ch藥物遺傳學(xué)課件

1、1( pharmacogenetics )第十章第十章 藥物遺傳學(xué)藥物遺傳學(xué)2是生化遺傳學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科，它研究遺傳因是生化遺傳學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科，它研究遺傳因素素對藥物代謝動(dòng)力學(xué)對藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響，尤其是遺傳因素引起的的影響，尤其是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)異常藥物反應(yīng)。藥物遺傳學(xué)藥物遺傳學(xué) (pharmacogenetics )特應(yīng)性現(xiàn)象特應(yīng)性現(xiàn)象藥物遺傳學(xué)藥物遺傳學(xué)藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)遺傳因素遺傳因素3第一節(jié)第一節(jié) 藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ) 藥物攝入機(jī)體后面經(jīng)過吸收、分布、與細(xì)藥物攝入機(jī)體后面經(jīng)過吸收、分布、與細(xì)胞相互作用發(fā)生藥效，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后而排出。胞相互作用發(fā)生藥

2、效，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后而排出。這一過程與這一過程與酶、受體酶、受體的作用密切相關(guān)。的作用密切相關(guān)。4n 藥物的代謝過程：藥物的代謝過程：藥物 膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)吸收 與血清蛋白結(jié)合運(yùn)輸與靶細(xì)胞（受體）相互結(jié)合 一系列酶促反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒-）排泄大部分結(jié)構(gòu)基因5一、琥珀酰膽堿敏感性（一、琥珀酰膽堿敏感性（arar）偽膽堿酯酶基因突變偽膽堿酯酶基因突變血中偽膽堿酯酶活性血中偽膽堿酯酶活性琥珀酰膽堿降解速度琥珀酰膽堿降解速度 作用時(shí)間作用時(shí)間引起持續(xù)的呼吸肌麻痹引起持續(xù)的呼吸肌麻痹基因全長基因全長80kb80kb，定位于，定位于3q26.1-3q26.1-q26.2q26.2。已檢出若干種變異型。已檢出

3、若干種變異型第二節(jié)第二節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異藥物代謝異常的遺傳變異6是一種臨床表現(xiàn)為溶血性貧血的遺傳病，是一種臨床表現(xiàn)為溶血性貧血的遺傳病，平時(shí)一般沒有癥狀，但是在吃蠶豆，或者服平時(shí)一般沒有癥狀，但是在吃蠶豆，或者服用伯氨喹啉類藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、用伯氨喹啉類藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)。貧血等急性溶血反應(yīng)。 二、葡萄糖二、葡萄糖-6-6-磷酸脫氫酶缺乏癥磷酸脫氫酶缺乏癥( glucose-6-phosphate dehydrogenease ，g6pd )7發(fā)病機(jī)理：發(fā)病機(jī)理：葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脫氫酶缺乏磷酸脫氫酶缺乏g6pdg6pd基因定位于基因定位于

4、xq28xq28 g6pd g6pd gshgsh，保護(hù)作用，保護(hù)作用hbhb 表面的、表面的、 hbhb內(nèi)部的內(nèi)部的 -sh -sh 基被氧化基被氧化hbhb變性后形成珠蛋白小體附著于紅細(xì)變性后形成珠蛋白小體附著于紅細(xì)胞膜上，易發(fā)生溶血胞膜上，易發(fā)生溶血氧化性藥物氧化性藥物8分類：分類： 酶活性嚴(yán)重缺乏酶活性嚴(yán)重缺乏（10%150%150%）。）。此類突變型一般不溶血。此類突變型一般不溶血。 g6pd 缺乏癥患者禁用的藥物：缺乏癥患者禁用的藥物：抗瘧藥（伯氨喹啉）、磺胺類、砜類藥、止痛藥（阿司匹林）、殺抗瘧藥（伯氨喹啉）、磺胺類、砜類藥、止痛藥（阿司匹林）、殺蟲藥（萘酚）、抗菌藥（氯霉素）、

5、其他（蠶豆、大量的蟲藥（萘酚）、抗菌藥（氯霉素）、其他（蠶豆、大量的 vk 等）等）9 是從藥物遺傳學(xué)發(fā)展而來的一門遺傳學(xué)分支學(xué)科，研究群體是從藥物遺傳學(xué)發(fā)展而來的一門遺傳學(xué)分支學(xué)科，研究群體中不同基因型對各種環(huán)境因子的特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)的。中不同基因型對各種環(huán)境因子的特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)的。第三節(jié)第三節(jié) 生態(tài)遺傳學(xué)生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）10ch3ch2oh 乙醇ch3cho 乙醛 adh（乙醇脫氫酶）ch3cooh 乙酸 aldh（乙醛脫氫酶）酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳加快癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳加快-人們對酒精的耐

