糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制和治療

1、近年來在兒童或青少年中近年來在兒童或青少年中2型糖尿病的流行呈引人注目地增高型糖尿病的流行呈引人注目地增高2型糖尿病成型糖尿病成為為年年輕輕人日益增人日益增長(zhǎng)長(zhǎng)的威的威脅脅 糖尿病并發(fā)癥糖尿病眼底糖尿病眼底病病變變適適齡齡成人成人失明的失明的主要原因主要原因糖尿病糖尿病腎腎病病終終末期末期腎腎病的主要原因病的主要原因糖尿病外周糖尿病外周神神經(jīng)經(jīng)病病變變非非創(chuàng)傷創(chuàng)傷性下肢截肢的主要原因性下肢截肢的主要原因心血管疾病心血管疾病 中中風(fēng)風(fēng)增加增加2-4倍的心血管倍的心血管死亡和中死亡和中風(fēng)風(fēng)diabetes care 2010; 33: 2285-93末梢、末梢、對(duì)對(duì)稱性、多神稱性、多神經(jīng)經(jīng)病病變變

2、 (dspn) 50% of dm與與視視網(wǎng)膜病網(wǎng)膜病變變和和腎臟腎臟病病變變相關(guān)相關(guān)嚴(yán)嚴(yán)格血糖控制可以格血糖控制可以預(yù)預(yù)防微血防微血管并管并發(fā)發(fā)癥癥慢性高糖的暴露是慢性高糖的暴露是腦血管病變腦血管病變的危險(xiǎn)因素的危險(xiǎn)因素糖尿病伴糖尿病伴發(fā)發(fā)疾病疾病 (ihd, cvd, pvd, obesity, nephropathy, dr,bp, ldl, a1c 燒燒灼感灼感 電擊電擊/針針刺痛刺痛 深部痛深部痛 感感覺遲鈍覺遲鈍 麻木麻木 末梢、末梢、對(duì)對(duì)稱性稱性 夜夜間間加重加重 體位性低血體位性低血壓壓 心心臟臟自主神自主神經(jīng)經(jīng)病病變變 胃胃輕癱輕癱 腹瀉腹瀉 便秘便秘 尿失禁尿失禁 性功能障

3、礙性功能障礙 出汗出汗 足足潰瘍潰瘍 感染感染 截肢截肢 跌倒跌倒 上肢癥狀上肢癥狀. 運(yùn)運(yùn)動(dòng)動(dòng)癥狀癥狀.diabetes uk “putting feet first” .uk/documents/professionals/education%20and%20skills/footcare-pathway.0212.pdf英國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)推薦每年進(jìn)行足部檢查英國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)推薦每年進(jìn)行足部檢查足部足部檢查應(yīng)檢查應(yīng)脫鞋和襪子脫鞋和襪子檢查檢查足部畸形的部位足部畸形的部位檢查檢查出出現(xiàn)現(xiàn)胼胝的部位胼胝的部位尋尋找找潰瘍潰瘍的征象的征象詢問詢問以往是否有以

4、往是否有潰瘍潰瘍檢查檢查足背動(dòng)脈波動(dòng)足背動(dòng)脈波動(dòng)外周神外周神經(jīng)經(jīng)的的檢查檢查(10g 單絲單絲或振或振動(dòng)覺動(dòng)覺)檢查檢查鞋襪鞋襪詢問詢問是否出是否出現(xiàn)現(xiàn)神神經(jīng)經(jīng)痛痛“陽性陽性”癥狀癥狀持續(xù)性燒灼樣痛或鈍痛持續(xù)性燒灼樣痛或鈍痛陣發(fā)性電擊樣刺痛陣發(fā)性電擊樣刺痛 感覺異常感覺異常(痛性感覺異常痛性感覺異常)誘發(fā)痛誘發(fā)痛 (痛覺過敏痛覺過敏, 痛覺超敏痛覺超敏)“陰性陰性” 癥狀癥狀 (感覺或痛覺缺失感覺或痛覺缺失)麻木麻木痛覺減退痛覺減退, 痛覺喪失痛覺喪失感覺遲鈍感覺遲鈍, 感覺缺失感覺缺失dpn的診斷的診斷: 病史病史臨臨床床評(píng)評(píng)估估: 總結(jié)總結(jié) 病史病史體征體征感感覺覺癥狀癥狀運(yùn)運(yùn)動(dòng)動(dòng)癥狀癥狀

