關(guān)于同型半胱氨酸綜述

1、什么叫同型半胱氨酸 同型半胱氨酸于1932年由vincent du vigheaud發(fā)現(xiàn)，其結(jié)構(gòu)式為hsch2ch2ch2（nh2）co2h。同型半胱氨酸又稱為高半胱氨酸(homocysteine,hcy)，為一種含硫氨基酸，是蛋氨酸(甲硫氨酸)代謝過程中的重要中間產(chǎn)物。在體內(nèi)由甲硫氨酸轉(zhuǎn)甲基后生成。具體為：蛋氨酸在atp參與下，經(jīng)蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶（mat，methionine adenosyl transferase）催化下，生成s-腺苷蛋氨酸（sam，s-adenosglmethiomine），在同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（hmtase）催化下，去甲基生成s-腺苷同型半胱氨酸（sah），接著在

2、s-腺苷同型半胱氨酸水解酶的催化下生成hcy。生成的hcy有兩種去路：一是hcy可在胱硫醚縮合酶(cbs， cystathionine -synthase 又稱胱硫醚-合成酶)的催化下與絲氨酸縮合成胱硫醚，胱硫醚進(jìn)一步在胱硫醚酶催化下生成半胱氨酸和-酮丁酸，代謝產(chǎn)物進(jìn)入三羧酸循環(huán)或由尿排出，兩步過程中均需要維生素b6的參與，或經(jīng)巰基氧化結(jié)合生成高胱氨酸。二是hcy可在葉酸(flolic acid)和維生素b12的輔助作用下再甲基化重新合成甲硫氨酸，此過程需甲硫氨酸合成酶(ms)的催化，并且必須有n5-甲基四氫葉酸（methylene thf）作為甲基的供體，后者是四氫葉酸經(jīng)n-5，10-亞甲基

3、四氫葉酸還原酶(mthfr又稱亞甲基四氫葉酸還原酶mthfr)催化而產(chǎn)生。血漿中存在氧化型和還原型hcy兩種形式，氧化型含二硫基，包括同型胱氨酸和胱氨酸;還原型含巰基，包括同型半胱氨酸及半胱氨酸。正常機體存在少量同型半胱氨酸，還原型僅占2%。自20世紀(jì)60年代初在尿中首次被發(fā)現(xiàn)以來，同型半胱氨酸被認(rèn)為與多種先天性代謝缺陷疾病有關(guān)，如胱硫醚合成酶缺乏造成高同型半胱氨酸尿癥。近年來發(fā)現(xiàn)甲基四氫葉酸還原酶基因突變后形成的熱不穩(wěn)定型表型與同型半胱氨酸水平升高相關(guān)聯(lián)，這一基因有可能作為同型半胱氨酸血癥遺傳學(xué)檢查的主要基因型。同型半胱氨酸hcy實驗室檢測方法:最早檢測同型半胱氨酸是氨基酸分析法，uelan

4、d等測定血清中同型半胱氨酸，后經(jīng)改良，目前常用方法包括以下幾種。同位素法由refsum等31985年建立的方法。該方法通過14c標(biāo)記的腺苷與hcy縮合后，經(jīng)色譜分離，液體閃爍計數(shù)放射強度來測hcy濃度。該方法靈敏度高，特異性強，但操作繁瑣且有放射污染，未能推廣使用。色譜法1987年stabler3首先報道了氣相色譜?質(zhì)譜法測定同型半胱氨酸。該法可同時測定半胱氨酸、蛋氨酸、胱硫醚和甲基甘氨酸等多種物質(zhì)。雖然靈敏度、特異性好，但儀器價格昂貴而不能推廣。高效液相色譜法（hplc）是目前比較成熟且推廣使用的方法，不足之處是樣品處理、層析條件、樣品檢測及定量的諸多變異，使其難以標(biāo)準(zhǔn)化。fiskertra

5、nd4等首先于1993年用全自動高效液相色譜法對血漿和尿液的hcy和硫醇物進(jìn)行測定。hplc根據(jù)衍生方式（柱前或柱后衍生）、檢測方法（熒光、電化學(xué)）可分為多種方法。應(yīng)用hplc準(zhǔn)確測定同型半胱氨酸需要優(yōu)良的設(shè)備、高超的技術(shù)經(jīng)驗和應(yīng)用hplc方法適當(dāng)?shù)臅r間，另外選擇和制備內(nèi)部質(zhì)控也相當(dāng)重要。免疫學(xué)法該法應(yīng)用特異性的抗s-腺苷同型半胱氨酸單克隆技術(shù)，采用熒光偏振法或免疫法測定hcy。美國雅培公司采用全自動熒光偏振免疫技術(shù)5，用axsym儀器檢測hcy，反應(yīng)原理為:正常人血漿中hcy約1%以還原型存在，70%與白蛋白結(jié)合，30%形成小分子二硫化物。血漿標(biāo)本在含二硫蘇糖醇的預(yù)處理液作用下，hcy、混合

