價(jià)和治療CKD-MBD 治療治療前言前言保留保留20062006年年CKD-MBDCKD-MBD的診斷的診斷生化指標(biāo)生化指標(biāo)檢測(cè)內(nèi)容檢測(cè)內(nèi)容如何監(jiān)測(cè)如何監(jiān)測(cè)何時(shí)開始檢測(cè)何時(shí)開始檢測(cè)CKDCKD鈣磷代謝紊亂及甲旁亢從鈣磷代謝紊亂及甲旁亢從CKD3CKD3期開始期開始項(xiàng)目項(xiàng)目 CKD分期分期鈣鈣/可能低鈣血癥可能低鈣血癥低鈣血癥低鈣血癥磷磷/潴留潴留高磷血癥高磷血癥PTH/可能可能骨化二醇骨化二醇/可能可能n 對(duì)于對(duì)于成人成人患者，推薦從患者，推薦從CKD3CKD3期開始監(jiān)測(cè)血清期開始監(jiān)測(cè)血清 鈣、鈣、 磷、磷、PTHPTH及堿性磷酸

5、酶活性的水平及堿性磷酸酶活性的水平（1C1C）n 對(duì)于對(duì)于兒童兒童患者，建議從患者，建議從CKD2CKD2期開始以上監(jiān)測(cè)期開始以上監(jiān)測(cè)（2D2D）監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī)：監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī)：20062006年和年和20092009年年KDOQIKDOQInCKD3-5DCKD3-5D期患者期患者CKD-MBDCKD-MBD的生化異常其發(fā)生的比率和嚴(yán)重程的生化異常其發(fā)生的比率和嚴(yán)重程度有很大的差異。度有很大的差異。 n對(duì)于對(duì)于CKD3-5DCKD3-5D期患者，根據(jù)期患者，根據(jù)生化指標(biāo)異常及其嚴(yán)重程度與生化指標(biāo)異常及其嚴(yán)重程度與CKDCKD進(jìn)展速度進(jìn)展速度來(lái)決定監(jiān)測(cè)血清鈣、磷及來(lái)決定監(jiān)測(cè)血清鈣、磷及PTHPTH水平的頻

6、率是合水平的頻率是合理方案（證據(jù)未分級(jí)）。理方案（證據(jù)未分級(jí)）。 2009 2009年年KDOQIKDOQI補(bǔ)充補(bǔ)充 血清檢測(cè)指標(biāo)PTH（2B）骨鈣素血磷骨保護(hù)素血鈣吡啶諾林及脫氧吡啶諾林鈣磷乘積（2D）I型前膠原氨基末端（2C）碳酸氫鹽延伸肽堿性磷酯酶（2B） CTX總堿性磷酯酶 25羥-維生素D（2C）骨特異性堿性磷酯酶 （2B）胎球蛋白A 2009 2009年年KDOQIKDOQI新增檢測(cè)內(nèi)容新增檢測(cè)內(nèi)容新增：骨源性膠原代謝轉(zhuǎn)換標(biāo)記物新增：骨源性膠原代謝轉(zhuǎn)換標(biāo)記物對(duì)于對(duì)于CKD3-5DCKD3-5D期患者不建議常規(guī)檢期患者不建議常規(guī)檢 測(cè)骨源性膠原代謝轉(zhuǎn)換標(biāo)記物測(cè)骨源性膠原代謝轉(zhuǎn)換標(biāo)記物

7、膠原合成標(biāo)記物：膠原合成標(biāo)記物：I型前膠原的型前膠原的C- 末端前導(dǎo)肽末端前導(dǎo)肽膠原降解標(biāo)記物：膠原降解標(biāo)記物：I型膠原交聯(lián)端肽型膠原交聯(lián)端肽 、型膠原羧基末端型膠原羧基末端 交聯(lián)肽、吡啶諾林或脫氧吡啶諾林交聯(lián)肽、吡啶諾林或脫氧吡啶諾林（2C）不建議使用血清鈣磷乘積不建議使用血清鈣磷乘積建議建議對(duì)對(duì)CKD3-5DCKD3-5D期患者分別獨(dú)立分析血清鈣、磷測(cè)定結(jié)果，期患者分別獨(dú)立分析血清鈣、磷測(cè)定結(jié)果，共同指導(dǎo)臨床實(shí)踐。不建議使用鈣共同指導(dǎo)臨床實(shí)踐。不建議使用鈣- -磷乘積（磷乘積（CaCaP P）（）（2D2D）血清磷的波動(dòng)要高于血鈣，因此鈣磷乘積這一數(shù)學(xué)模血清磷的波動(dòng)要高于血鈣，因此鈣磷乘積