5、功能障礙功能障礙評(píng)評(píng)估估排除其它原因排除其它原因?qū)?dǎo)致的神致的神經(jīng)經(jīng)病病變變?cè)蛟蚋杏X神經(jīng)反射檢查感覺神經(jīng)反射檢查振振動(dòng)覺動(dòng)覺輕輕觸觸覺覺針針刺刺覺覺10g 尼尼龍單絲檢查龍單絲檢查評(píng)評(píng)估鞋襪估鞋襪 dpn的診斷的診斷疑似疑似dpn dpn的癥狀的癥狀或或體征體征可能可能dpndpn的癥狀的癥狀和和體征體征確診確診dpndpn 的癥狀或體征及和神經(jīng)傳導(dǎo)檢查的癥狀或體征及和神經(jīng)傳導(dǎo)檢查異常異常多倫多糖尿病神經(jīng)病變專家共識(shí)多倫多糖尿病神經(jīng)病變專家共識(shí) tesfaye et al. diabetes care 2010; 33: 2285-93nc-stat dpn 檢查檢查 檢測(cè)步驟和臨床用途檢

6、測(cè)步驟和臨床用途 檢測(cè)時(shí)間少于檢測(cè)時(shí)間少于1分鐘分鐘 包括包括4個(gè)步驟個(gè)步驟 臨床益處臨床益處早期檢測(cè)早期檢測(cè)協(xié)助診斷協(xié)助診斷評(píng)估病變程度評(píng)估病變程度強(qiáng)化血糖控制的意義強(qiáng)化血糖控制的意義改善足部護(hù)理改善足部護(hù)理為醫(yī)生提供參考為醫(yī)生提供參考加強(qiáng)患者教育加強(qiáng)患者教育鑒別診斷鑒別診斷% ngt i-ifg i-igt ifg+igt new dm known dm n=577 n=55 n=183 n=46 n=62 n=177bongaerts et al., diabetes care 2012; 35: 1891-3糖尿病神糖尿病神經(jīng)經(jīng)病病變變?cè)谔悄虿∏捌诤吞悄虿≡谔悄虿∏捌诤吞悄虿〉牧餍星闆r

7、的流行情況% unawarei-ifg i-igt ifg+igt new dm known dm n=55 n=183 n=46 n=62 n=177% with pnp6%15%24%16%22%bongaerts et al., diabetes care 2013; 36: 1141-6無感知的糖尿病神無感知的糖尿病神經(jīng)經(jīng)病病變變?cè)谔悄虿∏捌诤吞窃谔悄虿∏捌诤吞悄虿』颊叻浅Ａ餍心虿』颊叻浅Ａ餍衧heffield 調(diào)查調(diào)查: 精神精神情感障礙情感障礙enjoymentof lifesleep mobilitynormalworkrecreationalactivitiessocialac

8、tivitiesgeneralactivitymoodrelationsself-care%糖尿病痛性神糖尿病痛性神經(jīng)經(jīng)病病變變影響日常活影響日?；顒?dòng)動(dòng)慢性疼痛可導(dǎo)致睡眠慢性疼痛可導(dǎo)致睡眠障礙，而睡眠障礙也障礙，而睡眠障礙也可對(duì)疼痛造成不利影可對(duì)疼痛造成不利影響響心理癥狀和慢性心理癥狀和慢性疼痛顯著相關(guān)疼痛顯著相關(guān)慢性疼痛中常見的惡性三角關(guān)系慢性疼痛中常見的惡性三角關(guān)系argoff. clin j pain. 2007;23:15-22; nicholson and verna. pain med. 2004; 5(s1):s9-s27; 睡眠障礙睡眠障礙心理癥狀心理癥狀功能損傷功能損傷疼痛疼

