藥物合成反應(yīng)中的還原反應(yīng)

1、organic reactions for drug synthesis第七章第七章 還原反應(yīng)還原反應(yīng) reduction reaction organic reactions for drug synthesis 在化學(xué)反應(yīng)中，使有機(jī)物分子中碳原子總的氧化態(tài)降低的反應(yīng)稱為還原反應(yīng)。 增加氫或減少氧。organic reactions for drug synthesis概概 述述hn nhhcnh2o多相催化氫化（d軌道 co,rh,pd,pt) h2均相催化氫化（將催化劑變?yōu)榻j(luò)合物）兩相 h2/液相 ttc轉(zhuǎn)移氫化（采用有機(jī)氫源h2nnh2h2o）催化氫化無機(jī)還原劑 kbh4 nabh4有

2、機(jī)還原劑化學(xué)還原分類生物還原反應(yīng)nh2cochohccch choh意義： no2organic reactions for drug synthesis第二節(jié)不飽和烴的還原第二節(jié)不飽和烴的還原 一一 炔、烯烴的還原炔、烯烴的還原1 多相催化氫化法多相催化氫化法 （催化劑（催化劑 ni , pd , pt ）反應(yīng)歷程反應(yīng)歷程吸附：物理吸附吸附：物理吸附(催化劑表面催化劑表面) 化學(xué)吸附化學(xué)吸附(化學(xué)鍵化學(xué)鍵-活性中心活性中心)反應(yīng)：作用物在催化劑表面化學(xué)反應(yīng)反應(yīng)：作用物在催化劑表面化學(xué)反應(yīng)解析：產(chǎn)物從催化劑表面解析解析：產(chǎn)物從催化劑表面解析擴(kuò)散：產(chǎn)物分子向介質(zhì)擴(kuò)散擴(kuò)散：產(chǎn)物分子向介質(zhì)擴(kuò)散org

3、anic reactions for drug synthesis鎳為催化劑鎳為催化劑:raney鎳，載體鎳，還原鎳等鎳，載體鎳，還原鎳等特點(diǎn)：價(jià)廉易得，還原范圍廣特點(diǎn)：價(jià)廉易得，還原范圍廣raney鎳鎳(活性鎳活性鎳)：多孔海綿狀骨架：多孔海綿狀骨架結(jié)構(gòu)的金屬微粒結(jié)構(gòu)的金屬微粒(比表面積大比表面積大)organic reactions for drug synthesis制備ni-al + 6naohni+2na3alo3+3h2不同條件制得不同型號(hào)w1-w8活性順序：w6w7w3 w4w5w2w1w8活性檢驗(yàn)：干燥raney ni空氣中自燃保存：乙醇覆蓋，低溫保存organic react

4、ions for drug synthesis鈀鈀(pd)為催化劑為催化劑 pdcl2+h2pd+hcl pd(黑色粉末)pdcl2+hcho+naohpd+hcoona+nacl+h2o鈀黑載體鈀：加入載體（活性炭、caco3、baso4、硅藻土、al2o3)增大比表面，增大活性鈀c（pd/c)lindlar(林德拉）催化劑 pd/baso4/喹啉炔烯lindlar載體： 為增大催化劑的表面在催化劑制備中加入的多孔物質(zhì)organic reactions for drug synthesis鉑（鉑（pt）為催化劑）為催化劑鉑載體鉑na2ptcl6 + 2hcl + 6naohpt+ 2hcoo

5、na + 6nacl + 4h2oh2ptcl6 + nabh4ptpto2adams(nh4)2ptcl6 + 4nano3pto2 + 4nacl + 2nh4cl + 4no2 + o2亞當(dāng)斯催化劑亞當(dāng)斯催化劑organic reactions for drug synthesis 亞當(dāng)斯亞當(dāng)斯1889年生于美國(guó)波士頓，年生于美國(guó)波士頓，1908年畢業(yè)于哈佛大學(xué)，曾在柏年畢業(yè)于哈佛大學(xué)，曾在柏林林費(fèi)歇爾實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究工作。這一年的國(guó)外學(xué)習(xí)為他以費(fèi)歇爾實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究工作。這一年的國(guó)外學(xué)習(xí)為他以后一生的事業(yè)奠定了基礎(chǔ)，使他成長(zhǎng)為美國(guó)化學(xué)界最有代表性的人物后一生的事業(yè)奠定了基礎(chǔ)，使

