帶狀皰疹-你真的懂了？(強烈推薦!!)

1、帶狀皰疹，你真的懂了？（強烈推薦！ ?。┫嚓P(guān)疾?。簬畎捳钏桓腥拘孕膬?nèi)膜炎在決定寫這篇 文章之前，我聽過幾個不同的人關(guān)于帶狀皰疹的幾個不同說 法。為了盡量減少文章篇幅，我只把核心觀點提煉出來。如 下所述：第一個說法是，帶狀皰疹得過一次就可以獲得終生 免疫，基本上不會再患了。第二個說法是，有的人沒有患過 水痘，直接患上了帶狀皰疹。 第三個說法是， 水痘 -帶狀皰疹 感染的小孩表現(xiàn)為水痘，而如果感染的是成人，則表現(xiàn)為帶 狀皰疹。在對問題進行深入闡述之前，我先對上述三種觀點 予以否定。第一，帶狀皰疹是不存在終生免疫的，否則臨床 上怎么會有那么多的人一而再，再而三地患上帶狀皰疹呢？ 第二， 之前沒有

2、得過水痘的人， 也就是初次感染水痘 -帶狀皰 疹病毒的人，他的皮損表現(xiàn)不可能是帶狀皰疹，而是表現(xiàn)為 水痘。第三，皮損的表現(xiàn)究竟是水痘，還是帶狀皰疹，跟發(fā) 病時的年齡沒有什么關(guān)系，換句話說，假如一個孩子患過一 次水痘， 機體會獲得對水痘的終生免疫， 他將不會再患水痘， 而如果過了一兩年（這種可能性當然很小，我只是舉了一個 比較極端的例子） ，他不幸再次被感染，則就是潛伏在他體 內(nèi)的病毒被激活所致的，這時就可以表現(xiàn)為帶狀皰疹，這里 所說，沒錯，只是一個孩子。其實，這些問題，我讀本科學(xué) 皮膚性病學(xué)時，也是一知半解的，沒有完全弄明白。但是現(xiàn) 在工作了，覺得有一些東西非得去問個究竟不可。于是，自 己坐下

3、來，開始查詢資料。查最新的文獻。看最新的觀點。 我想，任何的學(xué)習(xí)，沒有坐下來的精神怕是不行的。今天， 就是想把自己查詢資料掌握的一些知識跟大家分享一下。我 想對于你們深入理解帶狀皰疹會有所幫助。要深入理解一個 疾病，不得不去關(guān)注的一點就是它的發(fā)病機制。那么帶狀皰 疹的發(fā)病機制到底是什么？我們可以下面幾個角度來認識。 以下，參考文獻：中國醫(yī)學(xué)文摘皮膚科學(xué) 2017 年 2 月第 34 卷第 1 期里面的文章 -帶狀皰疹發(fā)病機制的研究進展。先簡 要地了解一下水痘 - 帶狀皰疹病毒 (varicella-zoster virus ， VZV ，后面簡稱 VZV) 的一些基本特征。 VZV 有嗜神經(jīng)性

4、 和嗜皮膚性兩種特性。首次感染病毒之后，主要表現(xiàn)是水痘 和潛伏狀態(tài)。潛伏狀態(tài)的 VZV ，受到一些誘因的刺激后， 發(fā) 生激活，而大量地復(fù)制，進一步在一些周圍感覺神經(jīng)及其所 支配的單側(cè)皮節(jié)處發(fā)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致紅斑、簇集性水皰以 及神經(jīng)痛。帶狀皰疹 ( herpes zoster， HZ) 是 VZV 感染人體 之后，潛伏在神經(jīng)節(jié)里面的 VZV 受到一些誘因激活之后的 表現(xiàn)，它可以發(fā)生在大約 20%的健康成人和大約 50% 的免疫 力低下的人群。免疫功能正常的兒童及成年人，在 HZ 愈合 后，一般不會發(fā)生并發(fā)癥， 但是如果患者的細胞免疫功能弱， 則容易并發(fā)其他系統(tǒng)疾病，如肺炎、肝炎、腦脊髓炎、血管

