2011艾本腫瘤骨轉(zhuǎn)移幻燈-PPT課件

1、目錄目錄u雙膦酸鹽類藥物簡(jiǎn)介u伊班膦酸鈉在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的應(yīng)用u雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)u總結(jié)目錄目錄u雙膦酸鹽類藥物簡(jiǎn)介u伊班膦酸鈉在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的應(yīng)用u雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)u總結(jié)雙膦酸鹽類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)雙膦酸鹽類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)u bps屬焦鹽的類似物，但又不同于焦膦酸鹽u 焦膦酸鹽中連接兩個(gè)膦酸基團(tuán)的氧原子被碳原子取代，形成了bps特征型結(jié)構(gòu)，即p-c-p結(jié)構(gòu)u p-c-p結(jié)構(gòu)的特點(diǎn) 穩(wěn)定，體內(nèi)還沒(méi)有能夠?qū)⑵渌獾拿割?，耐高溫、?duì)許多化學(xué)物質(zhì)穩(wěn)定 與骨質(zhì)中的羥膦灰石呈高親和力，并能與鈣、鐵等金屬離子積和，形成可溶性或不可溶性復(fù)合物焦膦酸鹽雙膦酸鹽三代雙膦酸鹽類藥物的上市情況三代雙

2、膦酸鹽類藥物的上市情況19771977年年一代依替膦酸鈉 口服19791979年年19971997年年19911991年年19951995年年19981998年年20012001年年20032003年年20062006年年一代氯屈膦酸鈉 口服、靜脈二代替魯膦酸鈉 口服二代帕米膦酸鈉 靜脈二代阿倫膦酸鈉 口服三代利塞膦酸鈉 口服三代唑來(lái)膦酸鈉 靜脈三代伊班膦酸鈉 口服三代伊班膦酸鈉 靜脈伊班膦酸鈉伊班膦酸鈉含氮的雙膦酸鹽藥物含氮的雙膦酸鹽藥物雙膦酸鹽類藥物體外相對(duì)作用強(qiáng)度比較雙膦酸鹽類藥物體外相對(duì)作用強(qiáng)度比較代別雙膦酸鹽相對(duì)作用強(qiáng)度依替膦酸 etidronate1 氯屈膦酸clodronate

3、10帕米膦酸 pamidronate100 利塞膦酸 risedronate 1000 阿侖膦酸 alendronate 10000伊班膦酸ibandronate50000唑來(lái)膦酸zoledronate100000數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)雙膦酸鹽的作用機(jī)制雙膦酸鹽的作用機(jī)制 目錄目錄u雙膦酸鹽類藥物簡(jiǎn)介u伊班膦酸鈉在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的應(yīng)用u雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)u總結(jié)惡性腫瘤中骨轉(zhuǎn)移很常見惡性腫瘤中骨轉(zhuǎn)移很常見腫瘤中骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率2中位生存時(shí)間月2-4骨髓瘤14470-956-54腎癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲狀腺癌4756048肺癌139430-

4、406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-531. ferlay j, et al. iarc globocon 2000. cancer incidence, mortality, and prevalence.2. coleman re. cancer treat rev. 2001;27:165-176.3. coleman re. cancer. 1997;80:1588-1594.4. zekri j et al. int j oncol. 2001;19:379-382.5-year world prevalence,thousands1伊班膦酸鈉

5、對(duì)惡性腫瘤的高鈣血癥有效伊班膦酸鈉對(duì)惡性腫瘤的高鈣血癥有效u 伊班膦酸鈉顯著降低csc水平 伊班膦酸鈉組:0.670.670.40mmol/l0.40mmol/l 帕米膦酸鈉組:0.540.540.32mmol/l0.32mmol/lu 伊班膦酸鈉顯著延長(zhǎng)血鈣再次升高的時(shí)間 伊班膦酸鈉組: 14天 帕米膦酸鈉組: 4天csc：albumin corrected serum calcium，白蛋白校正鈣濃度support care cancer. 2003; 11(8):539-47伊班膦酸鈉對(duì)重度高鈣血癥患者療效優(yōu)于帕伊班膦酸鈉對(duì)重度高鈣血癥患者療效優(yōu)于帕米膦酸鈉米膦酸鈉u 重度高鈣血癥(cs