6、他成長(zhǎng)為美國(guó)化學(xué)界最有代表性的人物之一之一 1913年回國(guó)后，亞當(dāng)斯先在哈佛大學(xué)任講師，主要研究課題是有機(jī)年回國(guó)后，亞當(dāng)斯先在哈佛大學(xué)任講師，主要研究課題是有機(jī)合成，他合成了許多藥物，如丁卡因就是由他首次合成的。還有他合成，他合成了許多藥物，如丁卡因就是由他首次合成的。還有他合合成的催化劑成的催化劑，后來成為實(shí)驗(yàn)室中最常用的一種催化劑，人們將其稱為，后來成為實(shí)驗(yàn)室中最常用的一種催化劑，人們將其稱為亞當(dāng)斯催化劑。他對(duì)具有生理特效的天然產(chǎn)物也一直進(jìn)行研究，并取亞當(dāng)斯催化劑。他對(duì)具有生理特效的天然產(chǎn)物也一直進(jìn)行研究，并取得很多成果。此外他還對(duì)有機(jī)化學(xué)理論及美國(guó)有機(jī)化學(xué)工業(yè)都作出了得很多成果。此外他還

7、對(duì)有機(jī)化學(xué)理論及美國(guó)有機(jī)化學(xué)工業(yè)都作出了很大貢獻(xiàn)，他一生發(fā)表了很大貢獻(xiàn)，他一生發(fā)表了405篇文章。篇文章。 美國(guó)亞當(dāng)斯化學(xué)獎(jiǎng)美國(guó)亞當(dāng)斯化學(xué)獎(jiǎng) roger adams award in organic chemistry 創(chuàng)辦創(chuàng)辦時(shí)間時(shí)間: 1959年年.世界最有成就的一些有機(jī)化學(xué)家、諾貝爾獎(jiǎng)金獲得者都世界最有成就的一些有機(jī)化學(xué)家、諾貝爾獎(jiǎng)金獲得者都曾獲得過亞當(dāng)斯獎(jiǎng)。如曾獲得過亞當(dāng)斯獎(jiǎng)。如1965年獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)金的美國(guó)人伍德沃德、年獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)金的美國(guó)人伍德沃德、1969年獲諾貝爾獎(jiǎng)金的英國(guó)人巴頓等。年獲諾貝爾獎(jiǎng)金的英國(guó)人巴頓等。 organic reactions for drug syn

8、thesisa 催化劑： 活性高穩(wěn)定性不易中毒,再生用量nipd/cpt10%15%被催化物質(zhì)質(zhì)量1%5%被催化物質(zhì)質(zhì)量0.5%1%被催化物質(zhì)質(zhì)量多相氫化因素多相氫化因素:毒劑：由于引入少量雜質(zhì)使催化劑的活性不可逆地大大降毒劑：由于引入少量雜質(zhì)使催化劑的活性不可逆地大大降低，甚至完全喪失，此現(xiàn)象稱催化劑中毒，使催化劑中毒低，甚至完全喪失，此現(xiàn)象稱催化劑中毒，使催化劑中毒的物質(zhì)稱毒劑。的物質(zhì)稱毒劑。抑制劑：引入少量物質(zhì)使催化劑活性在某一方面受到抑制，抑制劑：引入少量物質(zhì)使催化劑活性在某一方面受到抑制，但經(jīng)過適當(dāng)?shù)奶幚碇罂梢曰謴?fù)，則稱為阻化，使催化劑但經(jīng)過適當(dāng)?shù)奶幚碇罂梢曰謴?fù)，則稱為阻化，使催

