BOCL苯丙氨酸的合成工藝優(yōu)化

1、boc-l-苯丙氨酸的合成工藝優(yōu)化于瑞，王興涌*（中國礦業(yè)大學(xué)化工學(xué)院，江蘇徐州，221006）51015202530摘要：氨基酸深層次加工及新產(chǎn)品的開發(fā)，是氨基酸產(chǎn)業(yè)發(fā)展的趨向。氨基酸是一種天然存在的最重要的手性源之一，通常作為手性合成砌塊用于手性藥物的合成。本論文設(shè)計了一條合成路線，并對 boc 氨基保護(hù)合成條件進(jìn)行優(yōu)化，中間體經(jīng)過紅外表征。關(guān)鍵詞：l-苯丙氨酸；手性；boc 氨基保護(hù)；合成中圖分類號：tq612.2the synthesis technique of boc-l-phenylalanineyu rui, wang xingyong(school of chemcal en

2、gineering and technolagy,cmut,221006)abstract: the development trend of amino acid industry is deeper processing and developing newproducts of amino acid. amino acid, which is one of the most important natural chiral source, isusually served as chiral synthesis block in the synthesis of chiral drugs

3、. this paper explored a newsynthetic route and optimized the boc- protection synthesis conditions. the structure of theintermediate was characterized by ir .key words: l-phenylalanine; chiral; boc amino protection; synthesis0 引言氨基酸1是一種重要的手性源，作為廉價的化學(xué)原料廣泛的應(yīng)用于生物技術(shù)和制藥行業(yè)。氨基酸中的氨基對氧化和取代反應(yīng)都很敏感，為了使分子其他部位進(jìn)行反應(yīng)

4、時氨基保持不變，通常需要用易于脫去的基團(tuán)對其進(jìn)行保護(hù)。常用的氨基保護(hù)基有很多2，歸納起來可分為取代烷氧羰基、酰基和烷基三大類。其中取代烷氧羰基使用最多。本文主要以 l-苯丙氨酸為原料3-5，采用碳酸二叔丁酯為保護(hù)劑，合成 boc-l-苯丙氨酸并對其進(jìn)行工藝條件的優(yōu)化。1 實驗部分1.1 試劑和儀器試劑：l-苯丙氨酸、四氫呋喃、叔丁醇、固體碳酸氫鈉、碳酸二叔丁酯、乙酸乙酯、濃鹽酸、二氯甲烷、無水硫酸鈉、1,4-二氧六環(huán)。儀器：恒速磁力攪拌器（85-2 型）、84-1 磁力攪拌控溫電熱套、電子天平、shz-d（iii）循環(huán)水真空泵、n-10001 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、hh.s1-電熱恒溫水浴鍋、ft-ir

5、 紅外色譜儀。351.2boc-l-苯丙氨酸的合成作者簡介：于瑞（1985-），男，在讀碩士，精細(xì)有機合成通信聯(lián)系人：王興涌（1963-），男，教授，精細(xì)有機合成. e-mail: yurui1943-1-co2hnh2boc2oco2hnhbocl-苯丙氨酸（s構(gòu)型）將 8.26 gl-苯丙氨酸溶于 300 ml1:l 的 thf/h2o，形成溶液（白色渾濁），冰水浴降溫至 0 ，加入固體碳酸氫鈉 4.2 g 。將 12.84 mlboc2o 滴加至苯丙氨酸溶液（白色渾濁）。0 下反應(yīng) 30 min，恢復(fù)到室溫（25 ）攪拌過夜(20 小時)，反應(yīng)過程中持續(xù)有氣體產(chǎn)生，404550反應(yīng)完畢后

6、溶液變澄清。反應(yīng)液用乙酸乙酯 200 ml 萃取 2 次，丟棄上層有機相，無機相（無色）用 10 %的鹽酸調(diào)節(jié) ph 值至 4-5（溶液變白色渾濁），再用二氯甲烷 200 ml 萃取 3 次。合并下層有機相（白色渾濁），用無水硫酸鈉干燥過夜，減壓旋蒸，得到黃色粘稠狀物質(zhì)，稱重為 12.18 g，產(chǎn)率 91.5 %。mp: 86-88 ir(kbr)v: 3366cm-1，2981 cm-1，2613 cm-1，1754 cm-1，1637 cm-1，1463 cm-1，1394 cm-1，1163 cm-1，702 cm-1，570 cm-1。2 結(jié)果與討論2.1 boc-l-苯丙氨酸的合成機

7、理boc-l-苯丙氨酸的合成屬于羧羰基的親核取代反應(yīng)6-7。即在酸或堿的作用下，親核試劑進(jìn)攻羰基碳，生成四面體中間體，然后再發(fā)生消除，得到取代產(chǎn)物。反應(yīng)分兩步進(jìn)行，為親核加成一消除歷程。ooory+nuryrnu+ ynu2.2 四氫呋喃-水溶劑體系55（1） 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響反應(yīng)溶劑：催化劑：反應(yīng)時間：thf/h2o(1;1)碳酸氫鈉20h-2-表 1 四氫呋喃-水溶劑體系反應(yīng)溫度與收率的關(guān)系60tab 1 the relationship between reaction temperature and yield in thf/h2o溫度 （）202530405095908584.3