6、c3.5mmol/l)患者中，伊班膦酸組csc下降更明顯u 第四天和第0天相比，csc的平均變化值 伊班膦酸鈉組:1.480.37mmol/l 帕米膦酸鈉組:0.700.33mmol/lcsc：albumin corrected serum calcium，白蛋白校正鈣濃度support care cancer. 2003; 11(8):539-47伊班膦酸鈉降低乳腺患者骨骼事件伊班膦酸鈉降低乳腺患者骨骼事件 u在150例（148女/ 2男）乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的治療 使用伊班膦酸鈉6mg超過(guò)15分鐘靜滴，每4周一次，共24個(gè)月。伊班膦酸顯著改善患者骨不良事件發(fā)生率和延長(zhǎng)第一次骨相關(guān)事件發(fā)生時(shí)間。

7、多事件分析表明，伊班膦酸鈉降低了32%的sre發(fā)生。p0.05)0.05)。oncologist 2006;11(suppl 1):27-33兩組患者血清兩組患者血清i型膠原蛋白型膠原蛋白c端肽端肽(s-ctx)的改變的改變伊班膦酸鈉顯著減少乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨骼伊班膦酸鈉顯著減少乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨骼事件的發(fā)生率事件的發(fā)生率所有新骨骼事件脊椎骨折非脊椎骨折需要放療的事件需要手術(shù)的事件p=0.004p=0.023 p=0.396p=0.011p=0.075平均smprsmpr：1.48 vs 1.19， p=0.004 smpr：skeletal morbidity period rate.一段時(shí)

8、間內(nèi)人均發(fā)生骨骼相關(guān)事件的次數(shù)annals of oncology 2003；14: 13991405, 伊班膦酸鈉顯著延長(zhǎng)乳腺癌患者第一次發(fā)生伊班膦酸鈉顯著延長(zhǎng)乳腺癌患者第一次發(fā)生骨骼事件的時(shí)間骨骼事件的時(shí)間annals of oncology 2003；14: 13991405, 第一次發(fā)生新骨骼事件的時(shí)間伊班膦酸鈉6mg組： 50.6周伊班膦酸鈉2mg組： 44.6周安慰劑組：33.1周伊班膦酸鈉有效預(yù)防結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者伊班膦酸鈉有效預(yù)防結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者骨骼事件的發(fā)生骨骼事件的發(fā)生7373例結(jié)腸癌患者，隨機(jī)接受伊班膦酸鈉例結(jié)腸癌患者，隨機(jī)接受伊班膦酸鈉6mg6mg或安慰劑靜滴治療（或

9、安慰劑靜滴治療（1515分鐘）分鐘）, ,每每4 4周一次，觀察期周一次，觀察期9 9個(gè)月。結(jié)果：伊班膦酸鈉可有效降低骨骼患病幾率，減少個(gè)月。結(jié)果：伊班膦酸鈉可有效降低骨骼患病幾率，減少骨骼事件發(fā)生，延長(zhǎng)發(fā)生第一次骨骼事件的時(shí)間。骨骼事件發(fā)生，延長(zhǎng)發(fā)生第一次骨骼事件的時(shí)間。 安慰劑安慰劑 伊班膦酸鈉伊班膦酸鈉 p- -值值 骨骼事件發(fā)生率骨骼事件發(fā)生率 78% 39% p=0.019骨骼事件骨骼事件/ /年年 3.14 2.36 p=0.018第一次骨骼事件發(fā)生時(shí)間第一次骨骼事件發(fā)生時(shí)間 9393天天 279279天天 p=0.009=0.009發(fā)生骨損害時(shí)間發(fā)生骨損害時(shí)間 81天天 214天