9、化劑阻化的物質(zhì)稱為抑制劑。阻化的物質(zhì)稱為抑制劑。 organic reactions for drug synthesisb 氫壓收率高壓:低壓:(磁攪拌)常壓:(擺床)400atm4atm1atm(磁攪拌)ccccch2ch2h2/pt1kg/cm2h2/pt2kg/cm2organic reactions for drug synthesisc. 溶劑及介質(zhì)的酸堿度a)有機(jī)胺或含氮芳雜環(huán)的氫化，通常選用hac為溶劑-防催化劑中毒ni:中性或弱堿性介質(zhì)pd,pt中性或弱酸性介質(zhì)etoh h2oooacoh 效果最好organic reactions for drug synthesisb)介

10、質(zhì)的酸堿度，不僅影響反應(yīng)的速度和選擇性，而且影響產(chǎn)物的立體構(gòu)型hoh2, pd/c1atm, 25hoh+hoh乙醇乙醇乙醇乙醇+10% hcl53%93%47%7%organic reactions for drug synthesisacoopd/caco3, h21atm, 45acooh立體化學(xué)特征：立體化學(xué)特征：順式加成，并且是從位阻較小的一面去進(jìn)行加成。順式加成，并且是從位阻較小的一面去進(jìn)行加成。 organic reactions for drug synthesis2 均相催化反應(yīng)：均相催化反應(yīng)：(ph3p)3rhcl, ttc(氯化氯化(三苯瞵三苯瞵)合銠合銠)、(ph3p)

11、3rucl 苯苯 etoh 丙酮丙酮 末端雙鍵易氫化末端雙鍵易氫化 單取代雙取代三取代四取代單取代雙取代三取代四取代ohohh2/ttcphh rt90%易 氫 化 末 端 雙 鍵s ch2ch=ch2s ch2ch2ch3h2ttcs使催化劑中毒ttc本身就是絡(luò)合物不會(huì)使催化劑中毒organic reactions for drug synthesis二二 芳烴的還原反應(yīng)芳烴的還原反應(yīng)1 催化氫化催化氫化 (高壓高溫條件下）高壓高溫條件下）rrh2/ni300kg/cm2 140h2/ni100kg/cm2 200coohnh2coohnh2h2,rh/c5kg/cm2ch3h3cohch3

12、h3copd-c/h2organic reactions for drug synthesis2 birch反應(yīng)（伯奇還原）反應(yīng)（伯奇還原） 芳香化合物用堿金屬（鈉、鉀或鋰）在液氨與醇（乙醇、異丙醇或仲丁醇）芳香化合物用堿金屬（鈉、鉀或鋰）在液氨與醇（乙醇、異丙醇或仲丁醇）的混合液中還原，苯環(huán)可被還原成非共軛的的混合液中還原，苯環(huán)可被還原成非共軛的1，4-環(huán)己二烯化合物。環(huán)己二烯化合物。 birchli k na（液nh3）organic reactions for drug synthesis苯環(huán)上供電子基取代(-och3, -n(ch3)2), -r等主要生成1-取代基-2,5-二氫化苯類

13、苯環(huán)上吸電子基取代(-coona等)，主要生成1-取代基-1,4-二氫化苯類coonali, nh3, etohhcoonahhh+et2oooch3och3li, nh3, etohoch320%80%organic reactions for drug synthesis第三節(jié)第三節(jié) 醛、酮的還原反應(yīng)醛、酮的還原反應(yīng)一一 還原成烴的反應(yīng)還原成烴的反應(yīng)coch2zn-hg/znhcl1 clemmensen還原（酸性條件下反應(yīng)還原（酸性條件下反應(yīng))hgcl2+hcl+znzn-hgzn-hg 活性活性zn醛酮還原：最適合芳香醛酮還原：最適合芳香-脂肪混酮的還原；脂肪混酮的還原；芳環(huán)上連有羥基

