特發(fā)性正常壓力腦積水發(fā)病機制的研究新進展

1、特發(fā)性正常壓力腦積水發(fā)病機制的研究新進展特發(fā)性正常壓力腦積水（idiopathicnormalpressurehydrocephalus，iNPH），是顱內壓在正常范圍的一種特殊類型的交通性腦積水，主要發(fā)生于成人，以步態(tài)異常、認知障礙和尿失禁為典型表現(xiàn)。盡管臨床特征和影像學表現(xiàn)典型，但其發(fā)病機制仍不十分清楚。目前認為顱內靜脈系統(tǒng)順應性降低、蛛網(wǎng)膜顆粒功能受損，導致腦脊液（cerebrospinalfluid，CSF）的流動和吸收障礙，進而產生相應臨床癥狀。然而，CSF循環(huán)動力學異常、炎癥反應、滲透異常和淋巴引流障礙等都與iNPH的發(fā)病機制息息相關。本文就iNPH發(fā)病機制的研究新進展進行綜述。1

2、.炎癥反應目前，普遍認為，CSF的循環(huán)流動障礙是腦積水的主要發(fā)病機制之一。因為，CSF由脈絡叢上皮細胞（choroidplexusepithelial，CPE）分泌，沿著特定的通路流動（腦室系統(tǒng)），被靜脈竇吸收（主要是上矢狀竇），所以，CPE分泌CSF增多或靜脈吸收受阻都可能引發(fā)iNPH，而炎癥反應對兩者均有影響。研究表明，感染、創(chuàng)傷、出血等誘發(fā)的腦膜或腦室炎癥反應可引起腦積水，可能的機制包括：腦膜或腦室的炎癥，誘發(fā)室管膜瘢痕，致使腦室內阻塞和積水；炎癥誘導CPE分泌CSF增多，導致腦積水；胎兒腦室炎癥還可能導致室管膜纖毛發(fā)育障礙和功能異常，影響室管膜纖毛沿腦室壁的黏附和定位，導致CSF循環(huán)動

3、力學異常，引起腦積水。進一步的研究表明，急性炎癥和慢性炎癥在腦積水的形成中的作用是不同的：急性炎癥，由損傷相關的分子模式（damage-associatedmolecularpattern，DAMP）/病原體相關分子模式與Toll樣受體4結合后，通過髓樣分化因子激活核轉錄因子-B信號通路，上調腫瘤壞死因子和白細胞介素-1等炎癥因子的表達，進而激活STE20/SPS1R相關的脯氨酸/丙氨酸激酶，調節(jié)鈉鉀氯共轉運蛋白1（Na-K-2Cl-cotransporter1，NKCC1）、水通道蛋白（aquaporin，AQP）1、鈉非依賴性Cl-/HCO3-交換體、鈉依賴的Cl-/HCO3-交換體等的表

4、達，最終導致CPE過度分泌CSF；慢性炎癥，通過釋放宿主來源的DAMP加重炎癥反應，促使結締組織成纖維細胞轉化為產生細胞外基質的肌成纖維細胞，引起纖維化、炎性細胞的募集和炎性介質的過度產生，影響腦室（室管膜瘢痕）、淋巴或靜脈（蛛網(wǎng)膜顆粒受損或腦實質及蛛網(wǎng)膜瘢痕）的CSF引流，從而引起腦積水。同時，有研究還觀察到慢性感染后腦積水或出血后腦積水均存在CPE受損、腦室內纖維化、間隔以及室管膜脆化，從病理角度證實了腦積水中炎癥反應的存在。2.滲透理論除了被廣泛認可的CSF循環(huán)流動理論，近年來，有學者提出CSF滲透理論。循環(huán)理論建立在腦實質對水分子不通透的前提下，但有研究發(fā)現(xiàn)，雖然有血腦屏障、CSF-腦

