艾滋病療法評價及療效預測

1、艾滋病療法評價及療效預測艾滋病療法評價及療效預測艾滋病療法評價及療效預測 劉坤 邵定夫 張亞蘭2006年“高教杯全國賽B題 國家一等獎摘 要艾滋病是當前人類社會最嚴重的瘟疫之一，雖然有一些針對艾滋病的療法，但迄今為止還沒有關于這些療法療效的評價和預測方法，因此合理評價艾滋病療法及預測其療效有著重要的意義。在處理問題(1)時，本文首先將CD4與HIV之間的相互作用與人類戰(zhàn)爭類比，利用一階常系數微分方程組建立了模型,即“戰(zhàn)爭模型。基于該模型，給出了病人接受治療后體內CD4與HIV含量的變化規(guī)律。接著利用曲線擬合方法，建立了模型，給出了CD4與HIV含量的變化趨勢曲線。另外，還建立了基于BP神經網絡

2、的預測模型，對測試期后的CD4和HIV含量變化進行了預測。三個模型得出的結論均為：應該從第38周起停止用藥。在處理問題(2)時，本文提出了“藥物效用力概念，基于超調量和峰值時間指標，建立了模型，即藥效評價模型。將病人分為25歲以下、25歲至45歲、45歲以上等三個年齡段，得到這些年齡段病人的最優(yōu)療法分別是第4種、第3種和第4種。接著，本文用BP神經網絡預測了這幾種最優(yōu)療法繼續(xù)使用的療效，發(fā)現采用第4種療法的第一類病人應該在第40周停藥，另外兩類病人可以在一段時間內繼續(xù)使用他們的最優(yōu)療法。另外，考慮到治療方案可能是多種療法的組合，因此建立了以療效最大為目標函數的規(guī)劃模型。從中得出在治療期內最正確

3、的治療方案為：第一類和第三類病人一直使用第4種療法；第二類病人使用第3種療法31周，使用第四種療法9周。問題(3)要求考慮病人的經濟承受能力。本文建立了以療效最大和花費最少為目標函數的雙目標規(guī)劃模型。利用偏好系數加權法，將雙目標轉化為單目標。在考慮了病人的經濟承受能力之后，提出了合理的約束條件，并以我國為例，求解出在治療期間內的最正確治療方案為：第一類病人使用第3種療法16周，使用第4種療法24周；第二類病人使用第1種療法34周，使用第3種療法3周，使用第4種療法3周；第三類病人使用第1種療法16周，使用第3種療法24周。最后，本文對治療時用藥量的選擇進行了討論，提出了藥物量的最優(yōu)選擇模型，基

4、于該模型的特點，建議用大系統(tǒng)總體優(yōu)化方法和模擬退火混合遺傳算法求解該模型。關 鍵 詞： 戰(zhàn)爭模型 BP神經網絡 療效預測 療效評價 最優(yōu)化一、問題的背景艾滋病是當前人類社會最嚴重的瘟疫之一，從1981年發(fā)現以來的20多年間，它已經吞噬了近3000萬人的生命。艾滋病的醫(yī)學全名為“獲得性免疫缺損綜合癥，英文簡稱AIDS，它是由艾滋病毒醫(yī)學全名為“人體免疫缺損病毒, 英文簡稱HIV引起的。這種病毒破壞人的免疫系統(tǒng)，使人體喪失抵抗各種疾病的能力，從而嚴重危害人的生命。人類免疫系統(tǒng)的CD4細胞在抵御HIV的入侵中起著重要作用，當CD4被HIV感染而裂解時，其數量會急劇減少，HIV將迅速增加，導致AIDS

5、發(fā)作。 艾滋病治療的目的，是盡量減少人體內HIV的數量，同時產生更多的CD4，至少要有效地降低CD4減少的速度，以提高人體免疫能力。迄今為止人類還沒有找到能根治AIDS的療法，目前的一些AIDS療法不僅對人體有副作用，而且本錢也很高。許多國家和醫(yī)療組織都在積極試驗、尋找更好的AIDS療法。二、問題的提出與重述現在得到了美國艾滋病醫(yī)療試驗機構ACTG公布的兩組數據。 ACTG320見附件1是同時服用zidovudine齊多夫定，lamivudine拉美夫定和indinavir茚地那韋3種藥物的300多名病人每隔幾周測試的CD4和HIV的濃度每毫升血液里的數量。193A見附件2是將1300多名病人