14、、甲氧基對(duì)反應(yīng)有利芳環(huán)上連有羥基、甲氧基對(duì)反應(yīng)有利organic reactions for drug synthesish3chcohcooethclhg-znhclhg-zn-酮酸酯只能被還原為-ho-酮酸酯能很好的被還原ch3cocooetc h3c o c h2c o o etc h3c h2c h2c o o et對(duì)比coch2ch2coohch2ch2ch2coohhclhg-zn羧基不被還原chh3ch2ch2ch2ch3cochcphcccoch3phhcchch2ch3hclhg-znhclhg-zn,-不飽和醛酮同時(shí)被還原 可還原雙鍵，包括非羰基雙鍵；炔鍵還原為烯鍵可還原雙

15、鍵，包括非羰基雙鍵；炔鍵還原為烯鍵organic reactions for drug synthesis2 黃鳴龍還原（堿性條件下還原）黃鳴龍還原（堿性條件下還原） rcroh2nnh2rch2r+b+ n2rcrnnh2teg or deg(三甘醇、二甘醇）120（蒸出h2o)rch2r200 koh6590%organic reactions for drug synthesisnhonhnh2nh2/koh85%occh24coohch24coohh2cch24cooh(k)ch24cooh(k)nh2nh2/kohchoh2nnh2ch2a,b-不飽和醛還原時(shí)可能發(fā)生雙鍵位移orga

16、nic reactions for drug synthesisoacoohacoh2nnh2/kohobrhhbrh2nnh2/kohcoo的 位 有 離 去 基 團(tuán) -x,-oh,消 除 反 應(yīng) 后 得 不 飽 和 化 合 物organic reactions for drug synthesis二二 還原成醇的反應(yīng)還原成醇的反應(yīng)rcrorchrohhrcro+alh4rcroh-alh3rcroalh3hrcrohhh2o1 金屬?gòu)?fù)氫化合物還原劑金屬?gòu)?fù)氫化合物還原劑 lialh4 kbh4 (1)lialh4為還原劑為還原劑organic reactions for drug synth

17、esiscccx特點(diǎn)：還原能力強(qiáng),除外，都被還原，選擇性弱，穩(wěn)定性差，遇水、醇，-sh化合物分解,所以用無水醚為試劑choch2ohlialh4et2oocochchcoh ohlialh4et2oorganic reactions for drug synthesisch ch cholialh4et2o,-10ch ch ch2ohch2ch2ch2oh1/4過量lialh4et2o,25organic reactions for drug synthesis（ 2）kbh4 nabh4 libh4 cohbhhhch ob機(jī)理與用lialh4相同rcroh 活 性 較 lialh4差 ,

18、一 般 只 能 還 原但 選 擇 性 好 使 用 條 件 : 在 h2o、 roh中 使 用 ， 與 lialh4正 相 反organic reactions for drug synthesischono2ch2ohno2nabh4ch3ohocooetohcooetnabh4h2o酯 羰 基 不 被 還 原 （ lialh4能 還 原 酯 羰 基 ）oooho1/4當(dāng) 量 nabh4etoh飽 和 醛 酮 的 活 性 大 于 ,-不 飽 和 醛 酮organic reactions for drug synthesis2 異丙醇鋁為還原劑異丙醇鋁為還原劑（meerwein-ponndorf

19、-verley）米爾魏因米爾魏因-龐多夫龐多夫-韋萊韋萊 rcho+ch3ch2ohrch2oh+ch3cho(i-pro)3aloppenauer 可 逆 反 應(yīng) ， 增 加 異 丙 醇 鋁 的 用 量 ， 收 率 提 高醛用（eto）3al; 酮用（i-pro）3al 反應(yīng) 有選 擇性 ， 還 原-cho,orcoorganic reactions for drug synthesiscrroalo(opri)2c(me)2h+orrchc(me)2i)2(oproalorrchc(me)2i)2(oproal(me)2co+i)2(opralchrriprohchorral(opri)3