5、屏障以及CSF-血液屏障的存在，腦實質還是可以通過水通道蛋白和離子通道對水分子通透，因此衍生出了滲透理論。滲透理論與炎癥中CSF的高分泌有些類似，區(qū)別在于CSF高分泌時強調的是CPE對AQP1和NKCC1等離子通道的一種主動調控，而滲透理論強調的則是CSF的溶劑-水分子在腦室系統(tǒng)與腦實質、淋巴或靜脈之間的一種雙向流動。這種雙向流動與AQP和相關的離子通道、大分子物質的滲透壓及相關的清除機制有關。如果雙向流動過程出現(xiàn)阻塞，特別是吸收過程的阻塞（實質是功能的障礙，而不是機械的阻擋），則有可能引起iNPH。2.1AQP和離子通道蛋白功能異常腦實質的膠質細胞以及室管膜細胞都存在一系列的離子通道和水分子

6、通道，如NKCC1和AQP。研究表明，實驗性腦室出血后24h至7d，CSF分泌增加，而NKCC1抑制劑布美他尼可抑制這一現(xiàn)象；而且，AQP4在星形膠質細胞表面分布廣泛，提示水分子在腦實質和血管系統(tǒng)是可以通透的。Mestre等發(fā)現(xiàn)動脈搏動可以驅動血管周圍間隙CSF向腦實質的整體流動。此外，有動物實驗表明，小鼠AQP4基因敲除后可導致導水管堵塞，引起腦積水。這些提示AQP和離子通道蛋白的轉運障礙可能引起腦積水。2.2滲透梯度異常由于水分子在腦組織中是可通透的，當腦室系統(tǒng)中一些不能滲透的溶質存在調節(jié)障礙時，則會在腦室及血管系統(tǒng)之間形成異常的滲透梯度，進而驅使水分子從血液進入CSF，導致腦室擴大，誘發(fā)

7、腦積水。腦積水病人CSF存在高水平的蛋白質，如血小板生成素、鐵蛋白、神經生長因子、轉化生長因子1、膠質纖維酸性蛋白、神經元特異性烯醇化酶和血管內皮生長因子等等。但是，這些大分子蛋白質與CSF滲透梯度的維持和變化，以及與CSF形成和腦積水之間的關系，還有待進一步研究。2.3物質清除障礙CSF物質清除障礙，既可能破壞滲透梯度的穩(wěn)態(tài)，引起水分子過度地進入CSF，還可能造成腦室內有害物質的積累，兩者共同作用，導致腦積水。大腦中存在兩種大分子物質的清除渠道：腦實質旁血管通路和鼻腔淋巴通路。Oliveira等發(fā)現(xiàn)顱內靜脈高壓會阻礙蛛網(wǎng)膜顆粒對CSF的吸收，進而引起iNPH。此外，Ringstad等發(fā)現(xiàn)iN

8、PH病人淋巴通路受損。這些研究表明，兩條通路無論哪一個受阻，都可能會導致腦積水。外排轉運蛋白在物質清除的過程中十分重要，可以調節(jié)和轉運CSF中溶質分子，維持CSF微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。研究顯示，抑制排外轉運蛋白的表達會導致腦積水，上調外排轉運蛋白的表達可緩解腦積水。因此，腦積水誘因中，如感染及創(chuàng)傷，產生的內源性或外源性物質可能對外排轉運蛋白存在損傷作用，進而導致清除功能受損，最終加重或誘發(fā)腦積水。有研究發(fā)現(xiàn)，腦積水發(fā)生過程中，血管內皮細胞生長因子的表達水平升高，進而降低P糖蛋白轉運蛋白的活性。此外，腦室內有害物質的積累也可能導致腦積水。腦室內血紅蛋白可表現(xiàn)出細胞毒性作用，導致脈絡叢細胞損傷及腦室周圍腦

9、損傷，血紅蛋白的降解產物-游離鐵，可能通過激活Wnt信號通路導致腦室擴張、腦水腫、基底神經節(jié)神經元變性及長期的運動功能受損。此外，其他物質，例如凝血酶和纖維蛋白原也可能與腦積水有關，盡管它們在腦積水形成中的作用還存在爭議。3.CSF循環(huán)動力學異常CSF循環(huán)動力學包括經典循環(huán)通路及修正后通路，前者是指CSF從CPE產生，經由腦室系統(tǒng)進入蛛網(wǎng)膜下腔，最后被蛛網(wǎng)膜顆粒吸收的過程；后者主要是強調動脈搏動驅動周圍間隙的CSF，經由星形膠質細胞終足上的AQP4，進入腦實質周圍間隙，與實質細胞的代謝廢物及組織間液混合后，進入靜脈或神經周圍間隙，最后匯入靜脈或淋巴的過程。3.1動脈搏動性減弱近年來，越來越多的

