依循PK和PD原理

1、依循依循PK/PD原理原理優(yōu)化重癥感染患者抗感染治療優(yōu)化重癥感染患者抗感染治療危及生命的嚴重感染危及生命的嚴重感染指南：早期恰當抗感染治療是降低病死率的關(guān)鍵之一指南：早期恰當抗感染治療是降低病死率的關(guān)鍵之一Crit Care Med 2013; 41:580637 WHEREWHATHOW尋找與控制感染源尋找與控制感染源拔除導管、影像學指導（如拔除導管、影像學指導（如CT）下的病灶引流、探查病灶、清除和引流以及反復腹腔灌洗等。）下的病灶引流、探查病灶、清除和引流以及反復腹腔灌洗等。建立專家評估團隊（至少包括外科、重癥、放射），評估每例患者，落實核查項目。建立專家評估團隊（至少包括外科、重癥、放

2、射），評估每例患者，落實核查項目。*Clinical Infectious Diseases 2013;56(12):176573ICU內(nèi)感染的流行病學內(nèi)感染的流行病學JAMA. 2009;302(21):23232329The Extended Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC II) study14414 patients in 1265 participating ICUs from 75 countriesAnalyses focused on the data from the 13796 adult (18 years)

3、 patientsICU內(nèi)感染部位的分布特點內(nèi)感染部位的分布特點不同地區(qū)不同地區(qū)ICU感染部位順位不同，盡快確定責任感染部位與預后相關(guān)。感染部位順位不同，盡快確定責任感染部位與預后相關(guān)。JAMA. 2009;302(21):23232329 -桿菌感染是桿菌感染是ICU患者感染的重要構(gòu)成部分患者感染的重要構(gòu)成部分G不同地區(qū)不同地區(qū)G-桿菌感染均占桿菌感染均占ICU患者感染病原的首位，亞洲最高?；颊吒腥静≡氖孜唬瑏喼拮罡?。JAMA. 2009;302(21):23232329根據(jù)PK/PD對抗生素進行分類根據(jù)抗菌藥物根據(jù)抗菌藥物PK/PD特點特點抗菌藥物大致分為兩大類抗菌藥物大致分為兩大類濃度

4、依賴性抗生素濃度依賴性抗生素Cmax/MIC AUC/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類等氨基糖苷類、氟喹諾酮類等依賴于濃度依賴于濃度作用量達到最大作用量達到最大PK：pharmacokinetics藥物代謝動力學與有效性相關(guān)參數(shù)與有效性相關(guān)參數(shù)藥物藥物殺菌性殺菌性治療目標治療目標時間依賴性抗生素時間依賴性抗生素%TMIC碳青霉素類、頭孢菌素類等碳青霉素類、頭孢菌素類等依賴于時間依賴于時間獲得最適宜的作用時間獲得最適宜的作用時間PD：pharmacodynamics 藥物效應動力學重癥感染患者抗菌藥物重癥感染患者抗菌藥物PK的特殊性的特殊性嚴重膿毒癥使抗感染藥嚴重膿毒癥使抗感染藥物的藥代學（物的藥代

5、學（PK）參數(shù)）參數(shù)發(fā)生變化：包括分布容發(fā)生變化：包括分布容積（積（Vd）以及清除和降）以及清除和降解過程的相關(guān)參數(shù)解過程的相關(guān)參數(shù)源于輕癥患者和健康志源于輕癥患者和健康志愿者的標準劑量不適用愿者的標準劑量不適用于重癥患者。于重癥患者。重癥感染患者抗菌藥物重癥感染患者抗菌藥物PK的特殊性的特殊性Crit Care Med 2009; 37: 840 851 重癥患者分布容積增加導致血液及組織藥物濃度降低重癥患者分布容積增加導致血液及組織藥物濃度降低細菌耐藥機制細菌耐藥機制Loss of porinslactamases Transmembrane efflux pumpAntibioticmo

6、difying enzymesTarget site mutationsRibosomal mutations or modificationsMetabolic bypass mechanismsMutation in the lipopolysaccharideNEnglJMed2010;362:180413.保證療效防止耐藥的正確方法保證療效防止耐藥的正確方法內(nèi)酰胺抗生素殺菌速度慢，內(nèi)酰胺抗生素殺菌速度慢，其殺菌效能取決于血藥濃度其殺菌效能取決于血藥濃度大于大于 MIC 的時間；的時間；當其血藥濃度大于當其血藥濃度大于 45 倍倍 MIC時達到最大殺菌效能；時達到最大殺菌效能；血藥濃度監(jiān)

7、測表明血藥濃度監(jiān)測表明, 當血藥濃當血藥濃度超過度超過 4 倍倍 MIC 并持續(xù)至少并持續(xù)至少達到用藥間隔時間的達到用藥間隔時間的 40% 時，時，方取得滿意療效方取得滿意療效。Antimicrob. Agents Chemother. 42:23752379.J. Infect. Dis. 158:831 847. 危重癥患者個體化劑量面臨著兩大挑戰(zhàn)危重癥患者個體化劑量面臨著兩大挑戰(zhàn)1. 危重病人危重病人影響抗生素影響抗生素 PK特征特征抗生素抗生素敏感率降低，影敏感率降低，影響抗生素響抗生素PD特征特征2. 細菌細菌Roberts JA, et al. Lancet Infect Dis.

