基于體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)的多b值磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像在淋巴瘤的初步

1、基于體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)的多b值磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像在淋巴瘤的初步研究 摘要 目的 本研究旨在運(yùn)用基于體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（ivim）的多b值mri dwi成像，對淋巴結(jié)性淋巴瘤進(jìn)行初步研究。 方法 選擇2012年11月2013年11月在廣東省人民醫(yī)院住院治療的經(jīng)病理確診的淋巴結(jié)性淋巴瘤患者22例。患者在化療前、1個(gè)周期化療后、2個(gè)周期化療后分別進(jìn)行1.5t磁共振平掃及多b值的磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像掃描，b值取0、10、20、30、40、50、75、100、200、300、500、800、1000s /mm2。按療效，分為四組：完全緩解（cr），共49個(gè)病變；部分緩解（pr），共17個(gè)病變；穩(wěn)定（sd），共

2、 8個(gè)病變 ；進(jìn)展（pd），共0個(gè)病變?；熐癱r組、pr組、sd組d值、f值的比較用kruskal-wallis h檢驗(yàn)。化療前cr組、pr組、sd組d值兩兩之間的比較用nemenyi法檢驗(yàn)?；熐癱r組、pr組、sd組d*值的比較用one-way anova檢驗(yàn)。pr組化療前與pr組化療后d、f、d*的比較用配對樣本的t檢驗(yàn)。結(jié)果 化療前cr組和pr組d值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.072，p=0.965），化療前sd組d值低于cr組（2=12.090，p=0.002），化療前sd組d值低于pr組（2=10.684，p=0.005）。cr組、pr組、sd組化療前f值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=2.

3、312，p=0.315）。cr組、pr組、sd組化療前d*值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（f=0.535,，p=0.588）。pr組化療后d值明顯升高（t=4.781,p=0.000），f值明顯升高（t=2.294,p=0.036），d*值輕度升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.579,p=0.570）。結(jié)論 淋巴瘤化療前d值可以對療效進(jìn)行預(yù)測，d值0.48×10-3mm2/s時(shí)，淋巴瘤的化療效果較差。淋巴瘤化療后d值的改變可以監(jiān)測療效，對療效進(jìn)行早期評估。關(guān)鍵詞 彌散加權(quán)成像；淋巴瘤multiple b value diffusion-weighted mri based on intravox

4、el incoherent motion (ivim) model applied to lymphoma-pilot study abstract objective the aim of this study was to use multiple b value diffusion-weighted mri based on intravoxel incoherent motion (ivim) model in nodal lymphoma. methods from november 2012 to november 2013 pathology confirmed lymphoma

5、 in guangdong general hospital,22 consecutive patients were examined on a 1.5 t mr scanner before and after one and two cycle of chemotherapy. dw imaging was performed by using a single-shot echo-planar sequence with 13 b values(0, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 200, 300, 500, 800, 1000s /mm2).accordi

6、ng to chemotherapy response, lymphoma nodes were divided into four groups: complete response (cr),a total of 49 nodes; partial response(pr), a total of 17 nodes; stable disease(sd), a total of 8 nodes; progressive disease(pd), no node. kruskal-wallis h test was used to compare prechemotherapy d valu

7、e, f value among cr, pr, sd group. nemenyi test was used to compare prechemotherapy d value between the two of cr,pr,sd group. one-way anova was used to compare d* value among cr, pr, sd group. paired-sample t test was used to compare d, f, d* value between before and after chemotherapy in cr, pr, s

8、d group. results there was no statistically difference of prechemotherapy d value between cr and pr group（2=0.072，p=0.965）. prechemotherapy d value was lower in sd group than that in cr group (2=12.090，p=0.002) and pr group (2=10.684，p=0.005). there was no statistically difference of prechemotherapy

