藥物性肝損傷

1、藥物性肝損傷藥物性肝損傷（DILI）佛山市佛山市南海區(qū)第六人民醫(yī)院南海區(qū)第六人民醫(yī)院 何鼎淳何鼎淳藥品撤市的例子藥品撤市的例子 異煙酰異丙肼 1956 異丁芬酸 (in Europe only) 1975 替尼酸 1979 苯惡洛芬 1982 哌克昔林 (in France) 1985 地來洛爾 (in Portugal,Ireland) 1990 溴芬酸 1998 曲格列酮 2000 奈法唑酮 2004 假設(shè)的機制假設(shè)的機制 v 機制通常涉及代謝產(chǎn)物機制通常涉及代謝產(chǎn)物v -影響關(guān)鍵生化功能 v -特異性免疫反應(yīng) v 只有少數(shù)藥物實驗證據(jù)證明這些假設(shè)只有少數(shù)藥物實驗證據(jù)證明這些假設(shè)v 機體敏

2、感性機體敏感性:藥物及其代謝產(chǎn)物的肝毒性藥物及其代謝產(chǎn)物的肝毒性和保護(hù)機制的失衡和保護(hù)機制的失衡 v -環(huán)境因子 v -遺傳多態(tài)性藥物代謝異常機制藥物代謝異常機制o1相反應(yīng)相反應(yīng) o 解毒解毒o 肝藥酶： 細(xì)胞色素P450酶系（CYP） 增強毒性增強毒性o 當(dāng)解毒酶被抑制o 增強毒性的酶被誘導(dǎo) 肝損傷肝損傷藥物代謝異常機制藥物代謝異常機制o 2相反應(yīng)o o當(dāng)還原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺絕對或相對不足時影響藥物毒性代謝，導(dǎo)致肝毒性發(fā)生。藥物還原型谷胱甘肽葡萄糖醛酸谷氨酰胺乙?；谆Y(jié)合降低脂溶性，促進(jìn)在腎臟排泄代謝特異質(zhì)代謝特異質(zhì)DILIDILI：與：與CYPCYP系統(tǒng)相關(guān)系統(tǒng)相關(guān)o

3、1相藥物代謝酶CYP的遺傳多態(tài)性o與DILI相關(guān)的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4，如果這些酶類基因出現(xiàn)遺傳多態(tài)性，則原藥或中間產(chǎn)物積累，導(dǎo)致DILI發(fā)生。o例：曲格列酮導(dǎo)致的DILI中，CYP2C19*2等位基因變異占46%，以后又發(fā)現(xiàn)這些患者2相代謝酶谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶也存在遺傳多態(tài)性，GSTT1和GSTM1兩基因缺陷，與ALT和AST升高密切相關(guān)。代謝特異質(zhì)代謝特異質(zhì)DILIDILI：與：與CYPCYP系統(tǒng)相關(guān)系統(tǒng)相關(guān)o 2相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性o 1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTS)苯巴比妥苯妥英鈉抗驚厥藥作為C

4、YPS誘導(dǎo)劑促進(jìn)毒性代謝產(chǎn)物NAPQI生成抑制UGTS活性肝損傷2相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性o 2）N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2（NAT2)o 其遺傳的多態(tài)性與異煙肼所致的肝損害有關(guān)。o 3)谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）o 在藥物1相代謝中通過“中和”效應(yīng)避免肝損傷，同時參與肝毒性的“下游”機制，GSTT1與GSTM1空白基因與GST變異患者，DILI的概率增加。2相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性o 3）線粒體酶：o 線粒體超氧化歧化酶（SOD2）：清除線粒體超氧化物。o 谷胱甘肽過氧化物酶（GPX1）：抑制線粒體氧應(yīng)激的產(chǎn)生。o 其基因多態(tài)性造成抑制作用大大降低，氧應(yīng)激能力嚴(yán)

5、重下降導(dǎo)致DILI易感。o -Lucena MI，Garcia-Martin E，Andrade RJ，et al.Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxides in idiosyncratic drug-induced liver injury.Hepatology，2010，52：303-312.2相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性o 4）跨膜轉(zhuǎn)運蛋白 藥物及其代謝產(chǎn)物o轉(zhuǎn)運蛋白的基因變異不僅導(dǎo)致肝臟疾病，而且可誘導(dǎo)特異性的藥物介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運損傷。o -Padda Ms，Sanchez M，Akhtar AJ