8、 2014 Jun;14(6):498-509.DALI研究研究: 對于危重癥患者對于危重癥患者, 標準抗生素劑量可能達不到最大標準抗生素劑量可能達不到最大抗菌活性的抗菌活性的PK/PD目標目標約約20%的危重癥患者未達到最保守的的危重癥患者未達到最保守的PK/PD目標目標 (50% f TMIC)(N=361)DALI研究=即ICU患者中的抗生素水平定義研究Roberts JA, et al. Clin Infect Dis. 2014 Apr;58(8):1072-83.DALI研究啟示研究啟示: 危重患者抗生素劑量策略危重患者抗生素劑量策略 危重癥患者感染特點：危重癥患者感染特點： 與非

9、危重病患者相比，危重病患者中的抗生素藥動學有明顯改變 危重病患者更易發(fā)生耐藥菌感染 標準抗生素劑量方案對于危重癥患者不太可能達到最大抗菌活性的 PK/PD目標，這將增加危重癥患者的臨床治療失敗和/或耐藥發(fā)生風險 采用更加個體化的抗生素劑量方案，對改善危重癥患者采用更加個體化的抗生素劑量方案，對改善危重癥患者 預后可能是必要的預后可能是必要的Roberts JA, et al. Lancet Infect Dis. 2014 Jun;14(6):498-509.Roberts JA, et al. Clin Infect Dis. 2014 Apr;58(8):1072-83.與健康受試者相比與

10、健康受試者相比, 當亞胺培南在危重患者中的當亞胺培南在危重患者中的清除率輕微增加時，其分布容積增加清除率輕微增加時，其分布容積增加2倍倍危重癥患者危重癥患者 (n=51)清除率 (L /h)中央室分布容積 (L)13.220.4健康受試者健康受試者 (n=18)12.19.7亞胺培南藥動學參數(shù)的改變與ICU患者的臨床情況相一致 系統(tǒng)性炎癥反應導致毛細血管通透性增加，體液流入細胞外間隙（發(fā)生水腫） 膿毒癥導致抗生素分布容積增加，藥物分布至第三間隙CouffignalC,etal.BrJClinPharmacol.2014Nov;78(5):102234.LeeLS,etal.DiagnMicro

11、biolInfectDis.2010Nov;68(3):2518.時間依賴型抗生素-延長TMIC時間可獲得更好的療效治療細菌感染時，除根據(jù)患者感染部位、感染嚴重程度和病原菌選用抗菌藥物外，應參考藥物重要的PK/PD參數(shù)制定給藥方案延長TMIC時間可獲得更好的療效 專家認為內(nèi)酰胺類藥物治療粒缺伴發(fā)熱時，應維持TMIC時間達66%-100% 部分研究顯示，對于耐藥菌感染，當-內(nèi)酰胺類藥物TMIC時間達90%-100% 時可獲得殺菌效應1.汪復等汪復等.實用抗感染治療學實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：年第一版：73-752.Lamoth F et al. ANTIM

12、ICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787PK/PD導向的抗感染治療策略導向的抗感染治療策略以以 PK/PD 為依據(jù)：增加給藥劑量；增加給藥頻率；延長輸注時間。為依據(jù)：增加給藥劑量；增加給藥頻率；延長輸注時間。亞胺培南在重癥膿毒癥患者體內(nèi)具有較好的PK特征對20例重癥膿毒癥患者的藥代動力學評估藥代參數(shù)Cmax(mg/L)AUC(mg h/L) 亞胺培南(1g 給藥30min)90.150.9216.5 86.3 美羅培南(1g 給藥30min)46.6 14.699.5 23.9P值值P 0.01P MIC時間密切相關(guān) 以以 PK/PD

13、 為依據(jù)：增加給藥劑量；增加給藥頻率；延長輸注時間。為依據(jù)：增加給藥劑量；增加給藥頻率；延長輸注時間。 研究者認為，雖然部分研究顯示，美羅培南對G-菌的體外抗菌活性更強，但亞胺培南更好 的藥代動力學特點使兩者的優(yōu)勢達到平衡亞胺培南是治療重癥感染的優(yōu)化選擇以以PK/PD為基準進行精準的抗菌方案選擇為基準進行精準的抗菌方案選擇亞胺培南PK/PD特點PK/PD優(yōu)化指標最佳細菌清除 TMIC最佳臨床療效 TMICTMIC40%50-75%Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):136-53三種方法延長三種方法延長%T MIC 增加給藥劑量增加給藥劑量 提高