9、 f value among cr, pr, sd group (2=2.312，p=0.315) or d* value among cr, pr, sd group(f=0.535,p=0.588). d value was significantly increased after chemotherapy in pr group(t=4.781,p=0.000).f value was significantly increased after chemotherapy in pr group (t=2.294,p=0.036). d* value was slightly incre

10、ased after chemotherapy but with no statistic difference in pr group(t=0.579, p=0.570). conclusions prechemotherapy d value can predict chemotherapy response, d 0.48×10-3mm2/s indicating poor response. d value can monitor and give an early evaluation of chemotherapy response.key words diffusion

11、-weighted image; lymphoma惡性淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)或淋巴結(jié)外組織或器官的惡性腫瘤。根據(jù)臨床及病理學(xué)特點(diǎn)不同，可分為霍奇金淋巴瘤（hl）和非霍奇金淋巴瘤（nhl）兩大類。淋巴瘤是全身性疾病，有其獨(dú)特的特點(diǎn)，對放療、化療敏感，一般不建議手術(shù)治療。目前，多數(shù)淋巴瘤采用化療的方式，少數(shù)進(jìn)行放療，療效的正確評估對于淋巴瘤至關(guān)重要，早期準(zhǔn)確評估可以及時(shí)更改治療方案，避免不必要的毒性反應(yīng)。本研究旨在運(yùn)用ivim雙指數(shù)模型的多b值mri dwi成像，對淋巴結(jié)性淋巴瘤進(jìn)行初步研究，探討其在淋巴瘤的療效評估及預(yù)測方面的作用。1.資料與方法1.1 一般資料 本研究為前瞻性研究，選擇2012年

12、11月2013年11月在廣東省人民醫(yī)院住院治療的經(jīng)淋巴結(jié)穿刺活檢、病理確診的淋巴結(jié)性淋巴瘤患者22例。其中男14例，女8例，年齡2478歲，平均年齡49.6歲。病理類型：彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤15例，介于burkitt淋巴瘤及彌漫大b細(xì)胞淋巴瘤之間特征的灰區(qū)淋巴瘤1例，濾泡性淋巴瘤1例，套細(xì)胞淋巴瘤1例，小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞白血病1例，t細(xì)胞性，間變性大細(xì)胞淋巴瘤1例，t淋巴母細(xì)胞淋巴瘤1例，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，結(jié)節(jié)硬化型1例。所有患者在治療前均進(jìn)行磁共振掃描，其中11例在1個(gè)周期化療后進(jìn)行了mri復(fù)查，21例在2個(gè)周期化療后進(jìn)行了mri復(fù)查。1.2 磁共振檢查方法使用philips

13、archieve 1.5t超導(dǎo)型磁共振掃描儀及其配備的相應(yīng)軟件。全身淋巴結(jié)共分4個(gè)部位進(jìn)行掃描，分別為頸部、胸部、腹部和盆腔。頸部掃描使用頭頸聯(lián)合線圈，胸部、腹部和盆腔采用腹部線圈。除頸部采用自由呼吸掃描外，其余部位均采用呼吸門控。所有受試者均行常規(guī) mri平掃及多b值的dwi掃描。常規(guī)mri序列包括軸位t1wi、軸位t2wi、軸位t2壓脂、冠狀位t2壓脂。多b值的dwi檢查采用單次激發(fā)平面回波( ss-epi)序列，并行采集空間敏感編碼技術(shù)( asset)，橫斷位掃描，b值取0、10、20、30、40、50、75、100、200、300、500、800、1000s /mm2。tr6000 m

14、s，te 64ms，激勵(lì)次數(shù)( nex) 2，矩陣176×176，視野(fov) 28 35 cm，層厚5.0mm，間隔1.0 mm。1.3圖像分析及數(shù)據(jù)的處理在本研究中采用的ivim雙指數(shù)模型公式為sb/s0= (1f)exp(bd)+ fexpb(d*+d) （1）其中b為擴(kuò)散敏感梯度因子，s0為b值為0s/mm2時(shí)的dwi信號強(qiáng)度，sb為b0 s/mm2的dwi信號強(qiáng)度；d為真性擴(kuò)散系數(shù)，反映的是純的分子的彌散，f是灌注分?jǐn)?shù)，反映的是微循環(huán)灌注形成的假性擴(kuò)散在 ivim 中所占的比例，d*為假性擴(kuò)散系數(shù)，反映的是與灌注相關(guān)的擴(kuò)散系數(shù)。由于d*值遠(yuǎn)大于d，高b值(>200