10、天 p=0.018eur j cancer care (engl). 2007;16(6):539-42.伊班膦酸鈉有效預(yù)防結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者伊班膦酸鈉有效預(yù)防結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者骨骼事件的發(fā)生骨骼事件的發(fā)生eur j cancer care.2007;16(6):539-42.伊班膦酸鈉顯著減輕乳腺癌患者的骨痛伊班膦酸鈉顯著減輕乳腺癌患者的骨痛annals of oncology 2003；14: 13991405, 伊班膦酸鈉顯著減輕乳腺癌患者的骨痛伊班膦酸鈉顯著減輕乳腺癌患者的骨痛ann ocol 2003,14(9):1399-1405semin oncol 2004，31:67-72伊

11、班膦酸鈉聯(lián)合放療顯著減輕患者的骨痛伊班膦酸鈉聯(lián)合放療顯著減輕患者的骨痛1. clin exp metastasis.2007;24:169-78u 70例實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者接受放療和伊班膦酸鈉聯(lián)合治療 在3、6、10個(gè)月進(jìn)行臨床和放射學(xué)評(píng)估 3、6、10個(gè)月時(shí)分別有52、34和30例患者接受評(píng)估u 伊班膦酸鈉聯(lián)合放療顯著減少阿片類物質(zhì)的使用 在第10個(gè)月時(shí)，只有溶骨性骨轉(zhuǎn)移組有14.3%的患者需要阿片類藥物伊班膦酸鈉聯(lián)合放療顯著增加骨密度伊班膦酸鈉聯(lián)合放療顯著增加骨密度1. clin exp metastasis.2007;24:169-78伊班膦酸鈉聯(lián)合放療改善患者生活質(zhì)量伊班膦酸鈉聯(lián)合放療改

12、善患者生活質(zhì)量1. clin exp metastasis.2007;24:169-78u 伊班膦酸鈉聯(lián)合放療顯著改善患者的生活質(zhì)量 生活質(zhì)量評(píng)分(qlq-c30評(píng)分)顯著提高 體力狀態(tài)(kps評(píng)分)顯著提高艾本聯(lián)合放療顯著緩解惡性腫瘤患者骨痛艾本聯(lián)合放療顯著緩解惡性腫瘤患者骨痛 80例惡性腫瘤（乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、食管癌、直腸癌、前列腺癌）患者，隨機(jī)分為伊班膦酸鈉+局部放療治療組（n=40）和單純局部放療對(duì)照組（n=40），觀察期一年3-5天疼痛緩解患者百分率疼痛緩解率中國(guó)腫瘤臨床. 2004;31(7):398-401.艾本聯(lián)合放療減少骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生艾本聯(lián)合放療減少骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生 80例惡性

13、腫瘤局限性骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為治療組(艾本靜脈滴注加局部放療，n= 40)和對(duì)照組(局部放療組，n=40)中國(guó)腫瘤臨床. 2004;31(7):398-401.治療后再鈣化有效率出現(xiàn)第二部位骨轉(zhuǎn)移患者百分率 伊班膦酸鈉與放療結(jié)合治療各種骨轉(zhuǎn)移伊班膦酸鈉與放療結(jié)合治療各種骨轉(zhuǎn)移 52例骨轉(zhuǎn)移患者，其中例骨轉(zhuǎn)移患者，其中22例為溶骨性、例為溶骨性、16例為混合性、例為混合性、14例為成骨例為成骨性。給予放療和伊班膦酸鈉性。給予放療和伊班膦酸鈉6mg靜滴治療靜滴治療10個(gè)月。個(gè)月。clin exp metastasis. 2007;24(3):169-78.骨痛骨痛止痛藥止痛藥骨密度骨密度體能狀態(tài)體能

