免疫性局灶節(jié)段性腎小球硬化病

1、局灶節(jié)段性腎小球硬化（腎小球上皮細(xì)胞?。┦仪f腎臟病醫(yī)院劉魯川 2 足細(xì)胞是腎小囊臟層上皮細(xì)胞，附著于腎小球基底膜（gbm）的外側(cè)，連同gbm和毛細(xì)血管內(nèi)皮一起構(gòu)成了腎小球血液濾過(guò)屏障。正常成年人體的腎臟足細(xì)胞是一種終末分化細(xì)胞，體外培養(yǎng)的原代細(xì)胞不能增殖。3 足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過(guò)膜的一道重要屏足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過(guò)膜的一道重要屏障。它不僅參與構(gòu)成濾過(guò)膜的機(jī)械屏障障。它不僅參與構(gòu)成濾過(guò)膜的機(jī)械屏障和電荷屏障，而且在維持腎小球毛細(xì)血和電荷屏障，而且在維持腎小球毛細(xì)血管襻的正常開放、緩解靜水壓的沖擊力、管襻的正常開放、緩解靜水壓的沖擊力、合成腎小球基底膜（合成腎小球基底膜（gbmgbm）基質(zhì)以及維）基質(zhì)

2、以及維護(hù)護(hù)gbmgbm代謝平衡中起重要作用。代謝平衡中起重要作用。 此外，足細(xì)胞還分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生此外，足細(xì)胞還分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（長(zhǎng)因子（vegfvegf），調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞功能。），調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞功能。因此，足細(xì)胞損傷不僅帶來(lái)自身功能與因此，足細(xì)胞損傷不僅帶來(lái)自身功能與結(jié)構(gòu)異常，結(jié)構(gòu)破壞和腎小球硬化的發(fā)結(jié)構(gòu)異常，結(jié)構(gòu)破壞和腎小球硬化的發(fā)生。生。 normal human kidneynormal human kidney 不論是裂孔膜蛋白復(fù)合體的解離，頂膜區(qū)電荷屏障的削弱，還是骨架蛋白結(jié)構(gòu)的破壞以及足細(xì)胞附著力的減弱，它們相互影響，往往一個(gè)環(huán)節(jié)受損會(huì)連帶影響向其他部位分子的功能。四者中任

3、何一個(gè)環(huán)節(jié)受損都將導(dǎo)致足細(xì)胞病變。 很多原因可以導(dǎo)致足細(xì)胞損傷，它們的作用方式不同，引發(fā)的病變也不同。 一.病因：原發(fā)性家族遺傳性 podocin基因突變，常染色體隱性遺傳。 -actinin 4基因突變，常染色體顯性遺傳。 trpc6基因突變，常染色體顯性遺傳。 wt-1基因突變（frasicr綜合征)。3.繼發(fā)性fsgs 病毒相關(guān)性：人類免疫缺陷病毒（hiv），短小病毒b19等。 藥物相關(guān)性：海洛因、干擾素、鋰等。 腎組織減少：孤立腎、一側(cè)腎發(fā)育不良、寡巨腎小球病、反流性腎病等。 腎缺血、缺氧：高血壓腎損害，缺血性腎病、膽固醇栓塞、發(fā)紺型先天性心臟病、鐮狀紅細(xì)胞性貧血等。 肥胖相關(guān)性。 f

4、sgs病理分型（國(guó)際腎臟病理專家fsgs工作組建議，2000年亞型診斷標(biāo)準(zhǔn)需要先排除的亞型非特異性fsgs至少一個(gè)腎小球呈節(jié)段性細(xì)胞外基質(zhì)增多，毛細(xì)血管閉塞，可伴有節(jié)段性毛細(xì)血管塌陷而無(wú)相應(yīng)的足細(xì)胞增生門部型、細(xì)胞型、塌陷型、尖端型門部型fzsgs至少一個(gè)腎小球呈現(xiàn)門部周圍（腎小球毛細(xì)血管極）玻璃樣變，或者50%的節(jié)段性硬化的腎小球具有門部周圍的硬化和玻璃樣變細(xì)胞型、塌陷型、尖端型細(xì)胞型fsgs至少一個(gè)腎小球呈節(jié)段性毛細(xì)血管內(nèi)增生堵塞管腔，伴或不伴泡沫細(xì)胞及核碎裂塌陷型、尖端型尖端型fsgs至少一個(gè)腎小球呈現(xiàn)位于尿極的節(jié)段性病變（靠近尿極的25%的外圍毛細(xì)血管袢），可以是細(xì)胞性病變或硬化，但一