6、隨機地分為4組，每組按下述4種療法中的一種服藥，大約每隔8周測試的CD4濃度這組數據缺HIV濃度，它的測試本錢很高。4種療法的日用藥分別為：600mg zidovudine或400mg didanosine去羥基苷，這兩種藥按月輪換使用；600 mg zidovudine mg zalcitabine扎西他濱；600 mg zidovudine加400 mg didanosine；600 mg zidovudine加400 mg didanosine，再加400 mg nevirapine奈韋拉平。請你完成以下問題：1利用附件1的數據，預測繼續(xù)治療的效果，或者確定最正確治療終止時間繼續(xù)治療指在

7、測試終止后繼續(xù)服藥，如果認為繼續(xù)服藥效果不好，那么可選擇提前終止治療。2利用附件2的數據，評價4種療法的優(yōu)劣僅以CD4為標準，并對較優(yōu)的療法預測繼續(xù)治療的效果，或者確定最正確治療終止時間。(3) 艾滋病藥品的主要供給商對不興旺國家提供的藥品價格如下：600mg zidovudine 1.60美元，400mg didanosine mg zalcitabine 1.85美元，400 mg nevirapine 1.20美元。如果病人需要考慮4種療法的費用，對2中的評價和預測或者提前終止有什么改變。 三、根本假設1、一種療法測試的病人每天服藥的時間和藥量都嚴格一致。2、同一年齡段病人問題分析中表達

8、年齡分段對同一療法的藥物反響相同。3、病人在測試期內被體外HIV病毒感染的概率為0。4、患者體內除HIV病毒外，沒有其他入侵CD4細胞的病毒。5、HIV病毒只入侵CD4細胞，而不再入侵其它細胞。6、藥物進入體內后只與HIV病毒和CD4細胞相作用。7、療法的費用在測試時間內保持不變。8、藥物的供給量充足，即不會出現供不應求的情況。9、病人均積極配合治療。10、假定題目要求研究的測試期為40周。四、主要變量符號說明為了便于描述問題，我們用一些符號來代替問題中涉及的一些根本變量，如表1所示。其他一些變量將在文中陸續(xù)說明。表1 主要變量符號說明一覽表符號意義t時間問題1中第周測得的CD4含量。問題1中

9、第周測得的HIV。超調量，療法的評價指標。問題2、3中，第周測得的CD4含量。T測試期總時長s療法每日所需的費用k全國人均收入全國最低生活保證金平均水平五、問題的分析題目的第一問要求我們利用附件1的數據預測該種療法的治療效果。從附件1中我們可以看出，三百多名病人的檢測次數、時間、數據的完整程度都有很大差異，直接進行分析是不可能的。但是，可以認為開始接受測試的時間都是相同的，這樣，我們決定將檢測時間相同的數據進行匯總分析，從中尋找出療法的規(guī)律。第二問要求對四種療法進行比擬評價。和第一問一樣，每個病人的檢測次數、時間等都有差異，所以還是要將檢測時間相同的數據進行匯總分析。另外，不同年齡段的病人CD

10、4的含量情況不同，所以必須分年齡段進行處理。而且，我們應該能夠建立一個優(yōu)化模型，找到一種療效最好的療法搭配方案。第三問實質上就是對于第二問的擴展。我們可以建立一個以療效最好和藥費最少為目標函數的雙目標規(guī)劃模型，從中得出最優(yōu)的療法方案。六、問題1的模型建立與求解我們首先將附件一中的數據利用EXCEL進行處理，將數據匯總之后，將同一周進行測試的病人的CD4和HIV的含量指標取平均值數據見附錄1。根據得出來的數據，以測試時間為橫坐標，得出來的指標平均值為縱坐標，我們繪制出了圖1：圖1其中，CD4的數值較HIV要大得多，因此，我們在繪圖時，將原數據乘以0.02。根據圖1，我們采用了三種方法來對藥效進行