14、狀態(tài)混合組混合組溶骨組溶骨組成骨組成骨組生活質(zhì)量生活質(zhì)量艾本與化療聯(lián)合治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移艾本與化療聯(lián)合治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移 80例惡性腫瘤患者（肺癌24例，乳腺癌18例，鼻咽癌14例，食管癌10例，大腸癌8例，前列腺癌6例），隨機(jī)分為聯(lián)合治療組(艾本4mg +化療 每4周重復(fù)1次，艾本在化療前或化療間歇期應(yīng)用, n=40)和單純化療組(n=40) 治療2個(gè)周期后:聯(lián)合組化療組p值止痛總有效率82.555.0p0.01活動(dòng)能力62.5 40.0p0.05骨轉(zhuǎn)移病灶療效4522.5p0.05第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào). 2006;28(l8):1903-05.伊班膦酸鈉降低伊班膦酸鈉降低多發(fā)性骨髓瘤骨骼事件多

15、發(fā)性骨髓瘤骨骼事件 伊班膦酸鈉與化療伊班膦酸鈉與化療聯(lián)合治療聯(lián)合治療364364例多發(fā)性例多發(fā)性骨髓瘤患者，骨骼相骨髓瘤患者，骨骼相關(guān)事件發(fā)生率明顯下關(guān)事件發(fā)生率明顯下降，患者生存期平均降，患者生存期平均達(dá)達(dá)9494月。月。vnitr lek 2002 jul,48(7):642-64858%14%目錄目錄u雙膦酸鹽類藥物簡(jiǎn)介u伊班膦酸鈉在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的應(yīng)用u雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)u總結(jié)雙膦酸鹽藥物常見的不良反應(yīng)雙膦酸鹽藥物常見的不良反應(yīng)u骨壞死u腎衰竭和/或腎小球性腎炎u(yù)胃腸道反應(yīng)u低鈣血癥和/或低磷血癥u發(fā)熱和疼痛u眼并發(fā)癥雙膦酸鹽類藥物常見不良反應(yīng)比較雙膦酸鹽類藥物常見不良反應(yīng)比較

16、j support oncol 2007;5:475482一一 發(fā)熱和疼痛（首劑反應(yīng)）機(jī)理發(fā)熱和疼痛（首劑反應(yīng)）機(jī)理唑來(lái)膦酸鈉：21-55%帕米膦酸鈉：15-30%伊班膦酸鈉：11-13%j oncol pharm pract. 2007; 13(4): 2239二二 下頜骨壞死下頜骨壞死u雙膦酸鹽導(dǎo)致的下頜骨壞死(osteonecrosis of the jaw)的發(fā)病率不詳u雙膦酸鹽導(dǎo)致的下頜骨壞死的發(fā)生可能和腫瘤患者，放療、化療、合并藥物、牙齒狀況、貧血、使用血管收縮劑局部麻醉等相關(guān)1u一項(xiàng)對(duì)75例使用bps治療的乳腺癌患者回顧性分析顯示，onj的發(fā)生率為5.3%1u雙膦酸鹽用藥時(shí)間越長(zhǎng)

17、，頜骨壞死(osteonecrosis of the jaw)發(fā)生率越高；靜脈使用雙膦酸鹽3年發(fā)生骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)21%2u一旦發(fā)生onj,停用雙膦酸鹽藥物，疾病不易逆轉(zhuǎn)。1.cancer 2009;115:16317.2.med oral patol oral cir bucal. 2008 may1;13(5):e318-24.唑來(lái)膦酸鹽造成的頜骨壞死唑來(lái)膦酸鹽造成的頜骨壞死 唑來(lái)膦酸及帕米膦酸造成的頜骨壞死唑來(lái)膦酸及帕米膦酸造成的頜骨壞死唑來(lái)膦酸鹽造成的頜骨壞死在12個(gè)月個(gè)月時(shí)顯現(xiàn)，在到達(dá)36個(gè)月個(gè)月的過(guò)程中不斷加重共11.4%的患者確診或高度懷疑頜骨壞死new england jour