15、smm2)下灌注信號基本完全衰減，d*可忽略不計(jì)，公式(1)可簡化為：sb/so=(1f)exp(bd) (2)使用公式(2)對高b值(200、300、500、800、1000smm2)擴(kuò)散信號進(jìn)行線性擬合，可算得真性擴(kuò)散系數(shù)d。算得d值后，再將所有b值使用least- marquardt非線性最小二乘法進(jìn)行擬合，計(jì)算得出灌注分?jǐn)?shù)f和灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)d*。ivim雙指數(shù)模型采用philip配備的軟件(pride dwi tool, version 1.5, philips healthcare)。ivim參數(shù)的測量用image j軟件畫感興趣區(qū)（roi）。roi選取病變最大徑層面進(jìn)行測量，在d

16、圖上病變的中央且信號較均勻處放置 roi, 避開壞死、囊變、出血區(qū)，再把roi復(fù)制到f圖、d*圖?？偣策x取了 74個(gè)腫大淋巴結(jié)，其中52個(gè)位于頸部，2個(gè)位于縱隔，20個(gè)位于腹部。淋巴瘤治療前后的對比，在軸位 t2wi 圖上,測量每個(gè)淋巴瘤病變化療前、后的最大徑線,并計(jì)算病變最大徑的縮小率, 計(jì)算公式為: 最大徑縮小率= ( 化療前最大徑- 化療后最大徑) / 化療前最大徑×100%。根據(jù)recist標(biāo)準(zhǔn)1，分為四組：完全緩解（complete response, cr）:腫瘤完全消失且持續(xù)4周以上，共49個(gè)病變。部分緩解( partial response, pr): 腫瘤最大徑減小

17、30%, 共17個(gè)病變；穩(wěn)定( stable disease, sd): 腫瘤最大徑變化介于 pr 與 pd 之間,共 8個(gè)病變 ；進(jìn)展( progressive disease, pd)：腫瘤最大徑增加20%或有新的腫瘤出現(xiàn)，共0個(gè)病變。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析化療前cr組、pr組、sd組d值、f值的比較用kruskal-wallis h檢驗(yàn)?；熐癱r組、pr組、sd組d值兩兩之間的比較用nemenyi法檢驗(yàn)?；熐癱r組、pr組、sd組d*值的比較用one-way anova檢驗(yàn)。pr組化療前與pr組化療后d、f、d*的比較用配對樣本的t檢驗(yàn)。以上所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用spss統(tǒng)計(jì)軟件13.0。p

18、0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用roc曲線評價(jià)治療前d值對療效的預(yù)測能力。roc曲線用medcalc統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。 結(jié)果淋巴瘤對化療比較敏感，21例2個(gè)周期化療后進(jìn)行mr復(fù)查的病人，13例完全緩解，6例部分緩解 ，2例穩(wěn)定。根據(jù)ivim雙指數(shù)模型重建出的d、f、d*圖，d圖的信噪比最高，其次為f圖、d*圖。同一個(gè)淋巴瘤患者各個(gè)淋巴結(jié)的d、f、d*及adc值均不同，有的甚至有很大的差異。74個(gè)淋巴結(jié)化療前d值為(0.57±0.03)×103mm2/s，f值為(6.70±0.56)%，d*值（96.64±6.30）×103mm2/s。2.1 淋

