神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

1、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院Th。First Aviated HospitalsChongqing Medical Unversity廠“門門叫 rBrnm神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤閆達(dá)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸泰建I康清杰2014年09月03日神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞療。重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院Chongqing Medical University概念：體內(nèi)可以內(nèi)分泌胺和（或）肽類物質(zhì)（激素）的細(xì)胞特點(diǎn):胞漿具有大量神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒,彌散分布于全身）可以成器官、成群存在:下丘腦、垂體、松果體腔、消化道、甲狀腺、胰腺、乳腺、皮膚（中樞肽神經(jīng)元和外周內(nèi)分泌細(xì)胞）起源:神經(jīng)崎學(xué)說：胚胎發(fā)生時期的外胚層神經(jīng)崎發(fā)生，游走到不同的

2、器官，故稱為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞矛盾：并非都來自于神經(jīng)崎，隨部位不同，有不同的起源，內(nèi)分泌細(xì)胞與其他上皮一樣來源于內(nèi)胚層干細(xì)胞學(xué)說：消化管神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞主要起源于消化管腺體底部的全能干細(xì)胞，干細(xì)胞具有向腺上皮和內(nèi)分泌細(xì)胞 雙向分化的功能總之：從認(rèn)識神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的本質(zhì)和目前研究者的共識和習(xí)慣來看，為了明確其神經(jīng)與上皮雙向分化的的特點(diǎn)，還是稱 其為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞檢測：免疫組化標(biāo)記嗜貉粒蛋白A、突觸素(Syn)、CD-56. S-100神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤療。重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院Chongqing Medical University概念：彌散分布于機(jī)體許多器官和內(nèi)分泌腺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所發(fā)生的異質(zhì)性腫瘤

3、（肽能神經(jīng)元和內(nèi)分泌細(xì)胞）（APUD腫瘤、彌散神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、類癌）特點(diǎn)：1.發(fā)病率較低，5.25/10萬2 .組織形態(tài)上具有明顯的異質(zhì)性，但具有相似的免疫組織化學(xué)特點(diǎn)，電鏡下可見神經(jīng)分泌顆粒，在生物學(xué)行為和療效方面 存在不同，包括從具有良好預(yù)后到高度惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的廣 泛譜系.3 .有內(nèi)分泌功能，血中可出現(xiàn)腫瘤分泌產(chǎn)物，如胃泌素嗜輅粒蛋白等，可表現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀4 .消化道來源最多（70%）,其次源于肺和胰腺。消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以闌尾最常見，其次為空腸、0回腸，大腸少見。命名：不同系統(tǒng)和部位發(fā)生的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤曾經(jīng)和現(xiàn)在仍然 包含有多種名稱，如神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrinec

4、arcinoma,NEC)> 神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤(neuroendocrine cell tumor)或內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤(endocrine cell tumor)、APUD腫瘤(apudoma)等,較為常見的用于多發(fā)部位的名稱有胃腸道類癌、胃腸胰腺內(nèi)分泌腫瘤、支氣管類癌和肺小細(xì)胞癌、嗜輅細(xì)胞瘤等等,另外還有食管、宮頸、前列腺等等部位的小細(xì)胞癌、喉部神經(jīng)內(nèi)分泌癌、皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌癌(Meckel細(xì)胞癌)等等重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院The First AfTfMed Hospital,Chongqing Medical Unversity分類：1按照來源：上皮性和神經(jīng)性 上皮性：來源于內(nèi)胚層衍