11、預測：1、用戰(zhàn)爭模型解釋變化過程。從圖1中我們可以看出，CD4與HIV根本呈現出一種此消彼長的態(tài)勢。就像兩支部隊，在人體這個戰(zhàn)場上你爭我奪，進行一場大戰(zhàn)。因此，我們決定用戰(zhàn)爭模型1來解釋這幅圖。我們將CD4和HIV看作處于敵對狀態(tài)的兩支大軍，CD4數量的減少和HIV的增多，可以看成是當HIV得到了有力的增援后，對CD4進攻占據優(yōu)勢，消滅了很多CD4。反之，當CD4得到有力的增援后，將會成功地抵擋住HIV的進攻，同時對HIV兵力造成極大的消耗。我們將藥物看作是在這場戰(zhàn)爭中大大增加CD4增援率與大大降低HIV增援率的一個因素。我們用與來表示交戰(zhàn)雙方t時刻的兵力。由于兩軍進行的是短兵相接的正面作戰(zhàn)，

12、我們認為，其中一方的戰(zhàn)斗減員率只與敵方兵力有關，可以簡單認為與對方軍力成正比。用表示HIV對CD4的殺傷率，于是，CD4的戰(zhàn)斗減員率即為。同理，HIV的戰(zhàn)斗減員率為。將CD4和HIV數量增多看作它們得到了增援。這個增援是由自身的復制等原因引起的，在戰(zhàn)爭模型中，與己方兵力有關，我們令CD4和HIV的增援率為和。由此，我們得到了模型戰(zhàn)爭模型：由1得： 將3式代入2式，得到：整理可得微分方程：可以得到： 又因為： 可以得到 由b>0，c>0可知bc>0故 >0所以,且都為實數。因此方程的解為。類似可以得到。 從圖1中，我們可以看出，在測試期內，大致發(fā)生了5次此消彼長的過程。我

13、們將這一現象看作發(fā)生了5次戰(zhàn)役，分別對它們進行研究。令第i次戰(zhàn)役中CD4的濃度為：，相應的，HIV濃度為。根據圖1的數據，利用1STOPT軟件，我們解出了各次戰(zhàn)役的，由此很容易得到各次戰(zhàn)役的的表達式：第一次戰(zhàn)役()：第二次戰(zhàn)役()：第三次戰(zhàn)役()：第四次戰(zhàn)役()：第五次戰(zhàn)役():根據藥理學常識，我們知道人體對藥物有一個適應的過程，同時由于量變引起質變的原理，我們知道可能服用一段時間后才能見效果。即服用一段時間后，才對CD4的減少起抑制作用或對其增加起促進作用。與此同時，病毒也在慢慢適應藥物。根據物種進化論的知識我們知道，當生存環(huán)境對某一物種突然變得惡劣時，環(huán)境對物種選擇淘汰的同時，物種對環(huán)境也

14、有一個適應的過程。對于人體這一大環(huán)境，對于藥物，病毒起初可能會被殺滅的很多，但那些抵抗力強的病毒存活下來，并將它們的基因傳給下一代病毒。這樣這一代含抵抗力強的基因的病毒就大于上一代同樣特征的病毒，依次類推。最后將會出現所有的病毒抵抗力基因均是表征抵抗力強的，而不是抵抗力弱的。也就是說，病毒已完全對此類藥產生很強的抵抗力了。此類藥物對病毒已不起作用了。分析這五次戰(zhàn)役我們可以發(fā)現，在此消彼長的過程中，HIV的損失越來越小。這就是因為HIV病毒的抗藥性不斷增強，使其增援率受藥物的干擾不斷減小。當第5次戰(zhàn)役結束后時，CD4兵力到達最大值，HIV雖然也有相應減少，但是減少幅度已經非常小了。此后，CD4雖

15、然還有增長，但是HIV并不隨之下降，反而逐漸呈上升趨勢。所以，當第5次戰(zhàn)役結束后，即從第38周開始，應該停止用藥，更換其它療法。2、通過曲線擬合找出變化趨勢。我們希望能夠通過匯總平均后得出的數據，得出一個能夠描述CD4和HIV根本變化趨勢的函數。用ORIGIN軟件對這些數據進行擬合，我們得到能夠反映CD4和HIV變化趨勢的模型：圖像如圖2所示：圖2 從圖2中我們可以更明顯看出，隨著時間的推移，藥物對于CD4的作用已經越來越不明顯，從第37周左右開始，CD4的個數開始減少；另一方面，在剛開始時藥物確實抑制了HIV的生長，但HIV的抗藥性逐漸增強，藥物對于HIV的抑制作用逐漸減弱，到第37周左右開