5、 病變等，尤其是帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛 (postherpeticneuralgia ，PHN) 給患者的身心健康和生活質(zhì)量造成了嚴重影響。 VZV 感染神經(jīng)元之后便開始復(fù)制，當神經(jīng)元細胞停止凋亡時，便 建立起潛伏感染的狀態(tài)。當宿主免疫功能低下時， VZV 發(fā) 生激活，而大量地復(fù)制，播散至皮膚或者其它組織器官，發(fā) 生 HZ 。當前的研究表明 VZV 的開放式閱讀框 (open reading frame, OR F )所編碼的一些特殊蛋白質(zhì)分子、微小R NA(mi R NA )和模式識別受體等信號分子調(diào)節(jié)VZV的復(fù)制，并在 VZV 的潛伏與激活中發(fā)揮作用 ; VZV 激活后的發(fā)病由 細胞免疫所主導(dǎo)

6、?，F(xiàn)在，我們從如下幾個方面來深入地學(xué)習(xí) 帶狀皰疹的發(fā)病機制。當然，談到機制的問題，這是永遠也 不可能完全弄清楚的，但是對于我們進一步認識帶狀皰疹這 個病是有很大意義的。一 VZV 的分子生物學(xué)特征 VZV 是 由雙鏈DNA、衣殼、皮層與囊膜所組成的，最內(nèi)層是含DNA 基因組的核衣殼，最外層是來自宿主細胞膜并含病毒糖蛋白 的囊膜，中間為皮層，主要是由三種即刻早期蛋白 (immediate early protein ， IE) 所組成，這三種即刻早期分別 是由0R F4, OR F62和0R F63編碼的。VZV的基因組可 以分成四部分：長單一序列(UL)、短單一序列(US)、內(nèi)部重 復(fù)序列(I

7、 R)和末端重復(fù)序列(T R )，包含71個OR F和啟動 子相關(guān)序列。 2/3 的 ORF 和 8 種糖蛋白參與病毒 DNA 復(fù)制、 剪切、 包裝、代謝及核衣殼組裝。 VZV 大部分基因均參與病 毒的復(fù)制，其編碼的產(chǎn)物按即刻早期蛋白(IE)、早期蛋白和晚期蛋白順序進行表達。病毒潛伏感染時只表達早期蛋白基 因編碼的 IE62 和 IE63 ，晚期蛋白基因主要編碼一些衣殼和 糖蛋白，潛伏感染時而不表達。病毒糖蛋白介導(dǎo)病毒吸附、 進入人宿主細胞，在被感染細胞的細胞膜上表達并促進病毒 在細胞間的傳播。 二、 VZV 致病過程 原發(fā)性 VZV 感染時，病毒先接種于上呼吸道黏膜，然后在局部淋巴結(jié)內(nèi) 復(fù)制

8、再釋放入血形成首次病毒血癥。當病毒運輸至在肝、脾 等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)器官時完成第二輪復(fù)制，形成了第二次病毒 血癥，廣泛播散至全身。感染約1416d后病毒可通過侵入毛細血管內(nèi)皮細胞到達表皮，之后沿著脊髓后根或三叉 神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)纖維向中心移動，持久地潛伏于脊髓后根神經(jīng) 節(jié)的神經(jīng)元中。 HZ 發(fā)病通常分為三個階段 : 第一階段處于 潛伏期，潛伏的 VZV 在神經(jīng)元中再激活和免疫監(jiān)視功能損 傷; 第二階段處于臨床發(fā)疹期，病毒從神經(jīng)節(jié)中沿神經(jīng)通路 釋放到皮膚， 此時宿主存在的記憶免疫應(yīng)答增強， VZV 感染 僅僅局限于初次發(fā)病的皮節(jié)處，一旦記憶免疫應(yīng)答減弱，則 發(fā)展至第三個階段 ; 第三個階段處于臨床播散期

9、，病毒不僅 累及至皮膚，而且播散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他的內(nèi)臟器官。三、VZV潛伏機制所有的皰疹病毒都有潛伏能力，而且潛伏幾乎是終身的，大部分皰疹病毒的潛伏是逃避免疫監(jiān)視的一 種重要形式。研究發(fā)現(xiàn)病毒潛伏感染時， VZVDNA 以游離 基因形式存在于細胞中，并且存在病毒基因轉(zhuǎn)錄體和合成蛋白。VZV O R F和 mi R NA對維持 VZV 潛伏感染起著重要 的作用。3.1 IE在VZV潛伏中的作用 VZV基因組內(nèi)大多IE 在病毒復(fù)制中起著重要的作用，主要通過沉默相關(guān)基因的轉(zhuǎn) 錄與表達來維持潛伏。 OR F61 能誘導(dǎo)宿主體內(nèi)具有促進病 毒復(fù)制作用的 ND-10 結(jié)構(gòu)分散。 對 VZV 在神經(jīng)系統(tǒng)