5、生物上皮細(xì)胞間彌漫分布的、以分泌胺類和肽類激素為主，如胃腸道類癌、胰腺胃泌素瘤等;神經(jīng)性：來源于神經(jīng)崎衍生物的、以分泌胺類激素為主，如身體各部位的副神經(jīng)節(jié)瘤2.按癥狀：無功能性腫瘤和有功能性腫瘤消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分化是一個循序漸進(jìn)的過程: 內(nèi)分泌細(xì)胞增生異型增生類癌(高分化)不典型類癌(中分化卜神 經(jīng)內(nèi)分泌癌(低分化)，存在著組織學(xué)由高到低，生物學(xué)行為由良到 惡的各個階段。消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤=消化道類癌 2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)分類，包括：1、神經(jīng)內(nèi)分泌 瘤(NET)Gl, 2、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET) G2, 3、神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (NEC)(大細(xì)胞癌或小細(xì)

6、胞癌)G3, 4、混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (MANEC), 5、產(chǎn)生特異激素神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，包括：EC細(xì)胞等重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院Th。First Aviated HospitalsChongqing Medical UnversityGEP-NET 2010 WHO最新分類標(biāo)準(zhǔn)*WHO 1980WHO 2000WHO 2010I類癌 L高分化內(nèi)分潼腫瘤uL神經(jīng)內(nèi)分泌瘤1級（類癌尸2、高分化內(nèi)分泌癌匕2、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤2級匕3、低分化內(nèi)分泌癌，小細(xì)胞癌3、神經(jīng)內(nèi)分祕癌瓦口（大細(xì)胞型,小細(xì)胞型）II粘液類癌 4、混合型外內(nèi)分泌癌4.混合型腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌III混合型類 癌腺癌ri .1 八 、加r+

7、- Y 一一一 八 if I . r i>lntar J", J. I-" i 1.1i33 W. I - i-ilu . Ij EJ J I . fm i b底J如i"南臨床表現(xiàn):90%的胃腸NEN和40%的胰腺NEN是無功能性的，在早期無特異性癥狀，待出現(xiàn)壓迫癥狀時，腫瘤多已巨大，而患者出現(xiàn)而 色潮紅、腹瀉等類癌綜合征表現(xiàn)時，往往已有肝臟轉(zhuǎn)移。從患者發(fā)生腫瘤，到出現(xiàn)癥狀、獲得診斷，一般可能要57年。此時，已有一半的患者發(fā)生了轉(zhuǎn)移，包括23%的局部擴(kuò)散 和27%的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院The Rrsf At西&gd Hospitals

8、Chongqing Medical University從疾病開始到診斷的時間15-7年模糊不清的腹部癥狀腹瀉*潮紅*轉(zhuǎn)移自然病程：絕大多數(shù)患者從發(fā)病到診斷需要5-7年原發(fā)腫瘤生長23456789時間（年）rr NET從患者發(fā)生腫瘤，到出現(xiàn)癥狀、獲得診斷，一 般可能要57年 美國30年數(shù)據(jù)統(tǒng)計: 經(jīng)處于疾病晚期50%27%23%局限性疾病晚期疾病重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院Th。First Aviated HospitalsChongqing Medical Univer3ify療。重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院Chongqing Medical University一半的患者診斷時已-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移-局部播

9、散Source; SEER Database轉(zhuǎn)移性NET患者中位生存僅為33個月- -二 O 0 8 6 4 2 06 6 5 1 o o o O>塞>若轉(zhuǎn)移性NET的五年生存率同其它 轉(zhuǎn)移性腫瘤類似12 24 36 48 60 72 84 96 108 120時間（月）中位生存時間一低分化NET 4%1高、中度分化NET35%1 -肺一 4%2結(jié)直腸，乳腺和前列腺一分別是11 %, 23%,和是2 65%的轉(zhuǎn)移性NET患者, 不超過5年生存期八萬月95% CI局部223208-238區(qū)域侵犯I"104118遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3331-35立NETMRCWDttabKJo消化系統(tǒng)神