16、始，HIV明顯增多。所以，應該從第38周開始停藥。3、模型基于BP神經網絡的藥效預測1模型原理：鑒于神經網絡在預測方面的強大功能和高精度，以及對非線性問題的很好逼近，故采用這種方法來進行預測。而BP網絡在預測中應用廣泛，它是利用非線性可微分函數進行權值訓練的多層網絡，它包含了神經網絡中最為精華的局部，結構簡單，可塑性強，逼近性好，故我們采用BP網絡來預測以后六周的CD4和HIV的含量指標。圖3為BP神經網絡的原理示意圖。 2123n11 測得的CD4 含量指標測試時刻測得的HIV含量指標 . .圖3 BP神經網絡的原理示意圖網絡的輸入有1個元素，即測試時刻周，網絡的輸出有2個元素，即測得的CD

17、4含量指標和測得的HIV含量指標。這樣輸入層有1個神經元，輸出層也有2個神經元，中間層的神經元個數可取不同值進行嘗試，取誤差最小的為最終結果。網絡中間層神經元函數采用S型正切函數tansig，輸出層神經元函數采用S型對數函數logsig，用變量threshold用于規(guī)定輸入向量的最大值和最小值，最大值為1，最小值為0，設定網絡的訓練函數為trainlm，它采用Levenberg-Marquardt算法進行網絡學習。2模型準備數據歸一化：在訓練之前應將所有數據歸一化處理，使其落在0,1區(qū)間，對于測試時刻周和 測得的HIV的含量指標 ，我們采用的歸一化函數是： Y=log(x)/5；對于測得的CD

18、4含量指標，我們采用的歸一化函數是： Y=log(x)/10。這是因為數值相差較大，須采用不同的歸一化函數。需要說明的是：測試時間數據中有第0周，由于0取對數無意義，故訓練采用的測試時刻均加1。返回結果時均減1即可。3、模型求解：我們用這種方法預測第47，48，49，50，51，52周的 CD4及HIV的含量指標。 輸入向量P為46周及46周之前的測試時刻加1，目標向量T為對應測試時刻測得的CD4含量指標和HIV含量指標。測試向量P_test為后六周的周數加1，經屢次嘗試，當模型的訓練次數取6000，訓練目標為0.01,學習速率為0.1，中間神經元個數取11時誤差最小圖4為訓練誤差曲線圖4將得

19、出的結果為經過反歸一化后，我們得到結果如表2所示：表2測試時刻周474849505152CD4含量指標HIV含量指標可以看出，在47周之后CD4濃度一直呈下降趨勢，HIV含量一直呈上升趨勢，我們認為，從37周開始，藥物的效力逐漸減小。所以在37周停藥是正確的。七、問題2的模型建立與求解1、基于超調量和峰值時間指標的藥效評價模型一模型的建立與原理說明前面我們說過，一般而言，在服用藥物的最初階段，人體對藥物有一適應過程，藥效不大。但如果是較好的藥物，一開始就出現較好的效果，且由于起初病毒抗藥性并不好，故效用力會保持或增強。服用藥物一段時間后，病毒對藥物已漸漸適應。故效用力增加的趨勢將逐漸緩和，當病

20、毒對藥物的適應性增加到一定程度時，藥的效用力將不會增加，開始下降。綜合以上分析我們認為效用力的變化應分為三個階段如圖5所示：第一階段：幾乎為零，第二階段：逐漸上升，直至最大第三階段：到達最大值以后，開始下降，此后一直下降 圖5 藥物的效用力曲線在此題中，我們用CD4的含量指標表示藥物的效用力。當CD4的含量根本以原趨勢減少，我們認為藥物的效用力為零；當CD4的含量根本保持不變一小段時間后上升或直接上升至最大值，我們認為藥物的效用力逐漸增加；當CD4的含量到達最大時，認為藥物的效用力到達最大；當CD4的含量直接下降或根本保持不變一小段時間后下降，藥物的效用力下降。這個過程與自動控制理論中的階躍響

