胃malt淋巴瘤的研究與診治進(jìn)展

1、胃malt淋巴瘤的研究與診治進(jìn)展2012-6概述概述v malt (mucosa-associated lymphoid tissue)粘膜相關(guān)淋巴樣組織v 1983年由peter isaacson提出v抗原刺激免疫應(yīng)答及局部炎癥免疫反應(yīng)性淋巴增殖淋巴瘤v從無(wú)到有，由良到惡v幾乎全是細(xì)胞來(lái)源，多呈低惡性特征v與其他結(jié)內(nèi)淋巴瘤生物學(xué)行為完全不同，而與某些上皮相關(guān)的淋巴組織如肺、涎腺、甲狀腺、腸道淋巴瘤等具有一些共性。 2012-6概述概述v存在免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)病變：慢性胃炎、胃潰瘍、特別是hp感染v“惰性”表現(xiàn)：緩慢生長(zhǎng)、長(zhǎng)期局限、對(duì)手術(shù)、放療及化療反應(yīng)好v組織學(xué)特征:中心細(xì)胞樣(ccl)細(xì)胞，漿

2、細(xì)胞樣分化，淋巴上皮損害(lel)v返家（homing back）現(xiàn)象：局部長(zhǎng)期生長(zhǎng)，但單純手術(shù)切除后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā) 2012-6胃malt淋巴瘤與hp感染相關(guān)的證據(jù)臨床流行病學(xué)資料 wotherspoon等 ：110 例 （92% ） doglioni等 ：h.pylori，胃malt淋巴瘤 歐陽(yáng)欽等 ：78 例（87.2% ）h.pylori相關(guān)胃炎中發(fā)現(xiàn)與淋巴瘤相同序列的單克隆性b細(xì)胞2012-6hp感染后胃malt淋巴瘤發(fā)生機(jī)制malt的獲得的獲得粘膜免疫反應(yīng)粘膜免疫反應(yīng) venno等：貓胃螺旋桿菌建立的小鼠模型 發(fā)現(xiàn)類似胃黏膜淋巴上皮損害 說(shuō)明hp在胃黏膜的定植局部免疫反應(yīng)maltvl

3、ee等：26%終生感染的小鼠發(fā)展成瘤。瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，僅感染鼠發(fā)生胃淋巴瘤 淋巴瘤細(xì)胞的刺激作用淋巴瘤細(xì)胞的刺激作用 hussel等：瘤細(xì)胞體外培養(yǎng)+ h.pylori + t cell 有白介素-2受體表達(dá)、b 淋巴細(xì)胞分化及腫瘤性免疫球蛋白合成，而去除t細(xì)胞或hp后反應(yīng)即消失。（t細(xì)胞、劑量相關(guān)）由自身反應(yīng)性由自身反應(yīng)性b 細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái) 間接（間接（t細(xì)胞輔助）和直接（自身抗原）的免疫機(jī)理細(xì)胞輔助）和直接（自身抗原）的免疫機(jī)理2012-6hp感染后胃malt淋巴瘤發(fā)生機(jī)制遺傳異常的獲得遺傳異常的獲得 3-三體性 60% t(11;18)(q21;q21) ：50% api2

4、-mlt融合 t(1;14)(p22;q32)：5% 解除bcl-10表達(dá)限制 抑癌基因失活及癌基因激活（p53, bcl-2, c-myc, p15/p16, fas)2012-6胃malt淋巴瘤發(fā)病的假說(shuō)isaacson 推測(cè)h.pylori到胃淋巴瘤分為3個(gè)步驟: vh.pylori感染引起慢性胃炎導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增生形成maltvh.pylori感染產(chǎn)物激活黏膜內(nèi)t細(xì)胞進(jìn)而誘導(dǎo)3號(hào)染色體變異, 致使malt的b細(xì)胞產(chǎn)生克隆性增生v在已形成腫瘤基因變化的基礎(chǔ)上, 細(xì)胞增殖基因表達(dá)產(chǎn)物增加, 出現(xiàn)染色體易位t(1;14), 致使對(duì)t細(xì)胞依賴性的解除, 促使低度惡性malt淋巴瘤向高度惡性轉(zhuǎn)化.