8、91.588.582.6產(chǎn)率（%）84.391.588.582.672.5807572.57020253035404550溫度 ()圖 1四氫呋喃-水溶劑體系反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響fig 1 the relationship between reaction temperature and yield in thf/h2o從圖 1 可以看出，25 時產(chǎn)率達(dá)到最高，溫度過高或過低都會造成產(chǎn)率下降。一方面，65升高溫度有利于正反應(yīng)速度的增加；另一方面，由于反應(yīng)反應(yīng)放熱，過高的溫度導(dǎo)致反應(yīng)朝反方向進(jìn)行，同時伴隨副產(chǎn)物的出現(xiàn)。此外，boc2o 在溫度升高時分解加快，也會導(dǎo)致產(chǎn)率下降。因而反應(yīng)的溫度應(yīng)控制

9、在 25 左右。（2） 反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響-3-產(chǎn)率 (%)反應(yīng)溶劑：thf/h2o（1:1）70催化劑：反應(yīng)溫度：時間（h）101520222495碳酸氫鈉25表 2 四氫呋喃-水溶劑體系反應(yīng)時間與收率的關(guān)系tab 2 the relationship between reaction time and yield in thf/h2o產(chǎn)率（%）61.472.891.591.390.99085807591.591.390.970656061.472.88101214161820222426時間 (h)75圖 2 四氫呋喃-水溶劑體系反應(yīng)時間對收率的影響fig 2 the relations

10、hip between reaction time and yield in thf/h2o-4-產(chǎn)率 (%)可以看出，反應(yīng)在進(jìn)行到 20 小時時產(chǎn)率達(dá)到最高，此后延長時間產(chǎn)率比較平緩，所以反應(yīng)的最佳時間為 20 小時。2.3 叔丁醇-水溶劑體系80反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響85反應(yīng)溶劑：催化劑：反應(yīng)溫度：叔丁醇-水（1:1）碳酸氫鈉25表 3 叔丁醇-水體系反應(yīng)時間對收率的影響tab 3 the relationship between reaction time and yield in tert-butyl alcohol /h2o時間（h）1015202430-5-產(chǎn)率（%）30.548.9

11、52.556.356.7605556.356.7504540353030.548.952.51015202530時間 (h)圖 3 叔丁醇-水體系反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響fig 3 the relationship between reaction time and yield in tert-butyl alcohol /h2o從圖 3 可以看出，反應(yīng)超過 24 小時之后產(chǎn)率上升不明顯，且產(chǎn)率較低。902.4 1,4-二氧六環(huán)-水溶劑體系反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響95反應(yīng)溶劑：催化劑：反應(yīng)溫度：1,4-二氧六環(huán)-水（1:1）碳酸氫鈉25表 4 1,4-二氧六環(huán)-水溶劑體系反應(yīng)時間和產(chǎn)率的關(guān)系tab 4

12、 the relationship between reaction time and yield in 1,4 - dioxane /h2o-6-產(chǎn)率 (%)時間（h）1015202430產(chǎn)率（%）69.972.675.388.387.29088.387.28580757069.972.675.31015202530時間 (h)圖 4 1,4-二氧六環(huán)-水溶劑體系反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響fig 4 the relationship between reaction time and yield in 1,4 - dioxane /h2o100從圖 4 可以看出，反應(yīng)達(dá)到 24 小時時產(chǎn)率最高，所

13、以反應(yīng)時間在 24 小時最佳。3 結(jié)論表 5 三個不同溶劑體系合成 boc-l-苯丙氨酸的產(chǎn)率比較tab 5 the comparison ofboc-l-phenylalanineyieldinthreedifferentsolventsystems反應(yīng)溫度（25反應(yīng)時間（h）20溶劑四氫呋喃-水（1:1）產(chǎn)率（%）91.5-7-產(chǎn)率 (%)25252424叔丁醇-水（1:1）1,4-二氧六環(huán)-水（1:1）56.388.3在室溫下，用四氫呋喃-水溶劑體系來合成 boc 保護(hù)氨基的 l-苯丙氨酸的反應(yīng)時間較短，105110115產(chǎn)率較高。boc-l-苯丙氨酸的最佳合成條件為：反應(yīng)溫度：25；反

14、應(yīng)時間：20 小時；反應(yīng)溶劑：thf/h2o(1:1)。參考文獻(xiàn) (references)1 馮容保.氨基酸的工業(yè)生產(chǎn)j.發(fā)酵科技通訊，2000，29(1)：11-142 高旭紅，李炳奇.有機合成中氨基保護(hù)及應(yīng)用（綜述）j.石河子大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），1999，3：76-833 frank c. mckay, noel f. albertson. new amine-masking groups for peptide synthesis, jam.chem.soc,1957,79(17):4686-46904 hofmann k. j am chem soc, 1978,100: 35855 oskar k, walter e k, gernot w. org synth, 1990, coll vol 7: 706 david p.rotella，stereoselective syn