21、應過程2相似，故我們可引用自動控制理論中時域分析時評價系統(tǒng)性能的指標來評價藥物的效用力。模型基于超調量和峰值時間指標的藥效評價模型：在自動控制理論中，一個二階系統(tǒng)輸入單位階躍信號，定義輸出用表示。輸出曲線從零開始逐漸上升，直至到達峰值，后曲線下降，這個小過程稱為超調，此最大值稱為峰值，用c(max)表示；最大值點的時間叫做峰值時間，用表示。我們前面分析的藥物效用力的變化過程與此相似。我們將人體看作一個動態(tài)系統(tǒng)，從0周開始給病人服藥，對于同一種療法的每人每天服用的藥量相同，一直持續(xù)下去直到試驗結束。所以給病人服用藥物認為是施加一個單位階躍信號。在自動控制理論中，動態(tài)響應的性能指標中最為重要的兩個

22、指標為峰值時間和超調量。其中，超調量為：為最終穩(wěn)態(tài)時輸出值，但此處是用來評價療效，應與病人的最初情況作比擬，所以我們用系統(tǒng)最初值來代替。據此我們給出藥效評價的指標：1超調量，如下式 前面我們已經說過用CD4的含量來標征藥物效力，又根據以上分析，此處我們認定CD4的含量為輸出。上式中c(0)為病人服藥前的CD4的含量，也就是藥效為零時的病人體內的CD4的含量；病人服用藥物后 CD4的最大含量。2峰值時間，意義為藥物效力到達最大的時刻 3考慮到病人病情需及時予以緩解，藥物的效用力幾乎為零的階段的時長用表示越短越好，即希望藥物效用力曲線開始上升時間越小越好。故引入零階段時間這一指標。與時域分析中評價

23、系統(tǒng)性能的方法類似，我們給出了以下評價原那么：1零階段時間越長，藥效越差。由上文定義我們知道零階段時間越長，即藥物在病人體內越長時間未發(fā)揮作用，即：幾乎不能抑制CD4減少的速度，亦不能產生更多的CD4，病人的病情在越長的時間未得到緩解和治療，藥效越差。2當>20時，藥效很差，根本不可用。3超調量越大，藥物的效用力越大。超調量越大，根據的定義公式，可知病人給藥后CD4含量相對于未服藥的CD4含量的增加幅度越大，藥物的效用力就越大。4超調量相同時，以來衡量藥效。在均比擬小時，認為較大的藥效好。 二模型的求解我們只要找出附件2中給出的CD4變化趨勢，就可以對其作出評價。不同年齡段的人的體質與抵

24、抗力不同，因此，在處理數據的時候，我將病人按照年齡段劃分為3類：小于25歲，25到45歲，45歲以上。我們將各年齡段使用同種療法的病人數據進行匯總，按照問題1的處理方法，我們將在同一周內進行檢測的病人數據進行平均化。我們用MATLAB對這些值進行擬合，找出了能夠反映不同療法對不同人群療效的函數及其圖像。令表示采用第i種第j類人的療效情況，由于篇幅有限，我們僅列出25歲以下病人的療效函數及圖像，其余的將在附錄4中列出。25歲以下病人的療效函數： 圖6 25歲以下病人療效情況 根據得出的函數與圖，對于25歲以下的病人，我們計算出計算各療法的超調量：=3 = = =由此可得： >>>

25、;所以得到四種療法按療效從優(yōu)到差排序為：4，3，2，1。類似的，我們可以得到對于25歲到45歲的病人：= 3 = =由此可得： >>>所以得到四種療法按療效從優(yōu)到差排序為：3，4，1，2。對于45歲以后的病人：= = 8 =得到： >>>所以得到四種療法按療效從優(yōu)到差排序為：4，3，1，2。2、基于BP神經網絡的療效預測題目要求我們對較優(yōu)療法進行療效預測。我們仍然采BP神經網絡方法，其原理和方法與第一問中采用的BP神經網絡原理和方法相似，不同的是BP網絡的輸入只有CD4含量指標，與此對應，目標向量也只用CD4含量指標。預測結果如下：表3 25歲以下病人繼續(xù)采