6、，et al.Drug-induced cholestasis Hepatology，2011,53:1377-1387.通過轉(zhuǎn)運蛋白肝細(xì)胞2相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性o 5）人類白細(xì)胞抗原（HLA）o 免疫反應(yīng)與6號染色體上高變異的HLA系統(tǒng)密切相關(guān)。o 特異性HLA基因型（HLA-DTB1*1501-DRB5）與阿莫西林-克拉維酸鹽所致的肝損害有關(guān)。o HLA-DTB1*1501位點與膽汁淤積型DILI強相關(guān)。o-Tujios S Fontana RJ.Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to ben

7、ch. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2011,8:202-211.藥物介導(dǎo)的免疫損傷機制藥物介導(dǎo)的免疫損傷機制n1）藥物+特異性蛋白 抗原n2）激發(fā)Th2 誘導(dǎo) B細(xì)胞 嗜酸性粒細(xì)胞 匯管區(qū)n3）激活NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞 ADCC 直接殺傷n4）藥物的變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)肝臟免疫損傷免疫特異質(zhì)免疫特異質(zhì)DILIDILIn通常由藥物中間代謝產(chǎn)物通過抗原提呈細(xì)胞起作用。藥藥物物的的中中間間代代謝謝產(chǎn)產(chǎn)物物樹突狀細(xì)胞MHCMHC特異性特異性細(xì)胞的細(xì)胞的T細(xì)胞細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞介導(dǎo)抗加合抗體肝損傷肝損傷抗體抗體/補體補體依賴性細(xì)胞毒依賴性細(xì)胞毒介導(dǎo)免疫介導(dǎo)的肝損傷特點免疫介導(dǎo)的肝損

8、傷特點n1）不可預(yù)測性；n2）僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)）或家族集聚現(xiàn)象；n3）與用藥劑量和療程無關(guān)；n4）在實驗動物模型上常無法復(fù)制；n5）具有免疫異常的特征；n6）可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。新新DILIDILI概念概念l1）“上游上游”事件（初始的肝細(xì)胞損傷）事件（初始的肝細(xì)胞損傷）l環(huán)境因素：免疫致敏、炎癥、GSH耗竭。l基因因素：HLA、藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運蛋白。l兩者協(xié)同作用l2）“下游下游”事件：泛指發(fā)生在線粒體中的細(xì)事件：泛指發(fā)生在線粒體中的細(xì)胞損傷途徑和細(xì)胞保護(hù)途徑的平衡。胞損傷途徑和細(xì)胞保護(hù)途徑的平衡。由新概念定義的由新概念定義的DILI發(fā)病機制發(fā)病機制l三個主要連續(xù)的步驟

9、：三個主要連續(xù)的步驟：l1）藥物及其代謝產(chǎn)物首先引起直接的細(xì)胞應(yīng)激（內(nèi)源性途徑）；l2）觸發(fā)免疫反應(yīng)（外源性途徑）l3）直接損傷線粒體功能，同時“初始打擊”也可能直接導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)變，觸發(fā)細(xì)胞凋亡或壞死。發(fā)病機制：發(fā)病機制：“上、下游上、下游”事件事件+ +三個連續(xù)步驟三個連續(xù)步驟DILIDILI的臨床表型的臨床表型（一）臨床生化指標(biāo)的閾值（一）臨床生化指標(biāo)的閾值 符合以下任何一條，可達(dá)到藥物性肝損傷生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)： 1、ALT水平5ULN； 2、ALP水平2ULN，特別是伴5-核苷酸酶或-GT升高，但沒有骨病者； 3、ALT水平3ULN，同時總膽紅素2ULN。（二）確定DILI的類型n肝

10、損傷類型由R值確定 R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)n肝細(xì)胞型：R 5n混合型：2 R 95%l 高度可能：可能性為75%95%l 很可能：可能性為50%75%l 可能：可能性為25%50%l 不可能：可能性為25%l 信息不充分：缺乏病史或?qū)嶒炇医Y(jié)果，無法評估。DILI的診斷的診斷l(xiāng) 2、嚴(yán)重指數(shù)評估、嚴(yán)重指數(shù)評估l 1+（輕度）：ALT、ALP水平升高，TBIL42.5umol/L（2.5mg/L)，INR8l很可能： 68l可能： 35l不像：12l無關(guān)：0慢代謝型藥物除外Roussel Uclaf因果關(guān)系評估法（RUCAM）nRUCAM因果關(guān)系評分法.docn高度可能：8n很