5、定要有球囊粘連或者是足細(xì)胞與壁層上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞的匯合塌陷型、門部型塌陷型fsgs至少一個(gè)腎小球呈節(jié)段性或球性塌陷并且伴有足細(xì)胞增生和肥大無(wú)2.fsgs2.fsgs臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 局灶節(jié)段性腎小球硬化病變的特征是部分（局灶）腎小球和腎小球部分毛細(xì)血管袢（節(jié)段）發(fā)生硬化性改變，早期就可以出現(xiàn)明顯的腎小管-間質(zhì)病變，蛋白尿、腎病綜合癥是其突出的臨床表現(xiàn)。疾病呈慢性進(jìn)展過(guò)程，最終發(fā)生慢性腎衰竭。 臨床表現(xiàn)： 可發(fā)生任何年齡，兒童及青少年多見，平均年齡為21歲，男女之比為2.2:1。無(wú)特征性，大多數(shù)患者以起病隱匿的腎病綜合癥首發(fā)，10%30%的患者為非腎病性蛋白尿，部分患者為無(wú)癥狀性蛋白尿。

6、鏡下血尿常見約占2/3左右，可有肉眼血尿。疾病早期就出現(xiàn)高血壓、腎小管功能受損和腎功能損害，但多數(shù)患者在病程中逐漸發(fā)生。 上呼吸道感染、預(yù)防接種等因素均可加重臨床癥狀fsgs發(fā)病機(jī)制一.損傷瘢痕學(xué)說(shuō)： 是損傷后修復(fù)反映的結(jié)果。二.主動(dòng)致病學(xué)說(shuō)： 腎小球固有細(xì)胞受某些致病因子刺激后被激活，進(jìn)而主導(dǎo)病變的形成。足細(xì)胞的演變是其中非常重要的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 原發(fā)性fsgs可能是病因及發(fā)病機(jī)制不同、病理相似的一組疾病，上述兩種機(jī)制可能在不同程度上都參與了病變的形成，只是在不同的亞型、病變的不同階段發(fā)揮作用的程度大小不同而已。 幾個(gè)重點(diǎn)方面：一.遺傳背景： 1. 遺傳性fsgs有常染色體隱性遺傳和顯性遺傳兩種

7、方式。 隱性遺傳：足細(xì)胞podocin的基因nphs2突變； 顯性遺傳：由于編碼_actinin_4的actn4基因突變，通過(guò)改變足細(xì)胞的骨架結(jié)構(gòu)導(dǎo)致疾病，表現(xiàn)為成年起病的激素抵抗性腎病綜合征。 2.npsh2基因突變：在46%的兒童起病的家族性fsgs以及20% 30%散發(fā)的激素抵抗的兒童是因?yàn)樵摶蛲蛔儭?3.cd2ap連接nephrin和細(xì)胞內(nèi)骨架，具有信號(hào)傳遞功能，其基因缺失的小鼠表現(xiàn)為先天性腎病綜合癥； 4.線粒體tdna突變：家族性或激素抵抗性的fsgs。二.循環(huán)滲透因子 部分fsgs患者血清中存在某種因子，它可以增加腎小球基底膜的通透性而引發(fā)蛋白尿。 循環(huán)滲透因子研究認(rèn)為系t細(xì)胞