5、2012-6胃malt淋巴瘤發(fā)病的假說(shuō) h.pylori感染感染 刺激 b細(xì)胞細(xì)胞 t細(xì)胞細(xì)胞 3-三體性 異?？寺‘惓？寺?低惡性低惡性malt淋巴瘤（淋巴瘤（h.pylori依賴型）依賴型） t(11:18) api2-mlt融合 bcl10 核表達(dá) t(1:14) bcl10截?cái)嗤蛔?低惡性低惡性malt淋巴瘤（淋巴瘤（h.pylori非依賴型）非依賴型） p53，dcc，apc 高惡性高惡性malt淋巴瘤淋巴瘤 (現(xiàn)為彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤） 2012-6臨床特點(diǎn)v 臨床表現(xiàn)：起病隱匿，癥狀非特異性，上腹部不適、上腹痛、食欲下降、體重下降和上消化道出血等癥狀，晚期與胃癌鑒別困難。v 發(fā)病

6、年齡：較胃癌平均小10歲。國(guó)外55 歲，國(guó)內(nèi)48.2歲v男女比：1 1.5：1，女性不少見。v合并以下4種條件容易患胃malt淋巴瘤: hp相關(guān)的慢性胃炎 自身免疫性疾病 免疫缺陷性疾病 如aids 長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑. 2012-6輔助檢查輔助檢查內(nèi)鏡檢查：v以胃竇部多見，病變雖多形性、多灶性、跨區(qū)域但胃蠕動(dòng)功能尚存。v可見腫塊或結(jié)節(jié)、潰瘍及浸潤(rùn)改變，難與癌腫區(qū)別v根據(jù)大體形態(tài)將其分為息肉型、潰瘍型及浸潤(rùn)型。x線鋇餐：粘膜皺襞粗大而無(wú)狹窄，病變多發(fā)、多灶及跨區(qū)域、跨幽門多見（確診率僅10%）。2012-6內(nèi)鏡下表現(xiàn)內(nèi)鏡下表現(xiàn)vgastritis-like maltomas 2012-6內(nèi)鏡下

7、表現(xiàn)內(nèi)鏡下表現(xiàn)vmultifocal atrophy pattern maltomas 2012-6內(nèi)鏡下表現(xiàn)內(nèi)鏡下表現(xiàn)vulcerative maltomas 2012-6內(nèi)鏡下表現(xiàn)內(nèi)鏡下表現(xiàn)vmultinodular maltoma vpolypoid maltoma 2012-6超聲內(nèi)鏡超聲內(nèi)鏡v內(nèi)鏡超聲（eus）可以動(dòng)態(tài)觀察腫瘤胃壁浸潤(rùn)和分期，配合活檢病理，使診斷更加準(zhǔn)確可靠。敏感性90%,分期診斷正確率為88%,周圍淋巴轉(zhuǎn)移診斷正確性為85%. v胃淋巴瘤呈彌漫浸潤(rùn)，多局限于2-3層，增厚的胃壁呈境界清楚的低回聲影，早期各層次仍保留原有特征。進(jìn)展期5層結(jié)構(gòu)顯示不清。v明顯優(yōu)于體表b超