20、+organic reactions for drug synthesis影響反應(yīng)的因素：1.本反應(yīng)為可逆反應(yīng)：增大還原劑量及蒸去丙酮，有利反應(yīng)，(酮：醇鋁不小于1:3)2.加入一定量alcl3，提高反應(yīng)速度和收率3.1,3-二酮，b-酮酯(易烯醇化)等羰基化合物，含酸性羥基，羧基等酸性基團(tuán)的羰基化合物其羥基、羧基易與異丙醇鋁成鋁鹽，抑制反應(yīng)，一般不采用本法還原。4.異丙醇鋁具堿性，可催化某些活性亞甲基或a-活性氫的羰基化合物發(fā)生分子間的縮合副反應(yīng)organic reactions for drug synthesiso2ncchoch2ohnhaco2nchcohch2ohnhac（i-pr

21、o）3ali-proh氯霉素phchchchophchchch2ohal(oet)3etoh還原有選擇性organic reactions for drug synthesis三三 羰基化合物的雙分子還原偶聯(lián)反應(yīng)羰基化合物的雙分子還原偶聯(lián)反應(yīng)2 c6h5cho(ch3)3sicl/mgc6h5chchc6h5osi(ch3)3osi(ch3)3h2oc6h5chchc6h5ohoh2 c6h5choticl4-zn/thfc6h5chchc6h5ohohorganic reactions for drug synthesis第四節(jié)第四節(jié) 羧酸及其衍生物的還原羧酸及其衍生物的還原 一酰氯的還原一

22、酰氯的還原1 rosenmund羅森蒙德反應(yīng)：羅森蒙德反應(yīng)：催化氫化選擇性還原得到醛的反應(yīng)催化氫化選擇性還原得到醛的反應(yīng)酰氯用受過硫喹啉毒化的鈀催化劑進(jìn)行催化還原，生成相應(yīng)的醛：酰氯用受過硫喹啉毒化的鈀催化劑進(jìn)行催化還原，生成相應(yīng)的醛：rcclorchoh2/pd-baso4喹啉-硫/二甲苯no2clocno2choh2/pd-baso4喹啉-硫/二甲苯phhcchcoclphhcchchoh2/pd-baso4喹啉-硫/二甲苯反應(yīng)物分子中存在硝基、鹵素、酯基等基團(tuán)時(shí)，不受影響。反應(yīng)物分子中存在硝基、鹵素、酯基等基團(tuán)時(shí)，不受影響。organic reactions for drug synth

23、esis2 金屬?gòu)?fù)氫化合物為還原劑金屬?gòu)?fù)氫化合物為還原劑 cc kbh4 nabh4 (cooh ，cooet，不受影響)多用在長(zhǎng)鏈脂肪族物質(zhì)的還原n-c15h31cocln-c15h31chonabh4oolialhoc(ch3)33/glyme(乙二醇二甲醚)多用在芳香族酰氯的還原coclo2nno2choo2nno2lialhoc(ch3)33glymencoclncholialhoc(ch3)33glymeorganic reactions for drug synthesis二二 酯及酰胺的還原酯及酰胺的還原1 酯還原成醇酯還原成醇金屬?gòu)?fù)氫化合物為還原劑金屬?gòu)?fù)氫化合物為還原劑 rc

24、ororchoroalh3rc horchhoalh3(a)liaih4+ liaih4-alh3(or)liaih4h2orch2oh酯 :liaih4=1:0.53liaih4+alcl33licl+4alh3(鋁 烷 )還 原 能 力 比 liaih4弱liaih4/alcl3=3:1還 原 ,-不 飽 和 鍵 、 酯ph-ch=ch-cooetph-ch=ch-ch2ohliaih4/alcl3=3:1et2o(b)organic reactions for drug synthesiscooetno2ch2ohno2(kbh4 or nabh4)/alcl3 (1:1)(c)nabh

25、4+alcl3nabh3cl+alhcl2比 nabh4還 原 能 力 強(qiáng)nabh4/alcl3(ch2ch2och3)2odegnabh4?；桨孵；桨穘abh4/rconhc6h5ch2ohnccooetnc甲基吡啶organic reactions for drug synthesis2 還原成醛還原成醛alh(i-c4h9)2chocooc4h9lialh2(oc2h5)2con(ch3)2clchoclorganic reactions for drug synthesis3 酯的雙分子還原偶聯(lián)反應(yīng)酯的雙分子還原偶聯(lián)反應(yīng)cooch3cooch3h3coh3cohoho2) h3o+