8、這一數(shù)學(xué)模型主要取決于血磷，其臨床實(shí)用性不大。型主要取決于血磷，其臨床實(shí)用性不大。 修訂血清修訂血清2525羥羥VD3VD3檢測(cè)時(shí)機(jī)檢測(cè)時(shí)機(jī)nKDOQI指南：當(dāng)指南：當(dāng)iPTH超過(guò)超過(guò)CKD各期目標(biāo)時(shí)，即應(yīng)檢各期目標(biāo)時(shí)，即應(yīng)檢測(cè)血清測(cè)血清25羥羥VD3；如果初次檢測(cè)值正常需要重復(fù)檢測(cè)；如果初次檢測(cè)值正常需要重復(fù)檢測(cè)n KDIGO KDIGO指南：指南：CKD3CKD3期期-CKD5-CKD5期患者，應(yīng)檢測(cè)期患者，應(yīng)檢測(cè)2525羥維生素羥維生素D D 水平，并根據(jù)基線水平和治療干預(yù)情況進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)水平，并根據(jù)基線水平和治療干預(yù)情況進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)監(jiān)測(cè)頻率更合理化、更具體化監(jiān)測(cè)頻率更合理化、更具體化C

9、KD分期鈣磷PTH骨化二醇?jí)A性磷酸酶活性CKD3期每6-12個(gè)月根據(jù)基線水平和CKD進(jìn)展決定根據(jù)基線水平和干預(yù)措施決定重復(fù)檢查頻率/CKD4期每3-6個(gè)月每6-12個(gè)月/CKD55D期每1-3個(gè)月每3-6個(gè)月/CKD45D期/PTH水平升高時(shí)要增加檢測(cè)頻率每12個(gè)月對(duì)于接受針對(duì)CKD-MBD治療或已經(jīng)出現(xiàn)血清生化檢查異常的CKD患者，可以合理地增加檢測(cè)頻率，從而監(jiān)測(cè)病情變化趨勢(shì)、療效以及藥物副作用（證據(jù)未分級(jí)）。生化指標(biāo)檢測(cè)的缺陷生化指標(biāo)檢測(cè)的缺陷有些指標(biāo)參考值有些指標(biāo)參考值未提供，如未提供，如ALPALP樣本來(lái)源未統(tǒng)一樣本來(lái)源未統(tǒng)一（血漿（血漿or血清）血清）操作規(guī)范操作規(guī)范不統(tǒng)一不統(tǒng)一激素

10、水平晝夜激素水平晝夜變化，如變化，如iPTHiPTH指標(biāo)校正公指標(biāo)校正公式未統(tǒng)一式未統(tǒng)一檢測(cè)方法復(fù)雜檢測(cè)方法復(fù)雜性、不統(tǒng)一性、不統(tǒng)一推薦推薦臨床實(shí)驗(yàn)室向臨床醫(yī)師提供臨床實(shí)驗(yàn)室向臨床醫(yī)師提供關(guān)于實(shí)際使用的關(guān)于實(shí)際使用的檢測(cè)檢測(cè)方法方法的信息，并報(bào)告在的信息，并報(bào)告在操作規(guī)范、樣本來(lái)源（血漿或操作規(guī)范、樣本來(lái)源（血漿或血清）血清）以及以及樣本處理細(xì)節(jié)樣本處理細(xì)節(jié)等方面的任何變更，以促進(jìn)等方面的任何變更，以促進(jìn)臨床醫(yī)師對(duì)生化檢查結(jié)果做出合理的解讀（臨床醫(yī)師對(duì)生化檢查結(jié)果做出合理的解讀（1B1B）。）。CKD-MBDCKD-MBD的診斷的診斷CKD3-5DCKD3-5D期不建議常規(guī)檢測(cè)骨密度期不建議常