9、痛相關(guān)的相關(guān)的tesfaye et al. n engl j med 2005; 352: 341-50總總膽固醇膽固醇甘油三甘油三酯酯bmi糖尿病病程糖尿病病程hba1c變變化化hba1c吸煙吸煙高血高血壓壓odds ratios (95% ci)n=1101 with type 1 dm; fu: 7.30.6 yrs 6789101112初診的初診的2 2型糖尿病患者表皮內(nèi)的神經(jīng)纖維密度型糖尿病患者表皮內(nèi)的神經(jīng)纖維密度和腓感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和腓感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和腓感覺神經(jīng)動(dòng)作電位和腓感覺神經(jīng)動(dòng)作電位ienfd (fibers/mm)*3536373839404142434445464748

10、4950腓感覺神經(jīng)腓感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度傳導(dǎo)速度*腓感覺神經(jīng)腓感覺神經(jīng)動(dòng)作電位動(dòng)作電位456789101112*ziegler et al., ada, 2012糖尿病神經(jīng)病變的病因外周神外周神經(jīng)經(jīng)的解剖的解剖controldpn1. tesfaye s, et al. diabetologia. 1993;36:126674在糖尿病神在糖尿病神經(jīng)經(jīng)病病變變中有髓鞘的神中有髓鞘的神經(jīng)纖維經(jīng)纖維缺失缺失通過顯微鏡觀察糖尿病患者：通過顯微鏡觀察糖尿病患者：神經(jīng)活檢顯示毛細(xì)血管呈閉塞狀態(tài)神經(jīng)活檢顯示毛細(xì)血管呈閉塞狀態(tài)糖尿病神經(jīng)病變微血管受損dpndiabetic control1. cameron na

11、, et al. diabetologia. 2001;44:197388bmendo.controldpn1. tesfaye s, et al. diabetologia. 1993;36:126674糖尿病神糖尿病神經(jīng)經(jīng)病病變變微血管異常vein毛毛細(xì)細(xì)血管血管閉閉塞塞導(dǎo)導(dǎo)致致動(dòng)動(dòng)靜脈分流靜脈分流已確診已確診dpn的血流受損的血流受損正常正常確診確診dpn1. tesfaye s, et al. diabetologia. 1993;36:126674.靜脈靜脈糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制1. eaton s, et al. lancet. 2001;358:356.糖尿病受糖尿病受損損可能

12、更多的原因可能更多的原因d+nndppl周圍灰質(zhì)體積周圍灰質(zhì)體積 (ml)control vs. neuropathy (p=0.016)diabetic control vs. neuropathy (p=0.07)脊髓萎縮脊髓萎縮40455055606570交叉區(qū)域交叉區(qū)域 (mm2)hvno dnpainless dn健康對(duì)照組健康對(duì)照組 vs.伴有伴有dsp的糖尿病患者（的糖尿病患者（p=0.016）不伴有不伴有dsp的糖尿病患者的糖尿病患者vs.伴有伴有dsp的糖尿病患者（的糖尿病患者（p=0.07）eaton s, et al. lancet. 2001;358:35-619101

13、0eaton s, et al. lancet. 2001;358:35-6健康對(duì)照組健康對(duì)照組不伴有不伴有dsp的糖尿病患者的糖尿病患者伴有伴有dsp的的糖尿病患者糖尿病患者diabetic controlneuropathy1. 臨臨床特征床特征2. 電電生理生理檢查檢查3. 定量感定量感覺檢測(cè)覺檢測(cè) (qst)1. cameron na, et al. diabetologia. 2001;44:19731988; 2. tesfaye s, et al. diabetologia. 1993;36:12661274.痛性神痛性神經(jīng)經(jīng)病病變變與非痛性神與非痛性神經(jīng)經(jīng)病病變變cheng e

14、t al., j pain. 2013 may 16. published on linepainful dpnpainful dpnpainful dpnpainless dpn痛性與非痛性神痛性與非痛性神經(jīng)經(jīng)病病變變相比相比較較：增多的：增多的軸突再生軸突再生和和腫脹腫脹外周神外周神經(jīng)經(jīng)的激活的激活導(dǎo)導(dǎo)致中樞的致中樞的過過度度興奮興奮i外周神外周神經(jīng)經(jīng)iiiiiivvvixxiviiviii后根神后根神經(jīng)經(jīng)脊髓脊髓aaa/c下丘下丘腦腦thalamus糖尿病痛性和非痛性神糖尿病痛性和非痛性神經(jīng)經(jīng)病病變變下丘下丘腦腦血流的差血流的差別別selvarajah et al diabetes ca

