PKPD理論在抗菌素應(yīng)用中的意義PPT課件

1、PK/PD 基本概念 PK/PD： 是抗感染藥理國際學(xué)會（ISAP）定義的用于抗感染藥物的專用術(shù)語 PK：機(jī)體對藥物產(chǎn)生的處置作用 包括藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝與排泄的動態(tài)變化過程 PD：藥物對機(jī)體產(chǎn)生的生物效應(yīng) 包括藥物在機(jī)體產(chǎn)生療效的治療作用和不良反應(yīng)第1頁/共45頁PK/PD 基本概念PK的參數(shù) 達(dá)峰時間（peak time, Tmax）： 藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時間 峰濃度（peak concentration, Cmax）： 藥物吸收過程中的最大濃度 血藥濃度時間曲線下面積（曲線下面積）： （area under the curve, AUC） 描述吸收到體內(nèi)藥物的總量

2、第2頁/共45頁PK/PD 基本概念PD的參數(shù) 最低抑菌濃度(MIC)、最低殺菌濃度(MBC)： 指抑制(或殺滅)細(xì)菌的抗菌藥物最低濃度 體現(xiàn)抗菌活性，可比較不同藥物的藥效強(qiáng)度 抗菌素后效應(yīng)(postantibiotic effect, PAE) ： 指細(xì)菌與抗生素短暫接觸,當(dāng)藥物清除后,細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。是評價抗菌藥物療效的一個重要指標(biāo) 機(jī)理：在藥物清除后，藥物在細(xì)菌靶位仍然結(jié)合而致細(xì)菌非致死性損傷、再生長延遲。 影響PAE的因素： 細(xì)菌的種類和接種量；細(xì)菌與藥物接觸時間 抗菌藥物種類和濃度；聯(lián)合用藥第3頁/共45頁PK/PD相關(guān)參數(shù)第4頁/共45頁PK/PD 基本概念PD的參

3、數(shù) 防耐藥突變濃度（mutant prevention concentration, MPC）： 防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度 耐藥突變選擇窗（mutant selection window, MSW）： 是MPC與MIC之間的濃度范圍 這些參數(shù)主要著眼于控制感染的同時限制耐藥突變體的選擇能力第5頁/共45頁突變選擇窗（MSV）及防突變濃度（MPC）第6頁/共45頁 抗菌藥物治療時，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突

4、變。第7頁/共45頁藥時曲線及藥物濃度與治療作用關(guān)系第8頁/共45頁PK/PD對抗菌素使用的意義第9頁/共45頁利奈唑胺具有突破性的抗菌作用機(jī)制第10頁/共45頁利奈唑胺在組織中具有良好的分布容積 在體內(nèi)廣泛分布于血液灌注良好的組織： 蛋白結(jié)合率約為31% 在健康成人志愿者中的分布容積為40L-50L 在唾液濃度和血漿中濃度比為1.2:1 在汗液中的濃度與血漿濃度比為0.55:1 經(jīng)過選擇的藥代動力學(xué)研究證實: 藥物能夠快速滲透入炎性體液(大水皰中)，濃度略高于血濃度 藥物在血漿和上皮襯液中的半衰期約為7小時，血藥濃度超過MIC的時間與12小時給藥間期相等 藥物在血漿和上皮襯液中的濃度超過對目

5、標(biāo)致病菌的MIC值第11頁/共45頁利奈唑胺的PK/PD研究現(xiàn)狀 對氟喹諾酮類和氨基糖苷類藥物的研究認(rèn)為： Cmax/MIC的值和耐藥菌株的出現(xiàn)密切相關(guān) Cmax/MIC 810，則耐藥菌株出現(xiàn)的可能性較小 推測：利奈唑胺誘導(dǎo)耐藥機(jī)率較小 需進(jìn)一步大樣本監(jiān)測證明！ 目前利奈唑胺的PK/PD研究尚處于起步階段 Tubau F, Fernndez-Roblas R, Liares J, et al. In vitro activity of linezolid and 11 other antimicrobials against 566 clinical isolates and compari

6、son between NCCLS microdilution and Etest methods J. JAntimicrob Chemother, 2001, 48(4): 675-680第12頁/共45頁 PK/PD從理論到臨床第13頁/共45頁濃度依賴性抗菌素 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。 其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。 用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有： SBA（血清殺菌活性） FBA AUC0-24/MIC(AUIC)

7、Cmax/MIC等第14頁/共45頁 SBA或FBA 指給藥后在1824h內(nèi)可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。 研究表明,對于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。 FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設(shè)計給藥方案的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Wil

8、liams & Wilkins第15頁/共45頁 SBA臨床意義 比藥敏實驗及藥動學(xué)數(shù)據(jù)的測定更能確切地反映抗菌藥物的治療效果； 可以反映藥物在患者血清中的真實殺菌水平； 可用健康受試者的SBA來評價新藥及聯(lián)合用藥的療效； 有助于判斷給藥劑量與間隔是否合理；第16頁/共45頁 AUIC 指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值 氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125 SIT -1 h ，對G+球菌則為30 SIT-1h。 (SIT：serum inhibitory titre) 應(yīng)注意AUC與MIC的比值。如體外MIC值過高，而該藥24h AUC面積小,增加藥物劑量，提高其AUC