26、用第四種療法的情況預測時間周3839404142434445CD4含量指標3.6103 表4 25至45歲病人繼續(xù)采用第三種療法的情況預測時間周4142434445CD4含量指標表5 45歲以上病人繼續(xù)采用第四種療法的情況預測時間周4142434445CD4含量指標從表3中我們可以看出，對25歲以下病人而言，第四種療法的在第38周后療效開始下降，應該停藥；對于另外兩類病人來說，他們選擇的療法療效依然很好，可以繼續(xù)使用。3、規(guī)劃模型求解最正確治療方案為了到達最正確效果，并不是僅僅只服用一種藥物，或者只使用一種療法。我們完全可以通過幾種療法搭配使用，來找到最正確的治療方案。設一個表示療效的函數為，

27、它在t時間內能夠到達的療效取值應該為：令為第i種療法采用的時間，T為治療期長。這樣，我們很容易得到下面的規(guī)劃模型：模型：對于題目中的情況，T=40。根據前面得到的模型 ，我們知道了的表達式，通過LINGO8.0進行求解，我們得到了針對各個年齡段的最正確治療方案，如表6所示：表6 不考慮經濟承受能力的最正確治療方案25歲以下000402545歲0031945歲以上00040從表6中我們可以看出，對于25歲以下的病人和45歲以上的病人，第四種療法是他們的首選也是唯一的選擇，對于25歲到45歲之間的病人來說，應該主要采用第三種療法，在第三種療法療效不理想時采用第四種療法。這個結果說明第四種和第三種療

28、法是療效比擬好的療法，與前面我們得出的結果互相印證，也證明了我們的模型的正確性。八、問題3的模型建立與求解在處理問題2的時候，我們采用了規(guī)劃模型求解出最優(yōu)治療方案。與問題2類似，問題3也可以用這種方法，只是由單目標模型變?yōu)橐辕熜ё畲蠛唾M用最小為目標函數的雙目標規(guī)劃模型。另外在約束條件的設置上，應該增加病人經濟承受能力的限制。我們假設病人盡可能多地將收入投入于治療當中，即僅僅留下維持最低生活水平的收入。設病人所在國家的人均月收入為k美元，每月維持最低生活水平需要的資金為，治療方案需要滿足平均每月花費不高于美元。于是，我們可以建立下面的模型：求解多目標規(guī)劃模型，一般方法是利用偏好系數加權法，將多目

29、標轉化成單目標。我們注意到，Y和S的數值差距很大，但的意義是將CD4個數加1之后取對數，因此，我們將S也取對數，利用偏好系數加權法將雙目標規(guī)劃模型轉化成單目標規(guī)劃模型：模型：其中w是權重，反映了病人對療效和花費之間的偏好程度。我們以中國的情況為例，尋找最優(yōu)治療方案。中國人均月收入k為1000元/月9，國家發(fā)放的最低生活保障金平均水平為155元/月10，將這兩個值折算成美元。仍舊取治療期為40周，考慮一般情況，我們將w取為0.5，即療效與費用同等重視。通過LINGO編程求解，我們得到最優(yōu)治療方案如表 所示：表7 考慮經濟承受能力后的最正確治療方案25歲以下0016242545歲3403345歲以

30、上160240九、用藥量的最優(yōu)選擇模型問題13僅僅要求我們對療法的療效進行評價和預測，并且在考慮療法費用時對評價結果進行調整，但是，在實際生活中，雖然每種療法中藥物的種類一定，但是，針對不同患者，每種療法中藥物的含量可能不盡相同，如果再考慮患者的經濟承受能力，患者在選擇療法時會充分考慮藥物的使用量，所以我們認為很有必要建立模型，幫助患者決定最正確的藥物使用量。1、對于不需要考慮療法費用的患者這一類患者選擇療法時，雖然不需要考慮療法的費用，但要考慮療法的治療效果，而對于某些療法，雖然其中包含的藥物種類一定，但每種藥物的含量不定，因此，同一種療法中藥物含量的不同可能會對療效產生影響，這就需要患者確

31、定療法中每種藥物的含量，從而使療效到達最正確。1模型準備我們定義每種療法的能力系數為這種療法對疾病的作用效果，設患者的用藥周期為，共有種療法，每種療法使用的藥物種類數為，共有個患者，患者對藥物的消耗值為，患者使用療法時，實際使用的藥物量為，相應的療法能力系數為。 在實際情況中，每種療法對不同患者有著不同的療法能力系數，這就使得同一類療法對同一類患者會產生不同的療效，這里引入有效系數來解釋這種現象。定義療法在患者中的有效系數為：療法對該患者的能力系數與該療法對所有患者的最大能力系數的比值，即：我們認為每一種療法包含的藥物種類與藥物的需求量成正比，又由于當時，需求量為0，結合藥物的作用機理，我們定