15、re 2011外周神經(jīng)興奮外周神經(jīng)興奮組織損傷組織損傷神經(jīng)損傷神經(jīng)損傷觸摸痛觸摸痛周圍刺激周圍刺激閾值降低閾值降低自發(fā)活性增加自發(fā)活性增加感受野擴(kuò)大感受野擴(kuò)大痛覺過敏痛覺過敏自發(fā)性疼痛自發(fā)性疼痛中樞敏感化中樞敏感化(脊髓脊髓, 髓上髓上,皮層皮層)傷害傷害癥狀癥狀萎縮萎縮感覺喪失感覺喪失神經(jīng)喪失神經(jīng)喪失tesfaye et al. diabetes care (in press)糖尿病伴糖尿病伴發(fā)發(fā)疾病疾病 (ihd, cvd, pvd, obesity, nephropathy, dr,bp, ldl, a1c burning shooting/stabbing deep aching dy

16、sesthesias asleep numbness distal/symmetric nocturnal-exacer infection amputation falls upper limb symp. motor symp. foot ulceration糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制高血糖高血糖轉(zhuǎn)運(yùn)自由的金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)自由的金屬離子自氧化自氧化糖基化終末產(chǎn)物糖基化終末產(chǎn)物內(nèi)源性清除劑內(nèi)源性清除劑活性氧化產(chǎn)物活性氧化產(chǎn)物糖尿病糖尿病多元醇多元醇旁路旁路血脂異常血脂異常必需脂肪酸代謝障礙必需脂肪酸代謝障礙神經(jīng)病變神經(jīng)病變dagpkc aiietnopgi2edhf血管功能

17、血管功能障礙障礙 神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)血流血流神經(jīng)內(nèi)膜缺氧神經(jīng)內(nèi)膜缺氧缺血缺血/再灌注再灌注a-v shuntingonoo- cameron et al., diabetologia, 2001; 44:1973-88pkc 抑制劑抑制劑aris抗氧化劑抗氧化劑a-硫辛酸硫辛酸亞油酸亞油酸gladgla花生四烯酸花生四烯酸glaage抑制劑抑制劑ace-i., arbc-肽肽ziegler et al., diabetic med, 2004;21:114-21-20-10010203040 -硫辛酸試驗(yàn)硫辛酸試驗(yàn)根據(jù)下肢神經(jīng)損傷評(píng)分根據(jù)下肢神經(jīng)損傷評(píng)分(nis-ll)進(jìn)行評(píng)估進(jìn)行評(píng)估d

18、cct/edic reduced incidence of dpn following previous intensive treatment (“metabolic memory”)gde et al., n engl j med 2003; 348: 383-93steno type 2 study: 7.8 yr follow-upeffects of multifactorial intervention on progression of neuropathy and microangiopathybp 130/80hba1c 6.5%tc50% 疼痛緩解疼痛緩解, 這就是事實(shí)這就

19、是事實(shí)!臨床上我們?nèi)孕枥^續(xù)努力改善糖尿病神經(jīng)病的疼痛癥狀臨床上我們?nèi)孕枥^續(xù)努力改善糖尿病神經(jīng)病的疼痛癥狀第二第二恢復(fù)或改進(jìn)功能的測(cè)定恢復(fù)或改進(jìn)功能的測(cè)定, 生活質(zhì)量生活質(zhì)量, 睡眠和情緒睡眠和情緒疼痛和功能是很難改善疼痛和功能是很難改善治療應(yīng)該緩解疼痛和希望隨后改善功能治療應(yīng)該緩解疼痛和希望隨后改善功能如果功能無法隨后改善，出現(xiàn)殘余疼痛時(shí)，應(yīng)盡可能的采取措如果功能無法隨后改善，出現(xiàn)殘余疼痛時(shí)，應(yīng)盡可能的采取措施來幫助患者恢復(fù)功能施來幫助患者恢復(fù)功能神經(jīng)痛的治療:總的原則確定合適和有效的藥物用于每位患者；每一位患者需要個(gè)體化治療，根據(jù)有效性和副反應(yīng)來仔細(xì)地選擇藥物的劑量；藥物應(yīng)從小劑量和滴定劑量