10、中潛伏 與激活機制的研究中發(fā)現(xiàn)， IE4，IE62 與 IE63 能夠在 VZV 潛 伏感染的神經(jīng)細胞內(nèi)表達并且主要分布在細胞質(zhì)內(nèi)，推測這 些 IE 可能在 VZV 潛伏期間由于某種原因限制入核，限制了 它們對基因的反式激活功能并影響 VZV 自身復(fù)制。研究發(fā) 現(xiàn)O R F66通過磷酸化阻止IE62進入細胞核發(fā)揮反式激活 作用，同時通過下調(diào)細胞表面主要組織相容性復(fù)合體 (major histocompatibility complex ， MHC)- I 表達，參與病毒免疫逃 逸。 IE4 與 IE63 對 VZV 潛伏感染的建立是必不可少的。有 學(xué)者利用 SCID 人鼠嵌合感染模型對 IE

11、進行了研究，發(fā)現(xiàn) 潛伏感染時 IE62 和 IE63 表達下調(diào)，究其原因是 IE 具有抗 神經(jīng)元細胞凋亡的能力，使得病毒初次入侵時能存活于神經(jīng) 元細胞，病毒得以在宿主細胞內(nèi)大量復(fù)制。32 miRNA 在VZV 潛伏中的作用 miRNA 是一種由 22個核苷酸構(gòu)成的非 編碼單鏈R NA，通過與靶向信使R NA互補結(jié)合，導(dǎo)致 m R NA 降解或抑制蛋白質(zhì)的翻譯過程。研究發(fā)現(xiàn) VZV mi RNA 缺乏與潛伏相關(guān)同源區(qū)基因結(jié)合的靶向位點，使得潛伏相關(guān) ORF 編碼 mR NA 不被降解，維持病毒潛伏。 miR NA 有上百種，不同mi R NA發(fā)揮不同 的 調(diào)控 作 用，研究發(fā)現(xiàn)其 中 mi R

12、-190b, 571, 1276, 1303, 943 和 661 這七種 mi R NA 分子水平的變化可作為 HZ 發(fā)病的潛在標志。有學(xué)者認為， HZ 患者循環(huán)系統(tǒng)中的 miR NA 能調(diào)控多種信號通路途徑誘 導(dǎo)病毒的復(fù)制,參與到疾病的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)損害中。例如 當 miR NA21 表達上調(diào)時,通過激活信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因 子 3(signal transducer-sand activators of transcription , STAT3) 信號通路促進 VZV 的復(fù)制,進一步研究發(fā)現(xiàn) VZV 編碼的 mi R NA能通過調(diào)控核因子-k B通路抑制IL-6和IL-10等抗 病毒細

13、胞因子表達,逃避宿主免疫監(jiān)視。四、 VZV 激活機 制 神經(jīng)元細胞和角質(zhì)形成細胞不僅作為 VZV 感染的靶 細胞, 同時也作為抗原提呈細胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答。 VZV 通過免 疫調(diào)節(jié)機制使靶細胞表面MHC- I, MHC- H和細胞間黏附分子-1 (intercellular adhe-sion molecule1 , ICAM-1) 等免疫分 子表達下調(diào), 降低 T 細胞活化相關(guān)信號分子表達, 導(dǎo)致 T 淋 巴細胞活化、 增殖能力下降, 使得 VZV 感染的靶細胞逃避 T 細胞的免疫識別,病毒被再次激活。 VZV 激活是發(fā)生 HZ 的 關(guān)鍵,隨之相繼發(fā)生模式識別受體識別病毒、免疫細胞的浸 潤、細胞

14、因子的釋放及 T 淋巴細胞亞群的相互作用,最后導(dǎo) 致神經(jīng)、 皮膚組織的損害。 41 模式識別受體 VZV 激活后, 固有免疫系統(tǒng)作為保護宿主免受病原體侵害的第一道防線, 通過模式識別受體識別、結(jié)合 VZV 病原相關(guān)分子模式,激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，分泌細胞因子產(chǎn)生免疫應(yīng)答。模式識別受體包括 Toll 樣受體(Toll-like receptors , TL R s)、C 型凝 集素樣受體、NOD樣受體和視黃酸誘導(dǎo)基因I樣受體，其 中 TL R s 是研究最為深入的模式識別受體，識別多種病原體來激活機體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，是連接非特異性免疫和特異性 免疫的橋梁。研究發(fā)現(xiàn)TL R 9作為VZV細胞信號“

