群體遺傳遺傳學(xué)

1、 基本概念基本概念 群體遺傳學(xué)（population genetics）：研究 群體中的基因組組成以及世代間基因組變化的學(xué)科。 群體（population）：指孟德爾群體，即在 特定地區(qū)內(nèi)一群能相互交配并繁育后代的個(gè)體。一個(gè) 最大的孟德爾群體就是一個(gè)物種。 基因庫（gene pool）：一個(gè)群體中所有個(gè) 體的等位基因的總和。 等位基因頻率（allele frequency）：一個(gè) 群體中某一等位基因在該基因座上可能出現(xiàn)的等位基 因總數(shù)中所占的比率。任一基因座的全部等位基因頻 率之和等于1。 例題：某一1000人群中MN血型的分布是 M MN N 250 500 250 M的頻率：(250X2+

2、500)/1000 x2=0.5 N的頻率：(250X2+500)/1000 x2=0.5 Hardy-Weinberg定律與群體遺傳結(jié)構(gòu)定律與群體遺傳結(jié)構(gòu) 計(jì)算群體的基因和基因型頻率 檢驗(yàn)群體中決定某性狀的基因及基因型頻 率是否處于Hardy-Weinberg平衡 基因型頻率：一個(gè)群體中不同基因型所 占的比率。全部基因型頻率的總和等于1。 群體遺傳結(jié)構(gòu)：群體中各種等位基因的 頻率以及由不同的交配體制所產(chǎn)生的各種基因型 在數(shù)量上的分布。 Hardy-Weinberg定律：在一個(gè)大的隨機(jī) 交配的群體內(nèi)，基因型頻率在沒有遷移、突變和 選擇的理想條件下，世代相傳保持不變。由英國 數(shù)學(xué)家Hardy，G

3、. H和德國醫(yī)學(xué)家Weinberg，W于 1908年提出。 平衡群體：在生物個(gè)體隨機(jī)交 配，且沒有突變，選擇情況下， 群體的基因型頻率世代保持不 變這樣的一個(gè)群體稱為平衡群 體。 隨機(jī)交配一代，基因型頻率發(fā)生改變 的群體不是平衡群體。一個(gè)非平衡群體， 隨機(jī)交配一代以后，成為平衡群體。 改變?nèi)后w基因頻率的因素改變?nèi)后w基因頻率的因素 突變能產(chǎn)生新的等位基因，但改變基因頻率突變能產(chǎn)生新的等位基因，但改變基因頻率 的速率很慢（的速率很慢（13-3） 自然選擇是進(jìn)化的潛在動(dòng)力自然選擇是進(jìn)化的潛在動(dòng)力 突變與選擇對(duì)常染色體上等位基因頻率的聯(lián)突變與選擇對(duì)常染色體上等位基因頻率的聯(lián) 合效應(yīng)合效應(yīng) 遺傳漂變對(duì)進(jìn)

4、化平衡的不可預(yù)測(cè)效應(yīng)遺傳漂變對(duì)進(jìn)化平衡的不可預(yù)測(cè)效應(yīng) 遷移造成群體間的基因流（遷移造成群體間的基因流（gene flow） 人類活動(dòng)對(duì)病原體及作物害蟲進(jìn)化的影響人類活動(dòng)對(duì)病原體及作物害蟲進(jìn)化的影響 群 體 在 世 代 過 程 中 等 位 基 因 頻 率 的 變 化 ， 稱 為 微 進(jìn) 化 （microevolution），即發(fā)生在物種內(nèi)的遺傳變化。大進(jìn)化 （macroevolution）指從現(xiàn)有物種中產(chǎn)生新物種的過程，是微進(jìn)化的 擴(kuò)展、累積的結(jié)果。 突變能產(chǎn)生新的等位基因，但改變基因頻率突變能產(chǎn)生新的等位基因，但改變基因頻率 的速率很慢的速率很慢（13-3） 設(shè)初始頻率為：a=q；A=1-q，