32、義單位時間內所有患者理論上需要到的藥物量為：7。2模型建立通過以上分析，我們建立優(yōu)化模型如下：關于約束條件的說明：1條件1說明，在治療的全過程中，患者對藥物的理論需求量之和不小于患者對藥物的消耗量。這是因為，如果藥物的理論需求量小于患者對藥物的消耗量，那么藥物將不能滿足患者的需要，也就達不到最正確的治療效果。2條件2是指，在某一用藥周期內，所有病人實際使用的某一療法的藥物量之和不大于藥物的理論需求量。3條件3是指，對于某一患者而言，所有療法的綜合效果所需的有效藥物量不小于其藥物消耗量。3模型求解分析在實際求解過程中，只有為未知量，其余變量都可以根據實際情況給出，因此這是包含個變量的優(yōu)化問題，運

33、用LINGO求解，假設無解，那么分析找出被破壞的約束條件，對其進行相應的調整。調整可從兩方面進行：改變或。當用藥周期固定時，改變，即增加用藥種類；當用藥種類固定時，改變，即增加用藥周期。也可以考慮將兩方面結合起來考慮，直到找到最優(yōu)解或滿意解。2、 對于需要考慮療法費用的患者當患者的經濟能力缺乏時，患者選擇療法受到療法費用的限制，為了使患者得到最大收益，即在療法費用和治療效果之間到達最優(yōu)，需要建立雙目標規(guī)劃模型，具體過程如下：（1） 模型準備首先，取第個患者對療法中藥物的實際需求量為決策變量。共有種療法，患者總數為，每種療法中共有種藥物。因此模型中的決策變量總數為個。其次，定義患者與療法之間的供

34、需關系矩陣。當患者與療法之間存在供需關系時，否那么。然后，我們把決策向量記為，易知，當時，。（2） 模型建立為了在療法費用和治療效果之間到達最優(yōu)，選擇療效和藥物費用為優(yōu)化目標：目標1：藥效最正確式中，、分別為療法中藥物對患者的能力系數和副作用系數，因為任何一種藥物都會對人體產生副作用，故引入副作用系數；為療法中藥物的服用次序系數；為患者使用療法的公平系數，為患者選擇療法的權重系數。取值：式中，為療法中藥物的服用次序；為療法中藥物的服用次序最大值。的取值方法類似。目標2：藥物費用最少式中，為療法中藥物的價格；為患者使用療法的概率。約束條件：1） 療法中藥物供給量約束為所有療法中藥物的最大供給量。

35、2） 療法中藥物使用量約束為療法中藥物的最大使用量。3） 患者需求約束式中，、分別為患者在使用療法時需要藥物總量的最大值和最小值。4） 平衡約束式中為藥物使用量與藥物價格相平衡的模糊子集，隸屬函數表示平衡度，其中，藥物價格與療效的平衡度可表示為：式中，、分別為最正確比值，為最正確平衡系數，、分別為起始治療時期和終止治療時期的療效變化指標；、分別為起始治療時刻和終止治療時刻的第種療法的費用。5） 變量非負約束（3） 模型求解分析上述模型具有兩個目標，各目標間的權益相互矛盾，相互制約；模型中存在多關聯(lián)、多約束、非線性，特別是耦合約束條件，這使模型求解較復雜。因為每種疾病的患者數量巨大，因此該模型具

36、有大系統(tǒng)、非線性等特點，傳統(tǒng)的求解方法受到限制。我們認為可以采用兩種方法對模型進行求解。1） 大系統(tǒng)總體優(yōu)化方法這種方法的根本思想為：以評價函數法為主，結合交互規(guī)劃和模糊優(yōu)選的思想，將各目標歸一化，以防止各目標之間單位不同及目標數量級差異較大等矛盾，然后確定子目標的權重，通過加權求和，將多目標問題轉化為單目標問題。2） 模擬退火混合遺傳算法在實際應用中，根本遺傳算法并不一定是最正確的求解方法，通過參考文獻8，我們認為可以采用模擬退火混合遺傳算法來求解模型。十、模型的科學性分析在本文中，我們的思路、方法及數學模型的合理性主要表達在以下幾個方面：1假設的合理性問題1運用戰(zhàn)爭模型分析了CD4和HIV