15、傳感器”， 識別VZV誘導(dǎo)I型干擾素介導(dǎo)非特異性免疫應(yīng)答；此外TLR 9通過依賴 MYD88信號傳導(dǎo)通路介導(dǎo)IFN- a釋放，輔助 Th1 細胞發(fā)生特異性免疫應(yīng)答。42 CD4+T 細胞與 CD8+T細胞細胞免疫功能低下是 VZV 再激活發(fā)展為 HZ 的主要原 因。在組織學(xué)上， HZ 發(fā)病主要表現(xiàn)為皮損和神經(jīng)元周圍淋 巴細胞為主的炎癥細胞浸潤，主要以T淋巴細胞為主。其中CD4+T 細胞和 CD8+T 細胞被認為是決定 VZV 再激活、播 散最重要的細胞亞群，其細胞數(shù)量和免疫功能在 HZ 潛伏感 染期、發(fā)疹期、 病毒播散期分別起著不同作用。 VZV 激活后， CD4+T 細胞的比例升高 ； 當

16、CD4+T 細胞極度缺乏時，皮損 范圍擴散、體內(nèi)病毒載量升高及病毒血癥時間延長，出現(xiàn)全 身泛發(fā)性皮損。 CD8+T 細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在 HZ 患者中起 重要的免疫防御作用， Steain 等研究發(fā)現(xiàn) HZ 患者背根神經(jīng) 節(jié)周圍有大量記憶 CD8+T 細胞浸潤，因抗原提呈細胞表面 信號分子表達低下導(dǎo)致 CD8+T 細胞失去細胞毒性的能力。 CD4+/ CD8+T 細胞比例失衡使機體免疫水平處于異常狀態(tài)誘導(dǎo)HZ的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，VZV激活后至出現(xiàn)典型皮疹前，CD4+T 和 CD8+T 細胞的比值顯著下降 ; 當開始出現(xiàn)皮疹時， CD4+T / CD8+T 比值開始逐漸增高， 直至皮損消退后比值恢

17、 復(fù)到正常范圍。 此外，學(xué)者發(fā)現(xiàn) HZ 急性期 CD4+T /CD8+T 比 值與 PHN 的發(fā)生呈負相關(guān)。因此有學(xué)者認為， CD4+T / CD8+T 比值倒置可以作為 HZ 患者和高危人群的免疫監(jiān)視 指標。4. 3 CD4輔助性T淋巴細胞亞群 CD4輔助性細胞包 括 Th1 ,Th2,Th17 和調(diào)節(jié)性 T 細胞(regulatory T cell ,Treg)。 目前 HZ 發(fā)生的原因之一是免疫系統(tǒng)的平衡被打破， Th 細 胞發(fā)生偏移。 有學(xué)者發(fā)現(xiàn) HZ 患者血清中 Th1 與 Th2 型細胞 因子分泌水平增高，而 Zhang 等抽取 HZ 患者皰液進行檢測 得出不一樣的結(jié)果， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)

18、 Th1 型細胞因子 IL-2 和 TNF-a 低表達， Th2 型細胞因子 IL-4 和 IL-10 高表達， Th1 / Th2 比值發(fā)生偏移。 以上結(jié)論說明 Th1 和 Th2 細胞在 HZ 患者不 同部位介導(dǎo)的免疫反應(yīng)機制是相似的，但其介導(dǎo)免疫應(yīng)答的 強度不同， Th1 細胞介導(dǎo)免疫防御作用強于 Th2 細胞免疫引 起局部皮膚和神經(jīng)組織病理損傷作用。 Th17 是不同于 Th1 和 Th2 細胞獨特的 CD4+T 細胞亞群。 Th2 細胞分泌的 IL-4 ， IL-10 和 IL-13 等細胞因子能抑制 Th17 細胞分化、發(fā)育。但 Agata 等研究發(fā)現(xiàn)， HZ 患者血清中 Th17 型細胞因子 IL-17， IL-23，IL-21 和 Th2 型細胞因子 IL-4 和 IL-12 表達水平均 增高。由此說明 HZ 發(fā)病中占明顯優(yōu)勢的 Th2 對 Th17 的抑制作用下降，表現(xiàn)出 Th2 型和 Th17 型的細胞因子高表達， 機體處于免疫耐受狀態(tài)。近來 Treg 細胞備受大家的關(guān)注， 它在自身免疫性疾病、炎癥性疾病、器官移植、腫瘤和各種 感染性疾病中均起著重要的作用，同時與 Th17 一起在病毒 感染性疾病中相互調(diào)節(jié)共