19、巴瘤化療前各療效組間d、f、d*的比較（表1）cr組化療前d值為（0.63±0.26）×103mm2/s，pr組化療前d值為（0.57±0.10）×103mm2/s，sd組化療前d值為（0.42±0.04）×103mm2/s ，三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=12.944，p=0.002）?；熐癱r組和pr組d值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.072，p=0.965），化療前sd組d值低于cr組（2=12.090，p=0.002），化療前sd組d值低于pr組（2=10.684，p=0.005）。cr組化療前f值為（7.26±5.48

20、）%，pr組化療前f值為（6.44±3.25）%，sd組化療前f值為（4.51±2.31）%，三組之間f值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=2.312，p=0.315）。cr組化療前d*值為（101.09±59.18）×103mm2/s，pr組化療前d*值為（90.37±45.33）×103mm2/s，sd組化療前d*值為（82.74±37.66）×103mm2/s，三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（f=0.535,，p=0.588）。 表1不同療效組間治療前d、f、d* 的比較參數(shù)cr組化療前pr組化療前sd組化療前pdfd*0.63

21、±0.267.26±5.48101.09±59.180.57±0.106.44±3.2590.37±45.330.42±0.044.51±2.3182.74±37.660.0020.3170.588注：d值、d*的單位為103mm2/s，f值的單位為%。2.2 各療效組化療前、后d、f、d*的比較 cr組病變化療后完全消失，治療前、后的d、f、d*無法進(jìn)行比較。sd組化療后進(jìn)行mr復(fù)查的病變僅3個(gè)，因此sd組化療前后的d、f、d*無法做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。pr組2個(gè)周期化療后d值為（1.03±0.37）

22、×103mm2/s，f值為（9.39±4.52）%，d*值為（99.72±42.12）×103mm2/s。pr組化療后d值明顯升高（t=4.781,p=0.000），f值明顯升高（t=2.294,p=0.036），d*值輕度升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.579,p=0.570）。把pr組和cr組合并為一組，作為療效較好組，把sd組作為療效較差組。用roc曲線評價(jià)化療前d值對療效的預(yù)測能力。如圖1所示，根據(jù)roc曲線分析表明，d值的閾值為0.48×10-3mm2/s，此時(shí)曲線下面積（auc）為0.890，敏感度和特異度分別為100%和 75.

23、76%。表2 pr組化療前、后d、f、d*值的比較參數(shù)pr組化療前pr組化療后pdfd*0.57±0.106.44±3.2590.37±45.331.03±0.379.39±4.5299.72±42.120.0000.0360.570注：d值、d*的單位為103mm2/s，f值的單位為%。討論：dwi是目前唯一無創(chuàng)反映活體組織水分子擴(kuò)散的檢查方法。它通過研究分子的微觀運(yùn)動(dòng)，可以了解疾病的病理變化過程。目前，大多數(shù)dwi的研究多使用單指數(shù)模型，然而單指數(shù)模型完全忽略了微循環(huán)灌注對信號衰減的影響。le bihan2等在1986年首次提出d

24、wi的ivim模型，即由于dwi反映的是體素內(nèi)的水分子運(yùn)動(dòng)，而生物組織內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)的血液亦像水分子一樣呈無規(guī)律運(yùn)動(dòng)，因此活體生物組織內(nèi)的 ivim 不僅包括水分子的真性擴(kuò)散，還包括微循環(huán)灌注引起的假性擴(kuò)散。假性擴(kuò)散對信號衰減的作用也受到b值的影響。在活體生物組織中，取高b值時(shí)，在每個(gè)成像體素內(nèi)，所測得的信號中假性擴(kuò)散僅占很小的一部分，而在低b值時(shí)，所占的比例很大3。根據(jù)ivim理論，在不使用對比劑的情況下，既可以得到真性擴(kuò)散系數(shù)（d），代表純的水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，又可以得到灌注相關(guān)的系數(shù)，灌注分?jǐn)?shù)（f）和假性擴(kuò)散系數(shù)（d*）。f反映的是流動(dòng)的血液在信號衰減中所占的百分?jǐn)?shù)，d*反映的是毛細(xì)血管內(nèi)