11、規(guī)檢測(cè)骨密度理由：特發(fā)性骨質(zhì)疏松和腎性骨性營(yíng)養(yǎng)不良均可導(dǎo)致骨理由：特發(fā)性骨質(zhì)疏松和腎性骨性營(yíng)養(yǎng)不良均可導(dǎo)致骨 骼的脆性增加和骨折，而但兩者病理生理機(jī)制不骼的脆性增加和骨折，而但兩者病理生理機(jī)制不 同。同。CKD-MBDCKD-MBD可導(dǎo)致骨骼質(zhì)量異常，而骨密度可可導(dǎo)致骨骼質(zhì)量異常，而骨密度可 正常甚至升高正常甚至升高腎性骨病診斷的 金標(biāo)準(zhǔn)可測(cè)量骨轉(zhuǎn)換、 礦化和容積，可 以評(píng)價(jià)骨的質(zhì)量 及基本生理狀態(tài)不能預(yù)測(cè)CKD3- 5D期患者發(fā)生骨 折的風(fēng)險(xiǎn)不能預(yù)測(cè)腎性骨 營(yíng)養(yǎng)不良的類型骨病檢測(cè)骨病檢測(cè)骨密度（骨密度（BMDBMD）骨活檢骨活檢骨密度地位下降，骨活檢為金標(biāo)準(zhǔn)骨密度地位下降，骨活檢為金標(biāo)準(zhǔn) C

12、KD3-5D CKD3-5D期患者骨活檢指征期患者骨活檢指征指指征征12345病因不明的骨折病因不明的骨折持續(xù)性骨痛持續(xù)性骨痛病因不明的高鈣、低磷血癥病因不明的高鈣、低磷血癥可能的鋁中毒可能的鋁中毒使用雙膦酸鹽治療使用雙膦酸鹽治療CKD-MBD之前之前nOMosteomalacia：軟骨病nMUOmixed uremic osteodystrophy 混合型尿毒素骨營(yíng)養(yǎng)不良nADadynamic bone disease 非動(dòng)力骨病nHPThyperparathyroid-related 甲旁亢依賴骨病nOFosteitis fibrosa：纖維性骨炎骨活檢分型（骨活檢分型（TMVTMV）TM

13、V (turnover/mineralization/volume) Kidney International (2006) 69, 19451953 低轉(zhuǎn)化低轉(zhuǎn)化 高轉(zhuǎn)化高轉(zhuǎn)化n當(dāng)CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜鈣化時(shí)，建議將其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)列為最高級(jí)別，可據(jù)此指導(dǎo)CKD-MBD患者的管理（2A）。重視重視CKDCKD患者血管鈣化患者血管鈣化nCKD患者冠狀動(dòng)脈及全身其他血管的鈣化較普通人群更加普遍、更加嚴(yán)重，而且已發(fā)生鈣化的血管其鈣化的進(jìn)展速度較普通人更快血管鈣化檢測(cè)方法簡(jiǎn)易化血管鈣化檢測(cè)方法簡(jiǎn)易化nCKD患者血管鈣化的診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者血管鈣化的診斷標(biāo)準(zhǔn)為CT下的冠狀動(dòng)脈下的冠狀動(dòng)脈鈣

14、化積分鈣化積分n建議使用建議使用側(cè)位腹部側(cè)位腹部X X光片光片檢測(cè)是否存在血管鈣化檢測(cè)是否存在血管鈣化n并使用并使用超聲心動(dòng)圖超聲心動(dòng)圖檢測(cè)是否存在心臟瓣膜鈣化檢測(cè)是否存在心臟瓣膜鈣化n二者可以合理地二者可以合理地替代以替代以CTCT為基礎(chǔ)的影像學(xué)技術(shù)（為基礎(chǔ)的影像學(xué)技術(shù)（2C2C）CKD-MBDCKD-MBD的治療指南的治療指南降低高血磷和維持血鈣在正常降低高血磷和維持血鈣在正常水平水平異常異常PTH水平的治療水平的治療用二膦酸鹽、其他骨質(zhì)疏松治用二膦酸鹽、其他骨質(zhì)疏松治療藥物及生長(zhǎng)激素治療骨病療藥物及生長(zhǎng)激素治療骨病 新指南未建立血磷臨床硬終點(diǎn)新指南未建立血磷臨床硬終點(diǎn)CKDCKD分期分期