20、開始，應(yīng)使用一段較長(zhǎng)的時(shí)間（尤其在老年人）；使用一種簡(jiǎn)易的評(píng)估功能的測(cè)量工具來觀察對(duì)治療的效果。神經(jīng)痛的治療神經(jīng)痛的治療:總的原則總的原則評(píng)估伴發(fā)病的臨床狀況，年齡，睡眠情況和情緒，指導(dǎo)選擇合適的藥物考慮藥物之間的相互干擾考慮患者的日常生活和喜好使用一種簡(jiǎn)易的篩查工具來檢測(cè)疼痛的緩解程度，睡眠，情緒和個(gè)體的功能反應(yīng) 神經(jīng)痛的治療神經(jīng)痛的治療:總的原則總的原則關(guān)注患者對(duì)選擇治療的關(guān)心和希望，包括 獲獲益和副作用益和副作用 為為什么什么選擇選擇個(gè)體化治個(gè)體化治療療 應(yīng)對(duì)應(yīng)對(duì)的策略的策略包括患者決定處方藥物和如何堅(jiān)持服用n血糖接近正常血糖接近正常 (hba1c 67%)1,2 n三環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類

21、抗抑郁藥/ssri1n抗驚厥藥抗驚厥藥1,2n卡馬西平卡馬西平n加巴噴丁加巴噴丁n曲馬多曲馬多, 羥考酮羥考酮1,3,4 n利多卡因靜脈注射利多卡因靜脈注射/口服美西律口服美西律1n外用辣椒素外用辣椒素, ntens、 針刺療法、針刺療法、escs等等 1,6escs = 脊髓電刺激脊髓電刺激; isdn 消心痛消心痛; ssri 選擇性選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑羥色胺再攝取抑制劑; tens = 經(jīng)皮神經(jīng)電刺激經(jīng)皮神經(jīng)電刺激1. tesfaye s, kempler p. diabetologia. 2005;48:8057. 2. backonja m, et al. jama.1998

22、;280:18316. 3. gimbel js, et al. neurology. 2003;60:92734. 4. watson cp, et al. pain. 2003;105:718. 5. rayman g, et al. diabetes care. 2003;26:26978. 6. tesfaye s, et al. lancet. 1996;348:1696701.痛性糖尿病神經(jīng)病變的治療（截至痛性糖尿病神經(jīng)病變的治療（截至2003年）年）1n抗抑郁抗抑郁藥藥n度洛西汀度洛西汀 indicated for painful dpn (emea, fda)n venlafa

23、xinen抗驚厥藥抗驚厥藥 n 普瑞巴林普瑞巴林 indicated for painful dpn (emea, fda, japan)n topiramaten oxcarbazepinen lamotriginen sodium valproaten lacosamide治療糖尿病痛性神經(jīng)病變新的藥物治療糖尿病痛性神經(jīng)病變新的藥物(20032013)snri = serotonin noradrenaline reuptake inhibitor botulinum toxin vegf gene transfer actovegin sativex (cannabis) tapenta

24、dol (fda) -硫辛酸硫辛酸糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療很多的問題：很少的回答？目前的治療不能提供令人滿意的疼痛的緩解目前的治療不能提供令人滿意的疼痛的緩解n哪一種藥物是最佳的一線藥物哪一種藥物是最佳的一線藥物?n哪一種藥物是最佳的一線聯(lián)合藥物哪一種藥物是最佳的一線聯(lián)合藥物?n對(duì)對(duì)于于單藥單藥治治療療，什么是，什么是臨臨床意床意義義的的緩緩解。如果解。如果藥藥物有效，我物有效，我們們需要多久才能看到效果？需要多久才能看到效果？n換藥換藥或或聯(lián)聯(lián)合合?n根據(jù)根據(jù)藥藥物不同的機(jī)制物不同的機(jī)制進(jìn)進(jìn)行早期行早期聯(lián)聯(lián)合或合或試試用用單藥單藥最大最大劑劑量？量？ 試著來回答相關(guān)的臨床問題:“對(duì)于那些疼痛