25、血流的速度。ivim dwi除了可以提供水分子的純的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的信息外，還可以提供灌注信息，為腫瘤的特點(diǎn)、腫瘤治療的反應(yīng)提供更多的信息。ivim 提出的初期，由于當(dāng)時(shí)條件的限制（磁場場強(qiáng)較低，采集時(shí)間太長），主要運(yùn)用在頭顱，幫助區(qū)分正常組織和病變組織，腦梗塞急性期的改變4?，F(xiàn)在，隨著軟硬件的發(fā)展（磁場強(qiáng)度提高、呼吸觸發(fā)技術(shù)的發(fā)展、并行采集技術(shù)的出現(xiàn)），關(guān)于體部ivim dwi的成像越來越多，掀起了一股新的熱潮。國內(nèi)關(guān)于ivim的研究較少，目前僅見3篇文獻(xiàn)報(bào)道5-7。關(guān)于ivim在淋巴瘤方面的運(yùn)用，國內(nèi)外文獻(xiàn)均未見報(bào)道。如果能夠早期預(yù)測療效反應(yīng)不佳者，可通過一些補(bǔ)救措施如加強(qiáng)劑量或增加化療周期來改

26、善臨床的預(yù)后，因此療效的預(yù)測意義重大。本研究發(fā)現(xiàn)pr組和cr組化療前d、f、d*無明顯差異，而sd組化療前d值顯著低于pr組、cr組，d值可以預(yù)測淋巴瘤的化療療效。治療前d0.48×10-3mm2/s者化療效果較差。barajas等8研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，發(fā)現(xiàn)高adc值組的化療療效比低adc值組好，與我們的結(jié)果相同。雖然barajas用的是單指數(shù)模型,adc實(shí)際包含灌注和水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，但本組研究中，治療前sd組除d值明顯低于pr組和cr組外，f值、d*值也有低于pr組和cr組的趨勢，雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)無差異。punwani等9對39名霍奇金淋巴瘤患者在治療前和2個(gè)周期oepa化療后

27、進(jìn)行全身磁共振掃描(wb-dwi), 發(fā)現(xiàn)療效較好組治療前adc低于療效較差組（1.0×10-3mm2/s vs 1.26×10-3mm2/s），與我們的結(jié)果相反，可能與選取的淋巴瘤病理類型、淋巴瘤化療方案不同有關(guān)。腫瘤的血供和含氧量是影響放化療反應(yīng)的重要因素。hauser等對頭頸部的惡性腫瘤進(jìn)行ivim dwi的研究發(fā)現(xiàn)，頭頸部的惡性腫瘤治療前高f值、adc值提示預(yù)后差，而d值差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.54）,說明灌注是預(yù)后的重要信息10。本研究中sd組化療前f值、d*值雖然有低于pr組、cr組的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.317，p=0.588），因此尚不能說f

28、值、d*值對療效的預(yù)測有意義。惡性淋巴瘤細(xì)胞增殖旺盛，核漿比高，細(xì)胞密度大，細(xì)胞外容積減少, 同時(shí), 細(xì)胞生物膜的限制以及大分子物質(zhì)對水分子的吸附作用也增強(qiáng),這些因素限制了水分子的擴(kuò)散, 因而d值降低。經(jīng)過一個(gè)階段的化療后復(fù)查, d值明顯升高, 說明化療有效殺滅或抑制了腫瘤細(xì)胞的生長, 或使腫瘤細(xì)胞發(fā)生壞死, 細(xì)胞外間隙增寬，導(dǎo)致擴(kuò)散增加。因此，淋巴瘤患者化療前后d值的變化在一定程度上反映了淋巴瘤細(xì)胞的消長。本研究中，pr組淋巴瘤化療后，d值顯著升高（圖2），從而說明通過ivim獲得的d值可以作為一種無創(chuàng)性的方法監(jiān)測淋巴瘤的化療療效。spira等11對一名全身多發(fā)腫大淋巴結(jié)的t淋巴母細(xì)胞淋巴瘤