5、 突變率：A正突變a（u）；a回復(fù)突變A（v） 每代中有（1-q）u的Aa qv的aA 當(dāng) qv，a的頻率增加 qv，A的頻率增加 處于平衡時(shí)： 1q u 1q u 1 q uqv q u uv p v uv n軟骨發(fā)育不全遺傳病侏儒108人生27個(gè)子 女，確定相對(duì)生育率，正常對(duì)照457人生 582個(gè)子女，侏儒侏儒相對(duì)生育率是： n27/108 582/457 =0.20 代表適合度 自然選擇是進(jìn)化的潛在動(dòng)力自然選擇是進(jìn)化的潛在動(dòng)力 基本概念 選擇作用于基因型依賴的（genotype- dependent）適合度差異時(shí)，群體中等位基因和基 因型頻率的變化（13-5）。 計(jì)算自然選擇對(duì)基因型頻率

6、的影響（13-6） 基本概念 適合度（fitness，w）：群體中一個(gè)個(gè)體相 對(duì)于其他個(gè)體存活并傳遞其基因到下一代的能力。 適合度具有兩個(gè)基本成分：存活力（viability）和生 殖成功（reproductive success）。 選擇系數(shù)（selection coefficient，s）：在 選擇的作用下降低的適合度 。 自然選擇（natural selection）：自然界中 逐漸淘汰適合度低的個(gè)體，選擇適合度高的個(gè)體作 為下一代親本的過程（13-4）。 ws1 選擇對(duì)純合隱性個(gè)體不利時(shí)基 因頻率的改變 AA Aa aa 合計(jì) a頻率 初始頻率初始頻率 P2 2pq q2 1 q0 適

7、合度適合度 1 1 1- s 選擇后頻率選擇后頻率 P2 2pq q2(1-s) 1-sq2 相對(duì)頻率相對(duì)頻率 P 2 2pq q2(1-s) 1 q1=q(1-sq) 1-sq2 1-sq2 1-sq2 1-sq2 a頻率的改變頻率的改變q1-q0=-sq2(1-q)/1-sq2 當(dāng)有害隱性基因純合致死時(shí) q0 qn s=1 s=0.5 0.99 0.50 1 11 0.50 0.10 8 20 0.10 0.01 90 185 0.01 0.001 900 1805 0.001 0.0001 9000 18005 0.0001 0.00001 90000 n當(dāng)純合隱性個(gè)體致死或不能生育時(shí)，

8、隱 性基因a的頻率q改變?nèi)缦拢?nq1=1/1+q0 nq2=1/1+2q0 nq3=1/1+3q0 n nq4=1/1+nq0 nn=1/qn1/q0 選擇對(duì)顯性個(gè)體不利時(shí)基因A頻 率p的改變 AA Aa aa 合計(jì) A頻率 初始頻率初始頻率 P2 2pq q2 1 p0 適合度適合度 1-s 1-s 1 選擇后頻率選擇后頻率 P2(1-s) 2pq(1-s) q2 1-sq(2-p) 相對(duì)頻率相對(duì)頻率 p2(1-s) 2pq(1-s) q 2 p - sp 1-sq(2-p) 1-sq(2-p) 1-sq(2-p) 1-sp(2-p) 選擇一代后選擇一代后p的改變的改變: p-sp/1-s

9、q(2-p) - p = -sq(1-p)2/1-sp(2-p) 選擇對(duì)雜合個(gè)體有利時(shí)基因頻 率的改變 AA Aa aa 合計(jì) 初始頻率初始頻率 P2 2pq q2 1 適合度適合度 1-s 1 1- t 選擇后頻率選擇后頻率 P2(1-s) 2pq q2(1-t) 1-sp2-tq2 相對(duì)頻率相對(duì)頻率 P2(1-s)/1-sp2-tq2 2pq /1-sp2-tq2 q2(1-t)/1-sp2-tq2 q的改變：的改變： pq(ps-qt)/1-sp2-tq2 平衡時(shí)：平衡時(shí)：q=s/s+t 突變與選擇情況下基因頻率的 改變 na頻率的改變：頻率的改變：q1-q0=-sq2(1-q)/1-s

10、q2 當(dāng)很小時(shí)，當(dāng)很小時(shí)，1-sq2近似等于近似等于1。 當(dāng)選擇對(duì)純合隱性個(gè)體不利時(shí)，當(dāng)選擇對(duì)純合隱性個(gè)體不利時(shí)，a基因的頻率基因的頻率q每代減少每代減少 sq2(1-q) 新產(chǎn)生的隱性突變基因新產(chǎn)生的隱性突變基因(Aa)的頻率的頻率 pu=u(1-q) 平衡時(shí)：平衡時(shí)：sq2=u q2=u/s n人類全色盲是常染色體隱性遺傳，約 80000人中有1個(gè)患者，患者的生存率 是0.5,計(jì)算平衡時(shí)的突變率。 q2=1/80000, s=0.5 u=sq2 =1/80000 X 0.5 =0.6 x 10-6 遺傳漂變對(duì)進(jìn)化平衡的不可預(yù)測(cè)效應(yīng)遺傳漂變對(duì)進(jìn)化平衡的不可預(yù)測(cè)效應(yīng) 遺傳漂變（genetic