14、給藥頻率提高給藥頻率 延長輸注時間延長輸注時間增大劑量，亞胺培南能獲得更長的增大劑量，亞胺培南能獲得更長的TMIC時間時間100T40%MIC百百分率分率8060402000.060.12 50.250.512481632MIC(g/mL)法國、多中心、前瞻性、開放標簽研究， 51名名VAP經(jīng)驗性治療患者，經(jīng)驗性治療患者，6種不同給藥方式種不同給藥方式提高給藥頻率，亞胺培南的提高給藥頻率，亞胺培南的TMIC時間更長時間更長在MIC=4 g/mL時，與時，與q8h相比，相比，q6h的的TMIC時間更長時間更長100T40%MIC百百分率分率8060402000.060.12 50.250.512

15、481632MIC(g/mL)法國、多中心、前瞻性、開放標簽研究， 51名名VAP經(jīng)驗性治療患者，經(jīng)驗性治療患者，6種不同給藥方式種不同給藥方式延長輸注時間，亞胺培南獲得更長的延長輸注時間，亞胺培南獲得更長的TMIC時間時間500 mg q8h、500 mg q6h、100mg q8h的組別中，3hr 輸注比30min輸注能達到更高的%TMIC。LeeLS,KinzigSchippersM,NafzigerAN,etal.DiagnosticMicrobiology&InfectiousDisease,2010,68(3):2518.延長輸注可增加亞胺培南高血藥濃度持續(xù)時間延長輸注可增

16、加亞胺培南高血藥濃度持續(xù)時間 與0.5g 0.5h，0.5g 2h相比，1g 2h輸注的平均血藥濃度較高亞胺培南 0.5g 0.5h輸注亞胺培南 1g 2h輸注亞胺培南 0.5g 2h輸注JournalofAntimicrobialChemotherapy,2009,63:560563延長輸注明顯增加亞胺培南的AUC 亞胺培南1g 2h 輸注明顯增加濃度-時間曲線下面積參數(shù)Cmax(mg/L)Cmin(mg/L)AUC0-V（L)0.5g 0.5h34.77 12.192.01 2.0666.68 28.6216.68 5.330.5g 2h18.40 4.22.74 2.2367.55 27

17、.5318.19 3.691g 2H36.65 9.586.67 6.61144.22 73.63*15.7 4.68*pMIC時間時間當MIC=1mg/L時，亞胺培南1g 2h輸注T4MIC的時間達給藥間期93%以上P0.05P0.05P4MIC增大劑量并延長輸注時間可達到更好效果%T4MICMIC隨著MIC的增加，%T4MIC呈下降趨勢，當MIC=4mg/L時，亞胺培南1g 2h注注T4MIC的時間仍高于給藥間期的的時間仍高于給藥間期的40%JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:5

18、60563.抗感染抗感染感染部位感染部位抗生素抗生素責任病原體責任病原體抗生素之外抗生素之外感染控制免疫調(diào)理營養(yǎng)支持PK/PD最優(yōu)方案最優(yōu)方案以以 PK/PD 為依據(jù)：增加給藥劑量；增加給藥頻率；延長輸注時間。為依據(jù)：增加給藥劑量；增加給藥頻率；延長輸注時間。 以以ICU為平臺的多學科協(xié)作，在正確的時間做正確的事情為平臺的多學科協(xié)作，在正確的時間做正確的事情Case Report女性，女性，61歲歲“惡心、腹瀉惡心、腹瀉1天，天，ROSC 3小時小時” 2015-08-14入院入院糖尿病糖尿病20余年，長期皮下注射胰島素余年，長期皮下注射胰島素規(guī)律走透規(guī)律走透4年年高血壓病高血壓病4年，最高年

19、，最高180/110mmHgHR 80 ，R 20，BP 128/60，SpO2 100%；神志清，皮膚粘膜；神志清，皮膚粘膜中度黃染中度黃染Case ReportPCT27.20ng/ml；Cr456mol/L、Glu13.61mmol/LMyo2287ng/ml、NTproBNP102394pg/ml、CKMB23.84ng/ml、TnT hs316ng/LAlb31.4g/L、TB229.5mol/L、DB148.8mol/L、Alt1831U/L、Ast=6173U/L LAC=5.99mmol/L PT=27.1S、INR=2.22、APTT=42.1S、FBG=2.12g/L、DDimer=30.54mg/L Case Report心肺復蘇術(shù)后綜合征心肺復蘇術(shù)后綜合征多臟器功能障礙（心、肺、肝、腎、循環(huán)、凝血等）多臟器功能障礙（心、肺、肝、腎、循環(huán)、凝血等）急性胃腸炎急性胃腸炎慢性腎功能衰竭慢性腎功能衰竭 糖尿病腎病糖尿病腎病 慢性腎功能衰竭慢性腎功能衰竭右尺骨冠突及橈骨小頭骨折（右尺骨冠突及橈骨小頭骨折（2015-0