26、1) na/liq. nh3/et2oorganic reactions for drug synthesis4 酰胺還原成胺酰胺還原成胺 （1）lialh4為還原劑為還原劑 con(ch3)2ch2nch3ch3lialh4nonolialh4et2ob2h6/thfcon(ch3)2o2nh2c n(ch3)2o2norganic reactions for drug synthesis1 還原成胺還原成胺 催化氫化催化氫化 h2/pt ni pdnccooch3h2nh2ccooch3c12h25cnc13h27nh2h2/rniac2o/aconah2/rnich3oh/nh3三三 腈

27、的還原腈的還原organic reactions for drug synthesis lialh4為還原劑為還原劑 rcn:lialh4=1:0.5 bh3為還原劑為還原劑 no2cnno2ch2nh2bh3thfr cnlialh4h2orch2nh2nhch2cnnhch2ch2nh2 lialh4/et2o h2oorganic reactions for drug synthesis四四 羧酸及酸酐的還原羧酸及酸酐的還原cch3h3cch3coohlialh4cch3h3cch3ch2ohooolialh4ch2ohch2ohcooho2nnabh4/alcl3ch2oho2nch3

28、(ch2)4coohbh3/thfch3(ch2)4ch2ohorganic reactions for drug synthesis第五節(jié)第五節(jié) 含氮化合物的還原含氮化合物的還原 一一 硝基的還原硝基的還原1 活潑金屬為還原劑活潑金屬為還原劑 鐵為還原劑鐵為還原劑 鐵為電子供體鐵為電子供體,(酸性條件酸性條件)-nh2-no2特點(diǎn):只還原-no2選擇性高,還原能力強(qiáng)o2nchchconh2h2nchchconh2fe/nh4clcooetno2cooetnh2fe/hoacetoh+h2oorganic reactions for drug synthesis zn、sn為還原劑為還原劑 o

29、ho2nbrbrohnh2brbrh3cch3ccno2coohh3cch3ccnh2coohh2ncnhno2nhh2ncnhnh2nhsnhclzn/hoaczn/hoacorganic reactions for drug synthesis2 含硫化合物的還原含硫化合物的還原 (1)硫化物硫化物 na2s na2s2 (nh4)2s nahsno2no2nh2no2na2sna2sno2ch3ch3nh2organic reactions for drug synthesis位阻小位阻小先被還原先被還原-oh,ro-鄰位鄰位硝基先被還原硝基先被還原organic reactions f

30、or drug synthesis(2)含氧的硫化物含氧的硫化物連二亞硫酸鈉連二亞硫酸鈉(na2s2o4)在在oh條件下條件下 hnnhoono2coonahnnhoonh2coonana2s2o4/h2oorganic reactions for drug synthesis3 催化氫化還原o2noc2h5raney ni, h26kg/cm2, 130140h2noc2h596%非那西丁非那西丁organic reactions for drug synthesisno2pt-c/chcl3nh ohh2so4nh2hoorganic reactions for drug synthesi

31、s4 金屬氫化物還原organic reactions for drug synthesisnch2c6h5so3n2nch2c6h5n=nho3sna2s2o4/naohetoh-h2onch2c6h5h2n二、肟、甲亞胺、偶氮、疊氮化合物的還原二、肟、甲亞胺、偶氮、疊氮化合物的還原r1r2r3otssn2r1n3r3r2reduction構(gòu)型反轉(zhuǎn)構(gòu)型保持r1h2nr3r2organic reactions for drug synthesis第六節(jié)第六節(jié) 氫解反應(yīng)氫解反應(yīng)一一 脫鹵氫解（脫鹵氫解（c-i c-br c-cl c-f） (a) 催化氫化催化氫化cxchhh3ch3cch2clch2clh3ch3cch3ch3ohoih2coch3