8、功能紊亂、細(xì)胞因子異常釋放是其來(lái)源之一?；颊哐迮c淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)其上清液中il-2、-干擾素和il-8水平明顯增高，th2細(xì)胞異?；罨?，il-13、il-4作用于足細(xì)胞上的受體，活化足細(xì)胞，改變腎小球?yàn)V過(guò)膜通透性，引發(fā)蛋白尿。三.fsgs的形成: 在致病因素作用下，腎小球內(nèi)各種固有細(xì)胞都受到不同程度的刺激，產(chǎn)生出大量的細(xì)胞因子介導(dǎo)固有細(xì)胞的活化，造成細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生增多、血漿滲出，進(jìn)而使毛細(xì)血管袢塌陷、閉塞，硬化逐漸形成。 經(jīng)典fsgs的病變形成過(guò)程： 足細(xì)胞受到損傷后，出現(xiàn)變形并與腎小球基底膜分離，引起毛細(xì)血管袢擴(kuò)張和微血管瘤樣改變，裸露的腎小球基底膜與包曼囊隨即發(fā)生粘連，而在此處濾過(guò)的血漿成

9、分直接進(jìn)入到壁層上皮細(xì)胞與包曼囊之間，通過(guò)進(jìn)一步撕開、延展，使得病變向整個(gè)腎小球及其連續(xù)的腎小管進(jìn)展；同時(shí)，在病變局部，細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生不斷增多，壓迫毛細(xì)血管袢閉塞，最終導(dǎo)致腎小球節(jié)段硬化形成；在這一局部，還可伴有足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增生。4.fsgs的進(jìn)展、惡化，終至終末期腎功能衰竭： 節(jié)段性硬化不斷增多、擴(kuò)大、融合導(dǎo)致球性硬化； 球囊粘連處尚能繼續(xù)濾過(guò)的血漿成分不再像正常狀態(tài)下進(jìn)入包曼囊腔，而是直接進(jìn)入到壁層上皮細(xì)胞與包曼囊壁之間，在囊壁的束縛下，濾過(guò)液進(jìn)一步剝離壁層上皮細(xì)胞直至血管極，并通過(guò)系膜區(qū)在進(jìn)入到該腎小球尚未硬化的部分，使之硬化。 這兩種病變可同時(shí)出現(xiàn)。當(dāng)濾過(guò)液沿包曼囊剝離到腎小球尿極

10、時(shí)，濾過(guò)液可通過(guò)剝離腎小管上皮細(xì)胞及腎小管基底膜，沿腎小管向下游腎單位侵犯，導(dǎo)致灶狀腎小管萎縮，并刺激周圍腎間質(zhì)纖維化。 其他加重因素包括勞累、鹽攝入過(guò)多、高血壓、高血脂、健存腎單位的高動(dòng)力狀態(tài)等。腎臟病理腎臟病理光鏡：特征為腎小球局灶、節(jié)段性硬化。 硬化是指腎小球毛細(xì)血管袢閉塞和細(xì)胞外基質(zhì)增多。病變可逐步擴(kuò)展，終至終末期腎臟病。 fsgs進(jìn)程中可不同程度地伴有：球囊粘連，足細(xì)胞增生、肥大、空泡變性，玻璃樣變，節(jié)段性內(nèi)皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞增生，腎小管上皮細(xì)胞損傷，灶狀腎小管萎縮，腎間質(zhì)纖維化，泡沫細(xì)胞形成，以及腎間質(zhì)淋巴、單核細(xì)胞浸潤(rùn)。電鏡： 由于所取腎小球數(shù)量少，有時(shí)不能見到局灶節(jié)段性硬化，電鏡