18、nal of medicine, volume 353:99-102 july 7, 2005 原發(fā)疾病不同原發(fā)疾病不同onj的發(fā)病率不同的發(fā)病率不同不同作者發(fā)表的368例持續(xù)使用雙膦酸鹽類藥物治療的分回顧析結(jié)果med oral patol oral cir bucal. 2008 may1;13(5):e318-24.多發(fā)性骨髓瘤 46.5%轉(zhuǎn)移性乳腺癌 38.8%轉(zhuǎn)移性前列腺癌 6.2% 骨質(zhì)疏松癥 4.1%其他轉(zhuǎn)移性疾病 3.5%變形性骨炎 0.8%伊班膦酸鈉發(fā)生伊班膦酸鈉發(fā)生onj的幾率很少的幾率很少onj的發(fā)生率唑來(lái)膦酸鈉（zoledronate） 帕米膦酸鈉（pamidronate

19、）阿侖膦酸鈉（alendronate）利塞膦酸鈉（risendronate）伊班膦酸鈉（ibandronate）med oral patol oral cir bucal. 2008 may1;13(5):e318-24.95%的onj均發(fā)生在靜脈使用唑來(lái)膦酸和帕米膦酸的患者，其他的雙膦酸鹽類藥物極為罕見三三 腎功能損害腎功能損害u腎毒性不是類效應(yīng)1u使用雙膦酸鹽存在腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)和臨時(shí)中斷治療1u腎功能損傷可以進(jìn)展為腎衰竭、需要進(jìn)行腎臟透析、導(dǎo)致患者死亡1u不同的bps及不同的使用方法給腎臟造成的損傷程度不一致the oncologist 2005;10(suppl 1

20、):1924唑來(lái)膦酸鹽對(duì)腎功能的影響唑來(lái)膦酸鹽對(duì)腎功能的影響唑來(lái)膦酸鹽04.7腎功能腎功能在使用唑來(lái)膦酸鹽的4.7個(gè)月中，腎功能下降停藥后，腎功能部分恢復(fù)鏡檢：中毒性急性腎小管壞死(atn) kidney int. 2003 jul;64(1):281-9. 鑒于帕米膦酸和唑來(lái)膦酸不斷有引起急性腎壞死的報(bào)道，fda和歐盟藥品評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)于2004年底，對(duì)上述兩藥的說(shuō)明書進(jìn)行了修改，內(nèi)容上增加了腎毒性的警示，于每次用藥前后都應(yīng)進(jìn)行腎功能的監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)腎功能受損，應(yīng)減量或停藥。警 告伊班膦酸鈉的腎臟安全性與安慰劑相當(dāng)伊班膦酸鈉的腎臟安全性與安慰劑相當(dāng)研究持續(xù)時(shí)間(周)未出現(xiàn)腎功能惡化的患者比例(%)

21、p=0.22靜脈使用伊班膦酸鈉治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的期隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：伊班膦酸鈉(6mg/3-4周)治療兩年，出現(xiàn)腎功能惡化的患者比例與安慰劑相當(dāng)the oncologist 2005;10(suppl 1):1418對(duì)于已存在腎功能不全的患者又如何呢伊班膦酸鈉在腎衰竭的患者中有出色的腎臟伊班膦酸鈉在腎衰竭的患者中有出色的腎臟安全性安全性u(píng) 骨髓瘤患者常發(fā)生腎功能衰竭，發(fā)病時(shí)即有20%患者存在，在整個(gè)病程中會(huì)有50%的人發(fā)生腎功能衰竭u 在多發(fā)性骨髓瘤患者中選擇適當(dāng)?shù)碾p膦酸鹽藥物非常重要u 本研究中21例多發(fā)性骨髓瘤患者，基線時(shí)4例腎功能正常，17例腎功能不全，在靜脈注射伊班膦酸6mg后0、24、72小時(shí)監(jiān)測(cè)血清肌酐水平、gst水平未出現(xiàn)明顯變化the oncologist 2005;10(suppl 1):1418伊班膦酸鈉在終末期腎病中的安全性伊班膦酸鈉在終末期腎病中的安全性 8 8例多發(fā)性骨髓瘤患者，年齡例多發(fā)性骨髓瘤患者，年齡48-8148-81歲，終末期腎病接受透析治療。于透析歲，終末期腎病接受透析治療。于透析后分別接受后分別