11、可能： 68n可能： 35n不可能：12n排除：0RUCAM操作細(xì)則操作細(xì)則n一、R值計算及注意點nR=(ALT實測值/ ALT ULN)/(ALP實測值/ ALP ULN)n1、ULN為正常值上限n2、肝細(xì)胞型：R 5n3、混合型：2 R 2 心力衰竭 l抗HEV 脈管閉塞DILI的治療l 1 1、原則：關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早停藥、原則：關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早停藥l 2 2、應(yīng)盡量避免使用化學(xué)結(jié)構(gòu)或藥理作用屬于同一類的藥、應(yīng)盡量避免使用化學(xué)結(jié)構(gòu)或藥理作用屬于同一類的藥物物l 3 3、有些疾病不能停藥且選擇有限，如移植術(shù)后服用抗排、有些疾病不能停藥且選擇有限，如移植術(shù)后服用抗排斥藥物，腫瘤病人使用化療藥，

12、肝損傷不嚴(yán)重時可換用同斥藥物，腫瘤病人使用化療藥，肝損傷不嚴(yán)重時可換用同類藥并密切監(jiān)測肝功能類藥并密切監(jiān)測肝功能l 4 4、應(yīng)慎用同時對藥物代謝酶有誘導(dǎo)或抑制作用的藥物、應(yīng)慎用同時對藥物代謝酶有誘導(dǎo)或抑制作用的藥物l （1）CYP450酶系抑制劑：西咪替丁、酮康唑l （2）CYP450酶系誘導(dǎo)劑：利福平、巴比妥酸鹽、地塞米松、奧美拉唑DILI的治療l 1、ALT8ULNl 2、ALT5ULN持續(xù)2周l 3、ALT5ULN及TBIL2ULN及PT1.5倍l 出現(xiàn)以上3種情況之一者，需立即停止應(yīng)用誘發(fā)肝損害及可能誘發(fā)肝損害的藥物，盡快促進(jìn)藥物排泄，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)，改善膽汁淤積，糾正患者自身的超敏狀

13、況等。一般治療一般治療l 臥床休息l 對癥支持，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定l 維護(hù)重要器官功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生l 必要時應(yīng)用白蛋白或新鮮冰凍血漿藥物治療藥物治療l多烯磷酯酰膽堿（易善復(fù)）：補充外源磷脂多烯磷酯酰膽堿（易善復(fù)）：補充外源磷脂l 成熟的大豆 必需磷脂易善復(fù)明顯減輕易善復(fù)明顯減輕CCL4CCL4引起的肝損傷（動物實驗）引起的肝損傷（動物實驗）對照組中血清轉(zhuǎn)氨酶水平通常較PPC組升高2.32.5倍上升%安慰劑n-525045403530252015105易善復(fù)n-4838.5%AST16.3%AST安慰劑n-525045403530252015105易善復(fù)n-4825.0%ALT8.2%ALT抗結(jié)

14、核治療中病人血清抗結(jié)核治療中病人血清AST和和ALT上升的百分比上升的百分比ASTALT熊去氧膽酸（優(yōu)思弗）l作用機制作用機制l 1、保護(hù)受損膽管細(xì)胞免受膽汁酸毒性作用l 2、通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制，介導(dǎo)肝細(xì)胞分泌的刺激作用l 3、抑制膽汁酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞凋亡l 用法與用量：1315mg/kg/d，每天分3次口服甘草制劑與糖皮質(zhì)激素l 糖皮質(zhì)激素可短期應(yīng)用，尤其是對發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛的變態(tài)反應(yīng)型DILI患者 甘甘草草酸酸葡萄糖醛酸甘草次酸水解水解促進(jìn)2相反應(yīng)與糖皮質(zhì)激素競爭受體促進(jìn)膽紅素代謝延續(xù)激素代謝，發(fā)揮類固醇作用抑制免疫損傷其他藥物其他藥物l 還原型谷胱甘肽（GSH）：促進(jìn)2相反應(yīng)，抗氧化l N-乙酰半胱氨酸（對乙酰氨基酚特效解毒劑）：GSH的前體，促進(jìn)GSH合成l S-腺蛋氨酸（思美泰）：增加膜磷脂合成，加快膽酸的轉(zhuǎn)運l重癥患者可用血液灌流，排出藥物重癥患者可用血液灌流，排出藥物l或人工肝支持治療或人工肝支持治療l肝移植肝移植 預(yù)后預(yù)后l 如能及時發(fā)現(xiàn)、恰當(dāng)處理，DILI預(yù)后良好l 如果患者出現(xiàn)癥狀進(jìn)行性加重、膽紅素進(jìn)行性上升、肝性腦病表現(xiàn)則預(yù)后不佳l HysHys定律定律1-21-2：藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸易發(fā)生藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸易發(fā)生急性肝衰竭，病死率約為急性肝衰竭，病死率約為10%10% 50%50%。l1Temple R.Hys law:pr