11、主要用于本病的鑒別診斷。除不同程度地符合上述病理發(fā)現(xiàn)外，還可見到比較廣泛的足突消失、內(nèi)皮下血漿滲出、足突與腎小球基底膜分離。免疫熒光： 節(jié)段性igm和補(bǔ)體c3呈顆粒狀、團(tuán)塊狀在毛細(xì)血管袢 （硬化部位）和系膜區(qū)沉積，可伴有相對(duì)較弱的igg、iga沉積；也可全部陰性。23fsgs24fsgsfsgs腎小球血流腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變動(dòng)力學(xué)改變?cè)錾碳の锂a(chǎn)生增生刺激物產(chǎn)生氧自由基生成氧自由基生成腎小球細(xì)胞損傷腎小球細(xì)胞損傷tgf大分子物質(zhì)大分子物質(zhì)濾過(guò)增加濾過(guò)增加ail1il6退行性變加劇退行性變加劇增生增生肥大肥大凝血噁烷凝血噁烷a2a2pdgfgh腎單位萎縮腎單位萎縮促凝血反應(yīng)激活促凝血反應(yīng)激活生理

12、反應(yīng)細(xì)胞反應(yīng)腎小球總濾過(guò)率降低腎小球總濾過(guò)率降低產(chǎn)物單核細(xì)胞？單核細(xì)胞？結(jié)構(gòu)崩解結(jié)構(gòu)崩解細(xì)胞功能進(jìn)一步改變細(xì)胞功能進(jìn)一步改變脂質(zhì)脂質(zhì)功能改變腎小球硬化腎小球硬化腎小球硬化發(fā)病機(jī)制中，各種因素的相互作用腎小球硬化發(fā)病機(jī)制中，各種因素的相互作用 雖然，fsgs病變主要在腎小球，但是突出的腎小管間質(zhì)病變同樣是fsgs的一個(gè)特點(diǎn)。腎小管間質(zhì)病變形成與下列因素有關(guān)： 大量蛋白尿致腎小管上皮細(xì)胞損傷； 腎小球節(jié)段硬化，尤其是血管極硬化性病變致出球小動(dòng)脈狹窄，相應(yīng)腎單位缺血性損傷； 腎小球毛細(xì)血管襻與包曼囊壁粘連使尿液反滲入腎間質(zhì)，觸發(fā)間質(zhì)炎癥反應(yīng)。 此外，一些導(dǎo)致足細(xì)胞病變的因素可此外，一些導(dǎo)致足細(xì)胞病變

13、的因素可能也同時(shí)直接攻擊了腎小管上皮細(xì)胞（如有能也同時(shí)直接攻擊了腎小管上皮細(xì)胞（如有機(jī)溶劑等），使其功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)機(jī)溶劑等），使其功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而觸發(fā)后續(xù)的間質(zhì)病變以及間質(zhì)纖維化。而觸發(fā)后續(xù)的間質(zhì)病變以及間質(zhì)纖維化。 研究發(fā)現(xiàn)，在一些早期研究發(fā)現(xiàn)，在一些早期fsgsfsgs患者腎活檢患者腎活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)近端和遠(yuǎn)端腎小管出現(xiàn)異常的凋標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)近端和遠(yuǎn)端腎小管出現(xiàn)異常的凋亡信號(hào)，而且其出現(xiàn)與患者的預(yù)后直接相關(guān)。亡信號(hào)，而且其出現(xiàn)與患者的預(yù)后直接相關(guān)。 診斷要點(diǎn) 確診有賴于腎活檢病理診斷； 當(dāng)腎小球病變與腎小管間質(zhì)病變程度不符，腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化突出，或腎小球體積大小不一，或?qū)μ?/p>

14、皮質(zhì)激素治療反應(yīng)差的腎病綜合癥，或有高血壓、血尿及腎功能受損時(shí)，即使未見到硬化的腎小球，仍應(yīng)考慮本病。 六條要點(diǎn)： 早期存在高血壓和腎功能損害； 2/3的患者發(fā)生鏡下血尿； 尿蛋白選擇性差，為非選擇性蛋白尿； 腎小管功能受損：尿中nag、rbp、尿溶菌酶水平升高，尿滲透壓降低； 血清igg水平明顯降低，其下降幅度超過(guò)尿中igg的丟失量； 對(duì)激素治療反應(yīng)性差。早期激素治療敏感，晚期激素治療抵抗； 在確診為fsgs后，需先排除各種繼發(fā)性fsgs的可能性；診斷及鑒別診斷流程圖病理改變?cè)l(fā)性及亞型fsgs繼發(fā)性遺傳性mcd/輕度系膜增生性腎炎（治療無(wú)效或長(zhǎng)期激素依賴）其他腎小球疾病增加切片或重復(fù)腎活檢