8、、ct、mri等檢查v抗h pylori治療后病變可減輕乃至消失, 胃黏膜五層結(jié)構(gòu)可恢復(fù)正常, 超聲胃鏡是隨訪治療結(jié)果最佳辦法2012-6超聲內(nèi)鏡超聲內(nèi)鏡 (a) 胃鏡顯示沿胃體大彎側(cè)分布的多個(gè)小的結(jié)節(jié)樣病變；(b) eus顯示胃黏膜層增厚(箭頭)伴黏膜下層淺表性浸潤(rùn) 2012-6病理診斷病理診斷v組織病理學(xué)診斷是金標(biāo)準(zhǔn)組織病理學(xué)診斷是金標(biāo)準(zhǔn)v胃活檢診斷困難胃活檢診斷困難 容易發(fā)生漏取、誤取容易發(fā)生漏取、誤取 常規(guī)活檢組織小、難以觀察粘膜全層； 擠壓變形的干擾 病變性質(zhì)：粘膜下層、廣泛浸潤(rùn)、多灶性 組織形態(tài)上與組織形態(tài)上與hp陽(yáng)性慢性胃炎重疊陽(yáng)性慢性胃炎重疊 2012-6病理診斷病理診斷v腫瘤

9、早期難與反應(yīng)性淋巴增殖鑒別v活檢時(shí)注意深取、重復(fù)取材，甚至圈套黏膜大塊取材，或黏膜下切除（esd）v一般活檢診斷陽(yáng)性率為3050，粘膜大塊活檢可使診斷的陽(yáng)性率達(dá)到80%v一次活檢陰性不能否定診斷 malt淋巴瘤平均活檢淋巴瘤平均活檢3.3次次2012-6胃淋巴增殖癥(glh)v胃淋巴增殖癥(glh) 是指正常情況下無(wú)淋巴組織的胃黏膜在某種抗原性物質(zhì)作用下出現(xiàn)的大量反應(yīng)性的淋巴細(xì)胞集聚、淋巴濾泡形成的一組疾病。vglh 包括了部分胃低惡性黏膜相關(guān)淋巴樣組織(malt) 淋巴瘤、良性的淋巴增殖以及介于這兩者之間的病變2012-6isaacson 的glh組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)分級(jí) 大大 體體 描描 述

10、述 形形 態(tài)態(tài) 學(xué)學(xué) 特特 點(diǎn)點(diǎn) 0 0級(jí)級(jí) 正常粘膜正常粘膜 無(wú)淋巴濾泡（無(wú)淋巴濾泡（lflf），固有膜（），固有膜（lplp） 內(nèi)散在的漿細(xì)胞。內(nèi)散在的漿細(xì)胞。級(jí)級(jí) 慢性活動(dòng)性胃炎（慢性活動(dòng)性胃炎（cagcag） 無(wú)無(wú)lflf及淋巴上皮病損（及淋巴上皮病損（lellel）；）； lplp內(nèi)小淋巴細(xì)胞聚集。內(nèi)小淋巴細(xì)胞聚集。 級(jí)級(jí) 濾泡性胃炎（濾泡性胃炎（cagcag伴伴lflf） 有明顯的有明顯的lflf，lplp內(nèi)大量漿細(xì)胞，內(nèi)大量漿細(xì)胞， 無(wú)無(wú)lellel。級(jí)級(jí) 可疑浸潤(rùn)，可能是反應(yīng)性可疑浸潤(rùn)，可能是反應(yīng)性 lflf周圍小淋巴細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，周圍小淋巴細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)， 偶爾侵入腺管。偶爾侵

11、入腺管。級(jí)級(jí) 可疑浸潤(rùn)，可能是淋巴瘤可疑浸潤(rùn)，可能是淋巴瘤 lflf周圍中心細(xì)胞樣（周圍中心細(xì)胞樣（cclccl）細(xì)胞）細(xì)胞 彌漫浸潤(rùn)，少量彌漫浸潤(rùn)，少量lellel。級(jí)級(jí) 低惡性低惡性maltmalt淋巴瘤淋巴瘤 lplp內(nèi)內(nèi)cclccl彌漫浸潤(rùn)，明顯的彌漫浸潤(rùn)，明顯的lel lel 。2012-6與反應(yīng)性淋巴增殖（rlh）區(qū)別 病理所見 gml rlh 淋巴濾泡 +中心細(xì)胞樣細(xì)胞 + 淋巴上皮損害 + 漿細(xì)胞 + + 核內(nèi)包涵體 + 免疫組化染色 單克隆ig 多克隆ig2012-6病理分類病理分類v2001年世界衛(wèi)生組織（who）惡性淋巴瘤分類胃淋巴瘤malt結(jié)外邊緣區(qū)b細(xì)胞淋巴瘤(38-