10、研究表明與心臟跳動相關的動脈搏動的減弱與iNPH的發(fā)病關系密切。Mestre等研究證實在腦血管周圍間隙中，CSF的總體流動與心動周期的頻率相同。Reeves等也發(fā)現(xiàn)心動周期中的動脈搏動可驅動血管周圍CSF流向淋巴，同時，由呼吸產生的壓力波動和血管張力的變化也有助于對流流動，從而增加了淋巴引流量。Wang等發(fā)現(xiàn)動脈搏動與CSF搏動和腦室擴大有關，即動脈搏動減弱可能會導致CSF搏動增強，致使CSF反流入腦室，導致腦室擴大；此外，伴隨著iNPH的進展，導水管搏動量逐漸增加，CSF速度及壓力梯度也顯著升高。3.2引流受阻Bateman等發(fā)現(xiàn)病人鼻竇狹窄和靜脈壓的升高，會影響蛛網(wǎng)膜顆粒對CSF的吸收。W

11、ang等在iNPH中發(fā)現(xiàn)逆行的頸靜脈流能夠引起高靜脈壓的傳遞，導致上矢狀竇中的液體流速降低；而且，腦室旁白質中的室管膜CSF吸收的異常激活可能充當補償CSF外流阻力升高的替代途徑，這可能會導致腦室白質高信號。另外，Jacobsson等發(fā)現(xiàn)iNPH病人的流出阻力偏高，相同顱內壓下的CSF搏動更強，可能存在引流障礙。此外，血管的順應性異常也可誘發(fā)iNPH，例如特發(fā)性靜脈外流阻力增高、靜脈萎縮、靜脈血栓形成、顱底靜脈出口狹窄以及顱面發(fā)育不良等均與腦積水有關。3.3其他Satow等發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，CSF循環(huán)通道的僵硬、靜脈壓力的升高及生理結構的老化，引起的CSF吸收不足會導致CSF的積聚，進一步

12、促進CSF搏動性驅動的腦室擴張。另外，Romn等發(fā)現(xiàn)睡眠障礙，如阻塞性睡眠呼吸暫停，可能導致覺醒增加，睡眠質量下降，腦A積聚增加；或因氣道阻塞，減少氧氣攝入，致使低氧血癥和封閉氣道的呼吸性酸中毒，導致胸腔內負壓，引起心臟靜脈回流減少，繼而顱內靜脈壓升高，減少靜脈周圍CSF流出和CSF-組織間液的交換，導致間質A積聚和腦室增大；同時，這種顱內血管高壓還可能通過減少動脈搏動而進一步加劇淋巴引流障礙。另外，腦灌注不足、腦實質的受損以及CSF高搏動性所致腦室反流，也都可能與iNPH的發(fā)病相關。4.淋巴引流障礙除靜脈竇外，淋巴系統(tǒng)也可能是CSF外流的一種途徑，即在動脈搏動的驅使以及AQP4的參與下，CS

13、F與代謝廢物和組織液混合之后，匯入腦膜基底部和頸部淋巴。血管周圍的流入和流出被認為是CSF-組織間液流動的低阻力途徑，因為它的寬度比組織間隙或大腦細胞結構之間的間隙大幾個數(shù)量級。盡管如此，淋巴引流仍然是有爭議的。目前，較為被認同且有特征性的淋巴流出路線是沿著嗅神經和篩板，通過鼻粘膜進入頸部淋巴管。Ringstad等發(fā)現(xiàn)iNPH病人的淋巴引流率顯著受到抑制。Ding等發(fā)現(xiàn)在生發(fā)基質出血的新生兒中，星形膠質增生性瘢痕形成，會減少CSF和組織間液的流動以及CSF通過腦膜淋巴管的重吸收，進而引起腦積水。此外，Ma等發(fā)現(xiàn)CSF流出主要通過淋巴管，并且在老年小鼠中減少。Eide等發(fā)現(xiàn)iNPH病人大腦中脈絡叢的CSF生成減少，可能進一步減弱淋巴管介