37、數量之間的變化關系并指出最正確治療終止時間，與曲線擬合反映出的結果非常吻合，說明假設36是合理的，此外，認為療法的費用在測試時間內保持不變也是合理的、科學的。2思維的合理性本文我們按先后及由淺入深的邏輯關系展開了對問題求解的思路，思路的流程圖如圖7所示：統(tǒng)計附件1中數據，預測繼續(xù)治療效果，確定最正確治療終止時間評價4種療法的優(yōu)劣，預測較優(yōu)療法繼續(xù)治療的效果，建立規(guī)劃模型求解最正確治療方案模型的進一步討論和模型的評價以第二問規(guī)劃模型為根底建立雙目標規(guī)劃模型，確定最正確治療方案圖7 思路流程圖3方法的科學性本文針對不同問題，使用了各種可靠的科學的建模方法，其間我們運用了BP神經網絡預測方法，仿自動

38、控制理論等。問題3有目標、有條件，所以用規(guī)劃模型來求解該問題也是合理的、科學的。4求解方法的的可靠性在對模型進行求解時，我們運用了戰(zhàn)爭模型和曲線擬合模型，并得到了一致的結果，說明我們求解模型的方法是可靠的，結果是可信的。十一、模型的評價1、 模型的優(yōu)點1通過處理數據、分析圖形，巧妙地應用了戰(zhàn)爭模型，對CD4與HIV的變化過程行合理解釋。2運用功能強大、對非線性問題很好逼近的BP神經網絡預測數據，所得結果較為可靠。3成功借鑒仿自動控制理論時域分析理論，建立藥效評價模型，較為新穎。4根據藥理學知識將病人分為三類，不僅簡化了求解過程，而且使問題考慮的更加全面。5運用大系統(tǒng)總體優(yōu)化方法和模擬退火混合遺

39、傳算法，分析藥物量的最優(yōu)選擇模型的解法，具有較強的創(chuàng)新性。2、 模型的缺點1曲線擬合是一個近似過程，并不能精確描述CD4和HIV的變化趨勢。2最正確停藥時間以周為單位，精確度不夠。3我們只考慮了病情的平均水平，而沒有考慮病情的不同嚴重程度。參考文獻1姜啟源，數學模型，北京：高等教育出版社，2004年2胡壽松，自動控制原理簡明教程，北京：科學出版社，2003年3謝金星 薛毅，優(yōu)化建模與LINGO/LINDO軟件，北京：清華大學出版社，2004年4韓中庚，數學建模方法及其應用，北京：高等教育出版社，2005年5蘇金明，MATLAB工具箱應用，北京：電子工業(yè)出版社，2004年6飛思科技產品研發(fā)中心，

40、神經網絡理論與MATLAB 7實現，北京：電子工業(yè)出版社，2004年7 韓魏等，基于CMMI的人力資源配置模型研究，計算機工程，第32卷第3期，2006年2月8 周麗等，多目標非線性水資源優(yōu)化配置模型的混合遺傳算法，水電能源科學，第23卷第5期，2005年10月9 盧萍，江蘇人均月收入1192元，2006年9月17日10 河南城市低保標準調高19元 每人每月為146元，2006年08月01日附錄1：將附件1數據匯總之后，把同一周進行測試的病人的CD4和HIV的指標取平均值，得出數據如下：dateHIV-20123456789101112141620212223242526272829

41、37383940414243444546附錄2：對于附件2中數據進行處理，得到：療法1： <25歲： 0 891617181920212224273132333435373840025450456789101213141516171819202122232425262728293031323334353637383940>4507891012151617181923242526283031323334353940療法2：<25078915161923243132333440254502345678910111213141516171819202122232425262728293031323334353637383940>45023247891011151617181921222324252627283031323334353637383940療法3：<2504678910111314151618202325272829320343925450345678910111213141516171819202122232425262728293031323334353637383940>4506789111415161718192021222324252627282930313233343637383940療法4：<25067813