12、48%)（原低惡性malt淋巴瘤） 彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(伴或不伴邊緣區(qū)malt淋巴瘤) (45-59%)（原高惡性malt淋巴瘤）其他2012-6選材選材病理病理免疫組化免疫組化原位雜交原位雜交pcr 胃malt淋巴瘤的階梯式診斷流程rt-pcr（適用于診斷不清的病例，主要用于區(qū)分（適用于診斷不清的病例，主要用于區(qū)分gml與與rhl）2012-6排除繼發(fā)性淋巴瘤dawson原發(fā)性胃腸淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)淺表淋巴結(jié)腫大（2）無(wú)肝脾腫大（3）周圍血白細(xì)胞分類正常（4）胸片無(wú)縱膈淋巴結(jié)腫大（5）手術(shù)時(shí)除區(qū)域淋巴結(jié)受累外，未發(fā)現(xiàn)其他腫塊。治療方案治療方案2012-6胃malt淋巴瘤分期不同分期系

13、統(tǒng)比較2012-6根除根除hp治療治療v許多試驗(yàn)已經(jīng)評(píng)價(jià)了抗生素治療胃malt淋巴瘤的有效性，大約2/3局限性胃malt淋巴瘤患者在根除hp治療后達(dá)到腫瘤完全緩解（cr）vstolte回顧總結(jié)了回顧總結(jié)了744例早期胃例早期胃malt淋巴瘤淋巴瘤, 抗抗hp后后71%可以治愈。可以治愈。v日本報(bào)告完全與部分緩解率為日本報(bào)告完全與部分緩解率為83% , 但每年約但每年約5%病例復(fù)發(fā)。病例復(fù)發(fā)。v個(gè)別報(bào)告根除個(gè)別報(bào)告根除hp甚至使胃外如唾液腺、十二指甚至使胃外如唾液腺、十二指腸、小腸、直腸的淋巴瘤消退腸、小腸、直腸的淋巴瘤消退2012-6根除根除hp治療治療vwundisch等對(duì)e期胃malt淋巴

14、瘤進(jìn)行抗生素根治h pylori治療（n=120） w 116人(97%)經(jīng)過(guò)一線的抗生素治療hp得到根除, 而其余4人經(jīng)過(guò)二線抗生素治療后hp也得到了根治. w 80%的患者(96/120)經(jīng)過(guò)抗hp治療后獲得cr 出現(xiàn)cr在應(yīng)用抗生素治療后1-28 mo 61%(59/96)能在前3 mo就獲得cr 臨床cr的患者5 a無(wú)復(fù)發(fā)率平均為71%(68%-81%)2012-6根除根除hp治療治療v根除根除hp方案方案vnccn推薦：一線推薦：一線ppi：質(zhì)子泵抑制劑；rbc：枸櫞酸鉍雷尼替?。籥：阿莫西林；c：克拉霉素；m：甲硝唑；b：鉍劑；f：呋喃唑酮2012-6根除根除hp治療治療v補(bǔ)救方案

15、補(bǔ)救方案l：左氧氟沙星；t：四環(huán)素2012-6根除根除hp治療治療vnccn推薦：i、ii期hp陽(yáng)性患者，首選一線方案，若hp持續(xù)陽(yáng)性可選擇二線藥物或rtv國(guó)內(nèi)學(xué)者：補(bǔ)救方案或合并二線藥物的四聯(lián)治療方案，必要時(shí)重復(fù)療程，療程長(zhǎng)，劑量足v對(duì)于根除hp治療后仍有殘留病灶患者，可采取“watch and wait”的態(tài)度，但需符合國(guó)情。v如果存在t(11;18), t(1;14), t(14;18)，根除hp治療可能是無(wú)效的，應(yīng)考慮其他治療。 liu對(duì)111名患者臨床研究證明抗生素耐藥的63名患者中, 42名發(fā)生了t(11;18)(q21;q21); 治療有效的48名患者中僅有2名患者存在t(11;