15、發(fā)現(xiàn)節(jié)段性硬化未發(fā)現(xiàn)節(jié)段性硬化治療反應(yīng)無(wú)效有效遺傳學(xué)檢查陽(yáng)性陰性fsgsfsgs的免疫六步治療的免疫六步治療足細(xì)胞損傷特檢1.t淋巴細(xì)胞亞群；2.腎臟損傷十八項(xiàng)；3.免疫七項(xiàng)；4.凝血常規(guī)；5.乙肝、丙肝、梅毒、艾滋??；6.電解質(zhì)項(xiàng)；7.血生化；8.尿常規(guī)及尿蛋白定量，尿蛋白電泳；9.血常規(guī)；一淋巴細(xì)胞亞群分析臨床意義一淋巴細(xì)胞亞群分析臨床意義項(xiàng)目名稱項(xiàng)目名稱項(xiàng)目說(shuō)明項(xiàng)目說(shuō)明臨床意義臨床意義參考值范圍參考值范圍cd3cd3+ +t t淋巴細(xì)胞總數(shù)淋巴細(xì)胞總數(shù) 淋巴細(xì)胞亞群分析是檢測(cè)細(xì)胞免疫和體液免疫功能淋巴細(xì)胞亞群分析是檢測(cè)細(xì)胞免疫和體液免疫功能的重要指標(biāo)，它總體反映機(jī)體當(dāng)前的免疫功能、狀態(tài)的

16、重要指標(biāo)，它總體反映機(jī)體當(dāng)前的免疫功能、狀態(tài)和平衡水平，并可以輔助診斷某些疾?。ㄈ绾推胶馑?，并可以輔助診斷某些疾病（如腎病等自腎病等自身免疫病、免疫缺陷病、惡性腫瘤、血液病、變態(tài)反身免疫病、免疫缺陷病、惡性腫瘤、血液病、變態(tài)反應(yīng)性疾病等），分析發(fā)病機(jī)制，觀察療效及檢測(cè)預(yù)后應(yīng)性疾病等），分析發(fā)病機(jī)制，觀察療效及檢測(cè)預(yù)后有重要意義：有重要意義：1.cd41.cd4淋巴細(xì)胞減少：見于惡性腫瘤、遺傳性免疫缺陷淋巴細(xì)胞減少：見于惡性腫瘤、遺傳性免疫缺陷病、艾滋病、應(yīng)用免疫抑制劑患者。病、艾滋病、應(yīng)用免疫抑制劑患者。2. cd82. cd8淋巴細(xì)胞增多：見于自身免疫性疾病，如淋巴細(xì)胞增多：見于自身免疫性

17、疾病，如slesle、艾滋病初期、慢性活動(dòng)性肝炎、腫瘤及病毒感染等。艾滋病初期、慢性活動(dòng)性肝炎、腫瘤及病毒感染等。3. cd4/cd83. cd4/cd82.52.5表明細(xì)胞免疫功能處于表明細(xì)胞免疫功能處于“過(guò)度活躍過(guò)度活躍”狀態(tài)，容易出現(xiàn)自體免疫反應(yīng)，見于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎狀態(tài)，容易出現(xiàn)自體免疫反應(yīng)，見于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、i i型糖尿病等。型糖尿病等。cdcd4 4cdcd8 81 14 4稱為稱為“免疫抑制免疫抑制”狀狀態(tài)，常見于（態(tài)，常見于（1 1）免疫缺陷病，如艾滋病時(shí)的比值常顯）免疫缺陷病，如艾滋病時(shí)的比值常顯著小于著小于0.50.5；（；（2 2）惡性腫瘤；（）惡性腫瘤；（3 3）再生障