15、P P 靶目標(biāo)（靶目標(biāo)（mg/dLmg/dL）KDOQIKDOQIKDIGOKDIGO3 32.7-4.62.7-4.6維持在正常范圍維持在正常范圍4 45 53.5-5.53.5-5.55D5D降至正常范圍降至正常范圍即使是沒(méi)有即使是沒(méi)有CKD的患者，高磷血癥也會(huì)增加的患者，高磷血癥也會(huì)增加其病死率。在透析的患者中，這一點(diǎn)更加明確。其病死率。在透析的患者中，這一點(diǎn)更加明確。沒(méi)有沒(méi)有RCT研究證明降低血磷水平至某一特定研究證明降低血磷水平至某一特定的范圍可以改善的范圍可以改善CKD患者的臨床預(yù)后患者的臨床預(yù)后解 釋n新增：對(duì)于新增：對(duì)于CKD5DCKD5D期患者，建議使用鈣離子濃度為期患者，建

16、議使用鈣離子濃度為1.251.25至至1.50mmol/L(2.51.50mmol/L(2.5至至3.0mEq/L)3.0mEq/L)之間的透析液（之間的透析液（2D2D）CKD分期分期Ca靶目標(biāo)（靶目標(biāo)（mg/dL）KDOQIKDIGO3維持在正常范圍維持在正常范圍維持在正常范圍維持在正常范圍458.4-9.55D新指南也未建立血鈣臨床硬終點(diǎn)新指南也未建立血鈣臨床硬終點(diǎn)降磷時(shí)重視個(gè)體化選擇磷結(jié)合劑降磷時(shí)重視個(gè)體化選擇磷結(jié)合劑含鑭的鋁結(jié)合劑含鑭的鋁結(jié)合劑含鋁的磷結(jié)合劑含鋁的磷結(jié)合劑含鈣的磷結(jié)合劑含鈣的磷結(jié)合劑Sevelamel磷結(jié)合劑的種類磷結(jié)合劑的種類NEnglJMed2010;362:13

17、12-24.April8,2010沒(méi)有充足的證據(jù)證實(shí)任何種類的沒(méi)有充足的證據(jù)證實(shí)任何種類的磷結(jié)合劑均能顯著改善磷結(jié)合劑均能顯著改善CKDCKD患者的患者的預(yù)后！預(yù)后！NEnglJMed2010;362:1312-24.April8,2010由于倫理原因，新型結(jié)合劑與安慰由于倫理原因，新型結(jié)合劑與安慰劑的對(duì)比只能做短期觀察、長(zhǎng)期觀劑的對(duì)比只能做短期觀察、長(zhǎng)期觀察應(yīng)使用含鈣的結(jié)合劑對(duì)比；察應(yīng)使用含鈣的結(jié)合劑對(duì)比；新型結(jié)合劑費(fèi)用高，療效不確定新型結(jié)合劑費(fèi)用高，療效不確定新指南新指南PTHPTH靶目標(biāo)確定仍存在困難靶目標(biāo)確定仍存在困難CKD分期分期PTH靶目標(biāo)靶目標(biāo)KDOQIKDIGO325-70未知

18、未知470-1105150-3005D正常值高限的正常值高限的29倍倍CKD5D期期 iPTH范圍太廣！范圍太廣！分析原因分析原因nCKD患者患者iPTH的中位數(shù)及范圍會(huì)隨著的中位數(shù)及范圍會(huì)隨著CKD的進(jìn)展而增的進(jìn)展而增大，大，CKD5D期患者的期患者的iPTH水平維持于正常值高限的大水平維持于正常值高限的大約約2-9倍是對(duì)骨組織學(xué)的影響變化不大倍是對(duì)骨組織學(xué)的影響變化不大niPTH方法測(cè)定存在差異，標(biāo)準(zhǔn)化困難方法測(cè)定存在差異，標(biāo)準(zhǔn)化困難n隨著腎功能的下降，骨骼對(duì)隨著腎功能的下降，骨骼對(duì)PTH抵抗增加抵抗增加n缺乏降低缺乏降低PTH水平可改善水平可改善CKD臨床預(yù)后的臨床預(yù)后的RCT研究研究National Kidney Foundation Spring Clinical Meetings缺乏大量缺乏大量RCTsRCTs研究研究只有只有10/5810/58的推薦的推薦為為1 1層，僅層，僅2/102/10的的證據(jù)為證據(jù)為A A縱觀縱觀KDIGO指南證據(jù)級(jí)別低指南證據(jù)級(jí)別低小小 結(jié)結(jié)n臨床工作中需綜合考慮生化指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)以