6、的二硫化物及蛋白結(jié)合型等均被還原成游離hcy形式（thcy）:thcy在s-腺苷-l-同型半胱氨酸（sah）水解酶和過量腺苷存在下，被轉(zhuǎn)換成sah;預(yù)稀釋的sah混合物、抗-sah單克隆抗體及標(biāo)記的熒光s-腺苷-l-半胱氨酸示蹤物一同孵育，儀器自動檢測偏振光的改變，即可測出標(biāo)本總hcy水平。此方法快捷、操作簡單、自動化程度高，可減少人為誤差，具有良好的準(zhǔn)確度與精密度，適合大多數(shù)臨床實驗室應(yīng)用。同型半胱氨酸測定的臨床應(yīng)用1/心腦血管疾病welch等6認(rèn)為同型半胱氨酸與低密度脂蛋白反應(yīng)經(jīng)吞噬細(xì)胞吞噬，細(xì)胞“破碎”沉積于血管壁，通過一系列反應(yīng)并有副產(chǎn)物氧化放出，損傷血管壁后，平滑肌細(xì)胞分裂修補造成“

7、疤痕”。dr.mcdonnel指出同型半胱氨酸改變凝血因子水平，造成血小板聚集在血管壁的粥樣硬化處等等。臨床上，在跟蹤5年近1500個高同型半胱氨酸的男性中發(fā)現(xiàn)，排除其他因素后，其心臟病的幾率增加3倍7。每增加5mol/l同型半胱氨酸濃度與膽固醇升高0.5mmol/l一樣，對冠狀動脈疾病發(fā)生具有相同的危險性，中年男性局部缺血性心臟疾病機會增加1/38。許多研究表明高同型半胱氨酸血癥與頸動脈粥樣硬化相關(guān)，隨著頸動脈硬化、狹窄的加重，血清同型半胱氨酸水平隨之升高，且男性的水平高于女性，這可能與雌激素對同型半胱氨酸代謝的影響以及男性肌肉容量比女性大有關(guān)9。在評價和預(yù)測頸動脈粥樣硬化程度時，血清同型半

8、胱氨酸水平測定敏感性及可信度均高于其他血脂檢查項目。2/alzheimer老年癡呆病（ad）自1907年描述ad來，有關(guān)其病理和病因還不清楚。ad患者腦脊液中vitb12濃度較其他類型的癡呆患者低，jooston等研究發(fā)現(xiàn)ad患者的hcy水平和甲基丙二酸（vitb12減乏的標(biāo)志）較非癡呆患者高。高同型半胱氨酸血癥可能是繼apoe4之后的另一個增加血管疾病和ad危險性的生物因子。3/葉酸缺陷血漿同型半胱氨酸在葉酸缺乏患者中明顯增高。hcy是甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物，其形成必須有-胱硫醚合成酶和n5，n10-亞甲基四氫葉酸還原酶以及維生素輔助因子（葉酸、vitb12、vitb6）的作用。因此，影響血

9、漿同型半胱氨酸水平最主要的因素是遺傳性-胱硫醚合成酶和n5，n10-亞甲基四氫葉酸還原酶的基因突變和葉酸、vitb12、vitb6缺乏。血漿同型半胱氨酸濃度和血漿葉酸濃度呈負(fù)相關(guān)，血漿同型半胱氨酸檢測對葉酸缺陷的指導(dǎo)作用可以彌補常用實驗項目的不足。semen等10提出同型半胱氨酸14mol/l時，應(yīng)該用葉酸、vitb12、vitb6治療。許多學(xué)者認(rèn)為提高葉酸、vitbl2、vitb6的濃度，在較短時間內(nèi)就可有效地使同型半胱氨酸水平降低。4/脂代謝的影響：同型半胱氨酸在血漿中能自我氧化，形成半胱氨酸混合二硫物，其與ldl發(fā)生聚集，產(chǎn)生活性氧（包括超氧化物、過氧化物等），促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成;與此同時活性氧，尤其是過氧化氫與自由基一起促進(jìn)ldl氧化，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化11。近年來的研究表明，同型半胱氨酸除與血管疾病有關(guān)外，還與神經(jīng)管畸形、先兆子癇、帕金森病、胎兒生長緩慢、慢性腎功能衰竭等多種疾病及某些藥物、腫瘤的影響有關(guān)。綜上所述，同型半胱氨酸作為獨立的心血管風(fēng)險指標(biāo)已被廣泛接受，是高血脂、吸煙、糖尿病之外的又一危險因子。盡管許多有關(guān)高同型半胱氨酸血癥的生物化學(xué)基礎(chǔ)有待明確，其檢測與各種疾病的關(guān)系和治療檢測將需進(jìn)一步探討，雖然使用葉酸、vitb12、vitb6后可降低其體內(nèi)濃度，