16、18)(q21;q21). 2012-6放療放療v 對(duì)于對(duì)于h pylori根治無(wú)效或者不適用抗根治無(wú)效或者不適用抗h pylori治療的患者治療的患者, 首選放療首選放療v 有效的照射野應(yīng)包括全胃以及胃周淋巴結(jié)有效的照射野應(yīng)包括全胃以及胃周淋巴結(jié); 如果食管下如果食管下端或者十二指腸也受到侵犯端或者十二指腸也受到侵犯, 那么放射野應(yīng)該相應(yīng)的擴(kuò)那么放射野應(yīng)該相應(yīng)的擴(kuò)大大. v 治療劑量通常為治療劑量通常為30 gy左右左右w sloan-kettering癌癥紀(jì)念醫(yī)院：癌癥紀(jì)念醫(yī)院：51名名hp陰性的胃陰性的胃malt淋巴瘤患者淋巴瘤患者, 中位放療劑量為中位放療劑量為30 gy, 5 a無(wú)病

17、生存率、總無(wú)病生存率、總生存率和疾病特異生存率分別為生存率和疾病特異生存率分別為89%, 83%和和100%w park等等:6例例hp陰性陰性/抗抗hp治療無(wú)效的治療無(wú)效的期和期和期的胃期的胃malt淋巴瘤患者進(jìn)行單一放射治療淋巴瘤患者進(jìn)行單一放射治療. 中位照射劑量是中位照射劑量是30.6 gy, 照射胃及胃周淋巴結(jié)照射胃及胃周淋巴結(jié)4 wk時(shí)間時(shí)間, 結(jié)果顯示所有結(jié)果顯示所有患者治療均有效患者治療均有效, 6 a無(wú)瘤生存率無(wú)瘤生存率100%. 2012-6化療化療v早期胃malt淋巴瘤病灶比較局限, 多不使用單純化療，用于放療有禁忌癥、術(shù)后輔助治療或聯(lián)合其他治療方法共同應(yīng)用v應(yīng)用抗生素復(fù)

18、發(fā)的患者, 單藥化療或放療可以獲得80%-90%的5 a生存率. 而多藥聯(lián)合化療如chop, 可以治療單藥化療仍然無(wú)效的患者v利妥昔單抗是一種能與cd20 抗原特異性結(jié)合的單克隆抗體，近來(lái)的多項(xiàng)研究顯示，r-chop與單用chop 化療相比可顯著提高有效率、生存率及無(wú)瘤生存時(shí)間。2012-6化療方案化療方案chop+利妥昔單抗（首選）利妥昔單抗（首選）chop：環(huán)磷酰胺注射液750mg/m2，5%gs，靜滴，第1天阿霉素50mg/m2，5%gs，靜滴，第1天長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2溶于0.9%ns，靜注，第1天潑尼松50-100mg/m2口服，第1-5天（5d一療程，3-4周重復(fù)，共6-8療程）利妥昔單抗（美羅華）：利妥昔單抗（美羅華）：利妥昔單抗注射液375mg/m2，0.9%ns，靜滴，每周1次，4周1療程，共6-8療程）2012-6推薦治療方案推薦治療方案2012-6手術(shù)治療手術(shù)治療優(yōu)勢(shì)優(yōu)勢(shì)直接切除腫瘤直接切除腫瘤更易于分級(jí)分期更易于分級(jí)分期指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后預(yù)防放化療的并發(fā)癥預(yù)防放化療的并發(fā)癥提高存活率提高存活率takahashi 等等 85例例 5 a存活存活率分別為