9、面積會帶來毒副作用，尤其是氨基糖苷類抗菌素。Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86第17頁/共45頁 Cmax/MIC 氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。第18頁/共45頁時間依賴性抗菌素 當(dāng)血藥濃度致病菌4-5 MIC時，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。 這類藥有：-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉

10、素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類第19頁/共45頁時間依賴性抗菌素 評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為TMIC 時間依賴性藥物TMIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療 效較好。 超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（% of dose interval）用% TMIC表示， % TMIC若40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果 % TMIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意第20頁/共45頁 TMIC與療效的關(guān)系 對于-內(nèi)酰胺類藥物， % TMIC的時間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。 青霉素或頭孢菌素治療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎， % TMIC的時間達(dá)到4

11、0-50%，動物的存活率可達(dá)90-100%。第21頁/共45頁MIC與TaM的關(guān)系第22頁/共45頁 MIC對抗生素PD的影響 MIC升高： 濃度依賴性抗生素： Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明顯降低第23頁/共45頁時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物 阿奇霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類 、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。 主要評價指標(biāo)： AUC/MIC， TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可獲得較好療效。第24頁/共45頁 PK/PD對不同類抗菌藥物 給藥方案的指導(dǎo)意義第25頁/共45頁1、氨基糖苷類藥物PK/PD研究 氨基糖甙類抗生素對治療

12、細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。 低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥 高濃度不易選擇耐藥 高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥第26頁/共45頁 氨基糖苷類藥物每日一次和每日三次 使用之間的比較第27頁/共45頁氨基糖苷類日劑量單次給藥 1、氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。 2、在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。 3、但應(yīng)注意Cmax不得超過最低毒性劑量。應(yīng)注意單次投藥最大劑量。第28頁/共45頁2、氟喹諾

13、酮類藥物PK/PD研究 氟喹諾酮類抗菌藥與氨基糖苷類抗生素同屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有較長的抗生素后效應(yīng)。評價氟喹諾酮類抗菌藥療效最主要的參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC 研究表明對革蘭陰性菌的24小時AUC/MIC比值應(yīng)在100以上，對肺炎鏈球菌的24小時AUC/MIC比值應(yīng)達(dá)2530。Cmax/MIC達(dá)8-10較為合適. 給藥間隔時間可參考Cmax/MIC、 AUC/MIC 、T1/2和PAE ，多數(shù)為日劑量1-2次給藥。第29頁/共45頁第30頁/共45頁肺炎鏈球菌游離藥物AUC24/MIC比值第31頁/共45頁 PK/PD 與喹諾酮耐藥 不同的作用機(jī)制使喹諾酮與青霉素、頭孢菌

14、素及大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間無交叉耐藥。 以往的喹諾酮類耐藥可能與低 AUIC值相關(guān)(Cipro AUIC 16) （對肺炎鏈球菌） 為取得良好的細(xì)菌清除率及防止耐藥性產(chǎn)生，建議AUIC 范圍： 60 120第32頁/共45頁3、-內(nèi)酰胺類抗生素 -內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等，為時間依賴性抗菌藥物。 TMIC是評定該類藥物療效的重要參數(shù)。 要達(dá)到最大抗菌作用，應(yīng)使TMIC為給藥間隔40%50%以上。第33頁/共45頁-內(nèi)酰胺類抗生素 T1/2 為12小時的-內(nèi)酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日23次給藥，即可使大部分給藥間隔時間中藥物濃度高于MIC T1

15、/2為3060min的其它頭孢菌素類和大部分青霉素類，需每日多次給藥 碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床應(yīng)用該類藥物時可適當(dāng)延長藥物給藥間隔時間，采取每日2-3次的給藥方案第34頁/共45頁第35頁/共45頁 增加每天給藥次數(shù)第36頁/共45頁 延長點滴時間第37頁/共45頁美羅培南1g每隔8小時用、1、2或3小時點滴給藥時的40%TMIC達(dá)標(biāo)概率%（TA%）第38頁/共45頁美羅培南每日劑量：3g第39頁/共45頁4、大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD研究 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬于時間依賴性抗菌藥物，但有較長的抗生素后效應(yīng)。TMIC 、T1/2和PAE是評定該類藥物療效的重要參數(shù) 某些大環(huán)內(nèi)酯類藥物T1/2較長，可考慮特殊的給藥方案。如阿齊霉素血漿T1/2 為24h，組織T1/2可達(dá)72h,連續(xù)三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度。第40頁/共45頁合理、科學(xué)使用抗生素 時間依賴性抗生素 關(guān)鍵：優(yōu)化細(xì)菌暴露于藥物的時間 臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長時間 濃度依賴性抗生素 關(guān)鍵：增加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC 臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時參考半衰期可能減少第41頁/共45頁給藥方案設(shè)計 為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染