29、患者在chop方案初次化療后進(jìn)行ct灌注成像，發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)持續(xù)存在，邊緣持續(xù)灌注，而中心壞死區(qū)無強(qiáng)化?？v隔放療10周后復(fù)查，血流灌注完全消失，提示完全壞死。進(jìn)一步化療6周后pet/ct復(fù)查，腫塊體積無明顯變化，但殘留腫塊內(nèi)未見高攝取灶，提示殘留腫塊內(nèi)無活癌灶。ct灌注是評價(jià)淋巴瘤療效的有效手段。但ct輻射劑量大而淋巴瘤病人往往需要多次復(fù)查，且成像范圍廣，輻射劑量會(huì)更大。ivim除可以測得水分子的純的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)外，還可以測得灌注相關(guān)的信息。因此ivim的f和d*也可以協(xié)助判斷淋巴瘤化療后療效反應(yīng)。spira等12用ct灌注對淋巴瘤中期療效反應(yīng)進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)組（cr或pr）的血流量、血流速度明

30、顯下降，而無反應(yīng)組（sd或pd）的血流量、血流速度增高?；熆梢允鼓[瘤血管營養(yǎng)供應(yīng)減少，血管床退化，理論上，化療后腫瘤的灌注應(yīng)該減低，而我們的研究中，2個(gè)周期化療后淋巴瘤的灌注是增加的（圖2），pr組化療后f值明顯升高，d*值雖然升高，但與治療前的d*值相比，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與spira的結(jié)果相反，究其原因，可能是由于暫時(shí)性的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致血管過度增生，灌注增加，這種炎性反應(yīng)，主要發(fā)生在化療后的早期階段，通常是化療后三個(gè)月內(nèi)13, 14，我們的研究中復(fù)查的時(shí)間恰好是化療后的早期階段（化療后1或2個(gè)周期，1個(gè)周期為3周左右）。水腫和微壞死灶導(dǎo)致t2信號的增高，也會(huì)使得灌注相關(guān)的系數(shù)過高估計(jì)1

31、5。 綜上所述，基于體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)的多b值擴(kuò)散加權(quán)成像對淋巴瘤療效的檢測、預(yù)測有顯著價(jià)值。淋巴瘤化療前d值可以對療效進(jìn)行預(yù)測，d值0.48×10-3mm2/s時(shí)，淋巴瘤的化療效果較差。淋巴瘤化療后d值的改變可以監(jiān)測療效，對療效進(jìn)行早期評估。圖1 淋巴瘤化療前真性擴(kuò)散系數(shù)d的roc曲線 圖2a 圖2b 圖2c 圖2d 圖2e 圖2f圖2g圖2女性，49歲，彌漫大b細(xì)胞淋巴瘤。圖2a示信號隨b值呈雙指數(shù)衰減的擬合曲線。圖2b為治療前d圖，選取腹膜后腫大淋巴結(jié)為感興趣區(qū)，測得d值為0.62×10-3 mm2/s。圖2c為治療前f圖，測得所選淋巴結(jié)的f值為4.23%。圖2d為治療

32、前d*圖，測得所選淋巴結(jié)的d*值為83.26×10-3mm2/s。圖2e為chop方案化療1個(gè)周期后的d圖，顯示淋巴結(jié)明顯縮小，信號增高，測得d值為1.56×10-3 mm2/s。圖2f為化療1個(gè)周期后的f圖，縮小淋巴結(jié)測得的f值為16.41%。圖2g為化療1個(gè)周期后的d*圖，縮小淋巴結(jié)測得的d*值為120.05×10-3 mm2/s。參考文獻(xiàn) 1 therasse p, arbuck s g, eisenhauer e a, et al. new guidelines to evaluate the response to treatment in solid

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