10、經(jīng)內(nèi)分泌瘤診斷流程提示NENs的臨床表現(xiàn)生化檢查影像學(xué)基因檢測通過活檢或手術(shù)切除獲得腫瘤組織病理學(xué)診斷手術(shù)標(biāo)本其他腫瘤信息HE發(fā)現(xiàn)具有內(nèi)分泌特征必選檢測和可選檢測TNM分期分級預(yù)后分層TNM分期分級腫瘤類型重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院Th。First Aviated HospitalsChongqing Medical Unversity神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷I .必選項目神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的免疫染色-突觸素和嗜銘粒蛋白A增殖標(biāo)志物的免疫染色-KI67/MIB1II .可選項目諸如胰島素、胃泌素、5.羥色胺和其它等激素的免疫染色-激素綜合征、原灶不明肝轉(zhuǎn)移或伴有激素綜合征的腫瘤隨訪生長抑素受體（如

11、SSTR2）的免疫染色-診斷性/治療性的腫瘤處理血管標(biāo)志物的免疫染色-血管侵犯病理分級：所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都具有惡性潛能 WHO 2010根據(jù)核分裂象或K167郵口性指數(shù)進(jìn)行分級口分級核分裂象，10HPFLKi67指數(shù)，%2W2神經(jīng)內(nèi)分泌瘤1級神經(jīng)內(nèi)分泌瘤2級2-203-20神經(jīng)內(nèi)分泌癌)20)2010 HPF高倍視野=2加（視野直徑0. 50iW單個視野面積0.196加）至少評估高分裂相區(qū)域的50個視野。2、MIB1抗體；在細(xì)胞核高標(biāo)記區(qū)內(nèi)每500-2000個細(xì)胞的陽性百分比.3、應(yīng)根據(jù)實際顯微鏡物鏡飾頭進(jìn)行換算（若使用視野直徑0. 65nlm的物鏡，單個視野面積則為0. 332rnm2）

12、a神經(jīng)內(nèi)分泌瘤：高分化 神經(jīng)內(nèi)分泌癌：低分化（大細(xì)胞和小細(xì)胞）混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌：腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，且比例均大于30 % 高增殖活性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：20%vKi67V60%,分化較好步加任年研究發(fā)現(xiàn)，以2%作為Ki67閾值 一無法區(qū)分G1和G2腫瘤的疾病進(jìn)展風(fēng)險多中心回顧性分析了 202例進(jìn)展期P-NET疾病進(jìn)展變量Ki，67閾值HR95% Cl p值低分化3.592.29-S,61<0,001分級（WHO標(biāo)準(zhǔn)）2 vl3-20%v<2%1,520.96-2.420.0743>20% v <2%3.431.89-6.23<0.0013 v2>20%

13、v3-20%2.111.38-3.22<0.001以5%作為Ki67閾值,可有效區(qū)分G1和G2腫瘤的 疾病進(jìn)展風(fēng)險變量Ki-67截點(diǎn)值疾病進(jìn)展HR95% CI分級2 i/l620% v "5%1.701.16-2.500.0063 i/2>20% v35%2.851.80-4.51<0,001>20% v 6-20%1.79<0-015目前仍未變，值得進(jìn)一步研究色露:J和走嫡重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院Th。First Aviated HospitalsChongqing Medical Unversity病理分期:1.胃、十二指腸、壺腹部、空回腸、闌尾和結(jié)

14、直腸的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分期不同于相同部位癌的TNM分期，而膽囊、肝內(nèi)外膽管及胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分期與相應(yīng)部位的TNM分期相同2 .食管的NET無一致的TNM分期方案,暫用食管癌的分期方法。3.該分期系統(tǒng)僅用于NET G1和G2級類型（相當(dāng)于以往分類中 的類癌，高分化NET,不典型類癌、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌等）， 胃腸道低分化的NEC混合性型外分泌內(nèi)分泌癌和闌尾杯狀細(xì)胞 類癌等均按照各部位腺癌的TNM分期進(jìn)行。重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院Th。First Aviated HospitalsChongqing Medical Unversity原發(fā)腫瘤(T)胃Tx原發(fā)腫瘤無法評估T0無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis

15、原發(fā)類癌/異型增生，腫瘤小于05mm,局限于粘膜內(nèi)T1腫瘤浸潤至粘膜固有層或粘膜下層，且腫瘤不超過1cmT2腫瘤浸潤至胃壁肌層或腫瘤大于kmT3腫瘤浸潤至漿膜下T4腫瘤浸潤至臟層腹膜（漿膜）或其它器官或臨近結(jié)構(gòu)十二指腸/壺腹部/空腸/回腸Tx原發(fā)腫瘤無法評估 TO無原發(fā)腫瘤證據(jù)T1腫瘤浸潤至粘膜固有層或粘膜下層，且腫瘤不超過1cmT2腫瘤浸潤至肌層或腫瘤大于1cmT3腫瘤穿透肌層達(dá)漿膜下，未穿透漿膜層（空腸或回腸腫瘤），或侵犯胰腺、腹膜后（壺腹部或十二直腸腫瘤），或侵犯非腹膜覆蓋組織結(jié)直腸/闌尾Tx原發(fā)腫瘤無法評估TO無原發(fā)腫瘤證據(jù)T1腫瘤浸潤至粘膜固有層或粘膜下層，且腫瘤不超過2cmTia結(jié)

16、直腸腫瘤最大徑lcm;闌尾腫瘤最大徑WlcmTib結(jié)直腸腫瘤最大徑工1cm但W2cm;闌尾腫瘤最大徑不lcm但三2cmT2結(jié)直腸腫瘤浸潤至腸壁肌層或浸潤至粘膜固有層或粘膜下層且腫瘤大于2cm;闌尾腫瘤最大徑2cm但W4cm或腫瘤累及盲腸T3結(jié)直腸腫瘤穿透腸壁肌層達(dá)漿膜下，或侵犯非腹膜覆蓋腸周組織；闌尾腫瘤最大徑4cm或腫瘤累及回腸T4腫瘤侵犯臟層腹膜或其它器官 區(qū)域淋巴結(jié)（N）胃/十二直腸/壺腹部/空腸/回腸/結(jié)直腸Nx區(qū)域淋巴結(jié)無法評估NO無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃/十二直腸/壺腹部/空腸/回腸/結(jié)直腸M0無遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 Ml有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院T

17、h。First Aviated HospitalsChongqing Medical Univer3ify胃/十二指腸/壺腹部/空腸/回腸/結(jié)直腸腫瘤病理分期doIOIOIOIOIOl M M M M M M MA B A B OInnmmw闌尾腫瘤病理分期分期IIImIVAny TAny TNO NO NON1Any NMMO MO MO MO Ml腫瘤分級和特定部位tnm分期系統(tǒng)相結(jié)合能夠提高預(yù)后預(yù)測能力診斷流程口撤神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷流程Step 2Step 3Step 4Step 5Step 1CSS5分級？NEN ?NENcgA I 中)f 尸 y grvO/IOHPF,1? Ki-

18、67<1%( + )第二診斷？功能？ 無癥狀脈管？轉(zhuǎn)移？高分化/分化好NET , G1Insulin免疫組化顯示瘤 細(xì)胞分泌胰島素伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)病理報告中所需的11點(diǎn)信息1、標(biāo)本類型：手術(shù)標(biāo)本或穿刺標(biāo)本2、（標(biāo)本的解剖學(xué)）部位3、腫瘤大小（至少包含最大直徑）和數(shù)目小4、腫瘤浸潤深度和范圍希血管脈管和神經(jīng)周累及情況畢6、核分裂象和Ki-67陽性指數(shù) 7、神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物；CgAfUSyn8.切緣情況9、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 10.其他有關(guān)的改變11、診斷（根據(jù)2010年WHO標(biāo)準(zhǔn)）：部位+NET （GI或G2） /NEC+第二診斷（如果需要）療會重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院J加。F帆 AfTrliated Hospital,Chongqing Medical University治療流程GEP-NET生物治療生長抑素類似物（