25、不緩解的患者，對(duì)于那些疼痛不緩解的患者，增加目前推增加目前推薦的一線單藥治療劑量或聯(lián)合另一種推薦的薦的一線單藥治療劑量或聯(lián)合另一種推薦的藥物是更好的選擇？藥物是更好的選擇？”度洛西丁度洛西丁 60mg + 普瑞巴林普瑞巴林 300 vs. 度洛西丁度洛西丁120 or普瑞巴林普瑞巴林600 combo-dn-study:primary end-point強(qiáng)化治療期強(qiáng)化治療期(8 周周)pregabalin 300mg/day: n=403度洛西汀度洛西汀 60mg/day: n=401普瑞巴林普瑞巴林 300mg/day: n=403度洛西汀度洛西汀120 mg/day: n=74度洛西汀度洛

26、西汀60mg/day普瑞巴林普瑞巴林 300mg/day n=75普瑞巴林普瑞巴林 300mg/day度洛西汀度洛西汀60mg/day: n=95普瑞巴林普瑞巴林600mg/day: n=99聯(lián)合用藥組聯(lián)合用藥組單藥高劑量組單藥高劑量組無效（疼痛緩解無效（疼痛緩解(30%）初始治療期初始治療期vs入組：入組：n=1074隨機(jī)化：隨機(jī)化：n=811隨機(jī)化和治療：隨機(jī)化和治療：n=804簡(jiǎn)明疼痛調(diào)查隨著時(shí)間的簡(jiǎn)明疼痛調(diào)查隨著時(shí)間的24小時(shí)平均疼痛評(píng)分小時(shí)平均疼痛評(píng)分初始初始治療治療次要評(píng)價(jià)指標(biāo)次要評(píng)價(jià)指標(biāo): bpi-msf度洛西汀度洛西汀 (60 mg/day) vs. 普瑞巴林普瑞巴林(300

27、mg/day)度洛西汀度洛西汀普瑞巴林普瑞巴林lilly data on file.tesfaye s, wilhelm s et al (submitted)度洛西汀度洛西汀普瑞巴林普瑞巴林初始治療期（周）初始治療期（周）ls均值（均值（95%ci）bpi平均疼痛評(píng)平均疼痛評(píng)分分聯(lián)合治療聯(lián)合治療 vs. 單藥治療單藥治療主要評(píng)價(jià)指標(biāo)主要評(píng)價(jià)指標(biāo): bpi-msf簡(jiǎn)明疼痛調(diào)查隨著時(shí)間的的簡(jiǎn)明疼痛調(diào)查隨著時(shí)間的的24小時(shí)平均疼痛評(píng)分小時(shí)平均疼痛評(píng)分強(qiáng)化強(qiáng)化治療治療lilly data on file.tesfaye s, wilhelm s et al (submitted)聯(lián)合治療聯(lián)合治療單藥

28、治療單藥治療強(qiáng)化治療期（周）強(qiáng)化治療期（周）ls均值（均值（95%ci）bpi平均疼痛評(píng)分平均疼痛評(píng)分 如果每一個(gè)治療都無效，還有 哪些方法？脊髓刺激0102030405060708090100background painpeak painoffoffononvas scorep0.01p0.01使用脊髓電刺激，隨訪三年患者tesfaye s, et al. lancet. 1996;348:1696-701焦慮焦慮抑郁抑郁憤怒憤怒恐懼恐懼喪失自信喪失自信心理因素心理因素痛性痛性dpn的療效受到多種因素影響的療效受到多種因素影響cva = 腦血管意外腦血管意外; ihd = 缺血性心臟疾病缺血性心臟疾病; pvd = 周圍血管病變周圍血管病變.對(duì)治療缺乏療效對(duì)治療缺乏療效 為什么為什么? ? 失業(yè)失業(yè)婚姻不和諧婚姻不和諧孤立孤立喪失社會(huì)地位喪失社會(huì)地位焦慮焦慮抑郁抑郁憤怒憤怒恐懼恐懼喪失自信喪失自信社會(huì)因素社會(huì)因素心理因素心理因素cva = 腦血管意外腦血管意外; ihd = 缺血性心臟疾病缺血性心臟疾病; pvd = 周圍血管病變周圍血管病