11、drift）：群體內(nèi)由于不能 隨機(jī)交配造成的等位基因頻率的隨機(jī)波動(dòng). 或：由于抽樣誤差產(chǎn)生的基因頻率的改變。 遺傳漂變的效應(yīng) 對(duì)適合度無影響的新等位基 因一般迅速從群體中丟失（紅、綠線）；極少新等位 基因的頻率增加（蘭線） （13-7） 奠基者效應(yīng)（founder effect）：遺傳漂變的 一種形式，指由帶有親代群體中部分等位基因的少數(shù) 個(gè)體重新建立新的群體。 22 ; 2 S N pq S 遷移造成群體間的基因流（遷移造成群體間的基因流（gene flow） 設(shè)有一個(gè)大群體A，每代有部分（m）個(gè)體 從B遷入，某一等位基因在A群體中的頻率為qo，B 群體中為qm，則混合后的群體基因頻率為 .

12、 (1-m)n = qn-Q / q0 - Q 0m011 00m0m1 qqmqqq qqqmqm1mqq Rh血型的一個(gè)等位基因R； 非洲黑人q0=0.630 美國白人Q0=0.028 美國黑人q10=0.446 計(jì)算200300年以來，每代由白人導(dǎo)入黑 人的群體中的基因占黑人群體的比例。 (1-m)10=q10- Q / q0- Q =0.446 -0.028 / 0.630 - 0.028 m=0.036 白人每代遷入基因比例0.036 人類活動(dòng)對(duì)病原體及作物害蟲進(jìn)化的影響人類活動(dòng)對(duì)病原體及作物害蟲進(jìn)化的影響 病原體對(duì)藥物抗性的進(jìn)化 殺蟲劑（pesticide）抗性的進(jìn)化 抗性的生物學(xué)

13、代價(jià)（biological costs） 由于新的突變, 人群中總有新的疾病產(chǎn)生；由于等位基因頻率的 變化趨于突變與選擇的平衡，各種疾病持續(xù)存在于所有生物中；病 原體和害蟲與其宿主的相互作用，特別是人類的活動(dòng)使疾病和害蟲 雖處于長期的控制中卻仍然頻繁而劇烈地復(fù)發(fā)。 病原體對(duì)藥物抗性的進(jìn)化 細(xì)菌性病原體對(duì)抗菌素的抗性迅速進(jìn)化的 主要原因：短的世代周期，繁殖率高；大的群體 密度，如肺?。═B）細(xì)菌可能超過109/cm3，確 保稀有的抗性突變出現(xiàn)在群體中；抗菌素提供的 強(qiáng)選擇壓增加每一代的進(jìn)化率。 TB細(xì)菌抗性的進(jìn)化（13-9） 殺蟲劑（pesticide）抗性的進(jìn)化 節(jié)肢動(dòng)物門對(duì)DDT抗性的增加：

14、抗性始于1908年， 1940年開始噴灑DDT，到1984年已報(bào)道了450個(gè)以上的昆 蟲抗性種（13-10） DDT對(duì)蚊子（A.aegypti）群體中基因型頻率的影 響 抗性基因R為顯性突變，S為野生型易感等位基因，對(duì)雜 合子SR有利的選擇使群體中R等位基因頻率迅速增加。 1964年，在泰國的曼谷噴灑DDT控制蚊蟲，一年內(nèi)，蚊 蟲群體中出現(xiàn)DDT抗性基因型，頻率迅速增加，至1967年， RR基因型頻率接近100%（13-11）。 許多農(nóng)業(yè)害蟲對(duì)殺蟲劑抗性的進(jìn)化方式類似于感染性細(xì)菌 對(duì)抗菌素的進(jìn)化方式。昆蟲對(duì)昆蟲殺蟲劑（insecticide）抗性的 選擇和迅速進(jìn)化方式了解最清楚。 抗性的生物學(xué)