18、礙性貧血、）再生障礙性貧血、白血??；（白血??；（4 4）某些病毒感染；）某些病毒感染；cd4/cd8cd4/cd8降到降到1.01.0以下為以下為“倒置倒置”, ,是較為明顯的異常。若移植后是較為明顯的異常。若移植后cd4/cd8cd4/cd8較移較移植前明顯增加，則可能發(fā)生排斥反應(yīng)。植前明顯增加，則可能發(fā)生排斥反應(yīng)。4.nk4.nk細(xì)胞（細(xì)胞（cd3cd3cd16cd16+ +和和/ /或或cd56cd56+ +）能夠介導(dǎo)對(duì)某些腫）能夠介導(dǎo)對(duì)某些腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。65%80%65%80%（71.571.56.26.2）% %cd3cd3

19、+ +/cd4/cd4+ +t t輔助輔助/ /誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞（45.745.75.35.3）% %cd3cd3+ +/cd8/cd8+ +t t抑制抑制/ /殺傷淋巴細(xì)胞殺傷淋巴細(xì)胞（27.927.95.05.0）% %cd4cd4+ +/cd8/cd8+ +比值比值t t輔助、誘導(dǎo)輔助、誘導(dǎo)/t/t抑制、殺傷抑制、殺傷1.661.660.330.33cd3cd3/cd19/cd19+ +b b淋巴細(xì)胞總數(shù)淋巴細(xì)胞總數(shù)16%28%16%28%cd3cd3/cd16+/cd16+5656+ +nknk淋巴細(xì)胞總數(shù)淋巴細(xì)胞總數(shù)5%7%5%7%腎臟損傷檢查中文名稱英文名稱單位參考值尿肌酐

20、 ucr umol/l 尿總蛋白 utp mg/l 0-150尿總蛋白/尿肌酐 pcr g/gcr 尿微量白蛋白 u-malb mg/l 0-20尿微量白蛋白/尿肌酐 acr mg/g cr 0-30 尿免疫球蛋白g -igg mg/l 0-10 尿1微球蛋白 u1-mg mg/l 0-12尿1微球蛋白/尿肌酐 u1-mg/ucr mg/g cr 0-14腎臟損傷檢查中文名稱英文名稱單位參考值尿n-乙酰-d-氨基葡萄糖苷酶u-nag u/l 尿nag/尿肌酐 u-nag/ucr u/g cr 0-21尿-谷氨?；D(zhuǎn)移酶 u-ggt u/l尿-谷氨?；D(zhuǎn)移酶/尿肌酐 u-ggt/ucr u/g

21、cr 0-38.3尿滲透壓（冰點(diǎn)下降法） uosm mosm/kg 600-1000尿免疫球蛋白/l鏈型 kappa u 0-7.1尿免疫球蛋白/l鏈型 lambda u mg/l 0-3.9尿轉(zhuǎn)鐵蛋白 trf u mg/l 0-1.9尿2微球蛋白 2mg u mg/l 0-0.2尿2巨球蛋白 2mg u mg/l 0-9.4免疫七項(xiàng)中文名稱英文名稱單位參考值免疫球蛋白g igg mg/l 7-16免疫球蛋白a iga mg/l 0.7-4.0免疫球蛋白m igm mg/l 0.4-2.3補(bǔ)體c3 c3 g/l o.9-1.8補(bǔ)體c4 c4 mg/l 0.1-0.4白介素6 il-6 pg/ml 0-7循環(huán)免疫復(fù)合物 cic ru/ml 0-15凝血常規(guī)中文名稱英文名稱單位參考值凝血酶原時(shí)間 pt 秒 10-14凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 inr 0.8-1,.5活化部分凝血酶原時(shí)間 aptt 秒 23-35纖維蛋白原 fib g/l 2-4凝血酶時(shí)間 tt 秒 13-18d-二聚體 d-d g/l feu0-0.5尿毒七項(xiàng)中文名稱英文名稱單位參考值尿素氮 bun mmol/l 2.9-8.2肌酐 cr umol/l 44-106尿酸 ua umol/l 208-4282微球蛋白 2mg mg/l 0-2.7胱抑