6、受性有種族和個(gè)體差異。人們對酒精的耐受性有種族和個(gè)體差異。 酒精中毒酒精中毒11adh2adh2具有多態(tài)性具有多態(tài)性白種人白種人adhadh1 12 2由由1 11 1組成組成黃種人黃種人adhadh2 22 2由由2 22 2組組成成2 2和和1 1差異：差異： 4747位胱氨酸位胱氨酸組組氨酸氨酸白種人飲酒后產(chǎn)生乙醛較慢白種人飲酒后產(chǎn)生乙醛較慢黃種人飲酒后產(chǎn)生乙醛較快黃種人飲酒后產(chǎn)生乙醛較快（1 1）乙醇脫氫酶（）乙醇脫氫酶（adhadh）是二聚體，由是二聚體，由3 3種亞單位種亞單位、和和組成。組成。 、三種肽鏈的二聚體形成三種同工酶，分別由三種肽鏈的二聚體形成三種同工酶，分別由adh1

7、adh1、adh2adh2和和adh3adh3基因編碼?；蚓幋a。2222酶活性約為酶活性約為1111酶酶活性的活性的100100倍。倍。12（2 2）乙醛脫氫酶（）乙醛脫氫酶（aldhaldh） 有有2 2種同酶：種同酶： aldhaldh1 1 ，9q9q aldh aldh2 2, 12q, 12q 酶活性酶活性: aldh: aldh2 2 aldh aldh1 1 白種人有白種人有aldhaldh1 1和和aldhaldh2 2兩種同工酶，兩種同工酶， 黃種人中約黃種人中約50%50%的人僅有的人僅有aldhaldh1 1而無而無aldhaldh2 2， 因此氧化乙醛的速度比較慢因此

8、氧化乙醛的速度比較慢, ,多數(shù)黃種人較白種人對多數(shù)黃種人較白種人對酒精耐受性低酒精耐受性低. . 13多環(huán)苯蒽化合物多環(huán)苯蒽化合物 環(huán)氧化物環(huán)氧化物 （煙草中）（煙草中） （較高的致癌活性）（較高的致癌活性）芳烴羥化酶芳烴羥化酶 ( ahh )( + )吸煙與肺癌吸煙與肺癌苯蒽化合物有誘導(dǎo)苯蒽化合物有誘導(dǎo)ahh活性的作用。其誘導(dǎo)作用的高低因活性的作用。其誘導(dǎo)作用的高低因人而異，受遺傳因素決定。人而異，受遺傳因素決定。14第四節(jié)第四節(jié) 藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué) 是在藥物遺傳學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的、以功是在藥物遺傳學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的、以功能基因組學(xué)與分子藥理學(xué)為基礎(chǔ)的一門科學(xué)，它能基因組學(xué)與分子藥

9、理學(xué)為基礎(chǔ)的一門科學(xué)，它應(yīng)用應(yīng)用基因組學(xué)來對藥物反應(yīng)的個(gè)體差異基因組學(xué)來對藥物反應(yīng)的個(gè)體差異進(jìn)行研究，進(jìn)行研究，從分子水平從分子水平證明和闡述藥物療效證明和闡述藥物療效以及藥物作用的以及藥物作用的靶位、作用模式和毒副作用。靶位、作用模式和毒副作用。15藥物遺傳多態(tài)性可表現(xiàn)為藥物遺傳多態(tài)性可表現(xiàn)為l藥物代謝酶（影響藥物的代謝，如細(xì)胞色素藥物代謝酶（影響藥物的代謝，如細(xì)胞色素p450p450）的多態(tài)性；）的多態(tài)性；l藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（影響藥物的吸收、分布和排泄，如藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（影響藥物的吸收、分布和排泄，如p p糖蛋糖蛋白）的多態(tài)性；白）的多態(tài)性；1.1.藥物作用受體或靶位（如藥物作用受體或靶位（如22腎上腺素能受體）的多態(tài)性等。腎上腺素能受體）的多態(tài)性等。 藥物基因組學(xué)是基于藥物反應(yīng)的遺傳多態(tài)性提出的藥物基因組學(xué)是基于藥物反應(yīng)的遺傳多態(tài)性提出的,遺傳遺傳多態(tài)性多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)。是藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)。16 snp mapping-a tool for personalized genetic profiling17目前，藥物