15、代價(jià)（biological costs） RR基因型的增加，DDT不能再控制蚊蟲； 停止噴灑DDT，R等位基因頻率迅速減少，1969年， RR基因型幾乎消失，可見RR基因型的適合度低于SS 基因型，即純合抗性基因型對(duì)個(gè)體付出了適合度代價(jià) （fitness costs） 大鼠群體在施用Warfarin時(shí)，三種基因型的 相對(duì)頻率為：0.37（SS），1.0（SR），0.68（RR）； 沒有施用Warfarin時(shí)，RR的適合度低于SS。 適合度代價(jià)是未用殺蟲劑前抗性等位基因出 現(xiàn)的頻率很低，甚至不能檢測(cè)到的主要原因。 第三節(jié)第三節(jié) 基因組的起源與進(jìn)化基因組的起源與進(jìn)化 生命的起源與進(jìn)化生命的起源與進(jìn)

16、化 基因組的進(jìn)化基因組的進(jìn)化 生命的起源與進(jìn)化生命的起源與進(jìn)化 生命起源的推測(cè)： 生物進(jìn)化的歷程 人類的起源與進(jìn)化 生命起源的推測(cè)： 生命歷程的第一步，必須有能自 我復(fù)制的replicator 分子 核酶（ribozyme）的發(fā)現(xiàn)推測(cè) RNA是最初的replicator RNA world 47億年前最早的生物現(xiàn)有細(xì) 胞的前體出現(xiàn)。 生物進(jìn)化的歷程 化石記錄指出, 至今所發(fā)現(xiàn)的確切的細(xì)胞 于35億年前出現(xiàn)在澳大利亞（13-12） 最早的細(xì)胞迅速進(jìn)化成三界：細(xì)菌、古 菌（archaea）和真核生物（13-13） 人類的起源與進(jìn)化 人類35億年前從靈長類進(jìn)化而來（13-14） Wilson 及其同

17、事通過比較來自不同地區(qū)的女人 （如非洲的美國人, 亞洲人，新幾內(nèi)亞人，澳大利 亞人等）的mtDNA序列，提出現(xiàn)代人于200000年前起 源于非洲（13-15） 基因組的進(jìn)化基因組的進(jìn)化 DNA的變化（第十二章）是基因組進(jìn)化的基礎(chǔ) 復(fù)制使基因組增大。 利用基因組間遺傳差異構(gòu)建分子種系發(fā)生樹 DNA的變化（第十二章）是基因組進(jìn)化的基礎(chǔ) 真正中性的突變不受自然選擇的影響，通過 遺傳漂變維持在群體中或被淘汰。 負(fù)選擇（negative selection）淘汰群體中有 害的突變。 一些對(duì)生物有利的極稀有的突變通過正選擇 （positive selection）增加等位基因頻率，并固定在 群體中。 復(fù)制

18、使基因組增大。 四個(gè)層次水平的復(fù)制增加基因組大?。?3-16） 轉(zhuǎn)座引起的復(fù)制（13-17） 來自不等交換的復(fù)制（13-18） 隨機(jī)遺傳漂變和突變使復(fù)制序列成為假基因 基因組中的隨機(jī)DNA序列。 選擇造成的復(fù)制基因的多樣性，能產(chǎn)生新基因。 利用基因組間遺傳差異構(gòu)建分子種系發(fā)生樹 分子鐘（molecular clock）：分子進(jìn)化過程中，特定的分 子（核苷酸或蛋白質(zhì)）在所有譜系中的變化速率是恒定的。分子鐘 是構(gòu)建分子種系發(fā)生樹的理論基礎(chǔ)。如流感病毒A血細(xì)胞凝集素 （hemagglutinin）基因的分子樹（13-19）。 分子種系發(fā)生樹（molecular phylogenetic tree）：同源基 因或蛋白質(zhì)之間的關(guān)系的圖解。如人的血紅蛋白基因的種系發(fā)生樹 （13-20）。 分子種系發(fā)生樹的構(gòu)建 利用遺傳學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建種系發(fā)生樹的方法很多，如Maximum Parsimony法、Maximum likelihood法和UPGMA法等，均有相關(guān)軟件。 以 UPGMA（Unweighted pair group method using arithmetic averages）方法為例。從所比較的物種對(duì)間的最小遺傳距離表開始 （13-21） 分子種系發(fā)生樹的應(yīng)用實(shí)例 HIV從牙科