醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課程教學(xué)大綱

1、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課程教學(xué)大綱課程簡(jiǎn)介一、課程介紹免疫學(xué)是當(dāng)今生物學(xué)科學(xué)的一門(mén)重要學(xué)科，而醫(yī)學(xué)免疫學(xué)作為生命科學(xué)的一個(gè)重要分支，正日 益受到重視、發(fā)展迅速，已成為國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)院校的一門(mén)主干課程。醫(yī)學(xué)免疫學(xué)包括基礎(chǔ)免疫學(xué)和臨床免疫學(xué)兩部分。基礎(chǔ)免疫學(xué)從生物學(xué)角度講授免疫學(xué)的基礎(chǔ) 理論，包括免疫系統(tǒng)的發(fā)生、組成及功能；免疫細(xì)胞如何識(shí)別抗原、介導(dǎo)對(duì)抗源的應(yīng)答、保護(hù)機(jī)體 免遭抗原的侵襲及損傷；抗原受體多樣性及其產(chǎn)生機(jī)制以及免疫應(yīng)答（功能）的調(diào)節(jié)、遺傳控制等 理論知識(shí)。臨床免疫學(xué)則側(cè)重于臨床疾病發(fā)生的免疫機(jī)制及其病理機(jī)制，包括抗感染免疫、腫瘤免 疫、移植免疫、超敏反應(yīng)、自身免疫病及免疫缺陷病等。通過(guò)本門(mén)課程的學(xué)習(xí)

2、，使學(xué)生系統(tǒng)而全面 地掌握醫(yī)學(xué)免疫學(xué)基礎(chǔ)理論及有關(guān)臨床免疫學(xué)知識(shí)，為學(xué)生學(xué)習(xí)相關(guān)課程、進(jìn)入臨床學(xué)習(xí)、實(shí)習(xí)打 下扎實(shí)的基礎(chǔ)。本大綱適用于臨床醫(yī)學(xué)，護(hù)理學(xué)，醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)，口腔醫(yī)學(xué)，預(yù)防醫(yī)學(xué)，藥學(xué)專業(yè)專升本。二、總體要求通過(guò)本課程學(xué)習(xí)，要求學(xué)生能夠：1. 掌握免疫的基本概念、免疫系統(tǒng)的組成及基本功能；2. 掌握免疫應(yīng)答的基本過(guò)程及其細(xì)胞和分子機(jī)制；3. 掌握免疫學(xué)基本理論，理論聯(lián)系實(shí)際為臨床學(xué)習(xí)打下堅(jiān)實(shí)的免疫學(xué)基礎(chǔ)；4. 明確學(xué)習(xí)目的、提高分析問(wèn)題、解決問(wèn)題的能力。三、教學(xué)時(shí)數(shù)、教材及參考書(shū)目1. 教學(xué)時(shí)數(shù)：本課程教學(xué)時(shí)數(shù)為36學(xué)時(shí)（含考試）。2. 教材：教材采用衛(wèi)生部規(guī)劃教材：醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第4版，陳慰峰

3、主編，人民衛(wèi)生出版社，2004 年8月第4版。3. 參考書(shū)目：免疫學(xué)、免疫學(xué)原理（詳見(jiàn)前言）四、時(shí)數(shù)分配早節(jié)授課內(nèi)容授課時(shí)數(shù)第一章緒論2第二章免疫球蛋白2第三章補(bǔ)體系統(tǒng)1第四章細(xì)胞因子與分化抗原2第五章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子2第八章固有免疫細(xì)胞與固有免疫應(yīng)答3第七章適應(yīng)性免疫細(xì)胞2第八章抗原受體基因及其多樣性2第九章抗原加工提呈2第十章T細(xì)胞免疫應(yīng)答2第十一章B細(xì)胞免疫應(yīng)答2第十二章免疫調(diào)節(jié)1第十三章免疫耐受1第十四章自身免疫病2第十五章免疫缺陷病2第十八早移植免疫2第十七章腫瘤免疫2第十八章免疫學(xué)治療1考試3合計(jì)36注：1.實(shí)際授課按33學(xué)時(shí)計(jì)（另3學(xué)時(shí)為考試）。2. 本課程均為理

4、論課授課。五、考核要求1. 按照掌握（70%、熟悉（20%、了解（10%三個(gè)層次，重在基本概念、基本理論和應(yīng)用進(jìn)行 考核。2. 題型為：名詞解釋、填充題、選擇題和問(wèn)答題。第一章 緒論學(xué)習(xí)目的和要求一、掌握免疫、固有免疫應(yīng)答、適應(yīng)性免疫應(yīng)答的概念二、掌握免疫器官、免疫組織的組成及功能三、熟悉免疫系統(tǒng)的組成及基本功能四、熟悉淋巴細(xì)胞再循環(huán)的概念及生理意義五、了解不適宜的免疫應(yīng)答與疾病關(guān)系、了解免疫學(xué)的應(yīng)用六、了解免疫學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史課程內(nèi)容一、基本概念1. 免疫 （immunity） ：指機(jī)體免除疫病（傳染?。┘暗挚苟喾N疾病的功能。2. 免疫系統(tǒng)：機(jī)體行使免疫功能的機(jī)構(gòu)，由免疫器官（組織） 、免疫細(xì)胞和

5、免疫分子組成。其基 本功能為：免疫防御功能免疫監(jiān)視功能誘導(dǎo)自身耐受免疫調(diào)節(jié)功能3. 固有免疫（ innate immunity ）：也稱先天性免疫或非特異性免疫，由固有免疫細(xì)胞介導(dǎo)，如 單核 - 巨噬細(xì)胞等，藉表面 Toll 樣受體等識(shí)別病原生物，固有免疫細(xì)胞活化后吞噬、殺滅病原體； 不經(jīng)歷克隆增殖；特點(diǎn)：先天具有，無(wú)免疫記憶，無(wú)特異性。4. 適應(yīng)性免疫（adaptive immunity）:亦稱獲得性免疫或特異性免疫。由T、B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，通過(guò)其表面的抗原受體特異性識(shí)別抗原后，T、 B 淋巴細(xì)胞活化、增殖并發(fā)揮免疫效應(yīng)、清除抗原；須經(jīng)歷克隆增殖；特點(diǎn):后天獲得，有特異性和免疫記憶性。5. 不

6、適宜的免疫應(yīng)答可導(dǎo)致免疫性疾病。6. 免疫學(xué)及應(yīng)用: 免疫學(xué)是研究免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及其功能的生物學(xué)科學(xué)，可應(yīng)用于 （ 1）傳染病預(yù)防（ 2）疾病治療（ 3）免疫診斷。二、免疫學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史1. 經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)的發(fā)展* 牛痘預(yù)防天花2. 免疫學(xué)科學(xué)形成及發(fā)展*克隆選擇學(xué)說(shuō)三、現(xiàn)代免疫學(xué)的發(fā)展。四、免疫系統(tǒng)（一）免疫器官 （immune organs） 也稱淋巴器官，是免疫細(xì)胞發(fā)生、分化、發(fā)育、成熟或定居及介導(dǎo)免疫應(yīng)答的場(chǎng)所，人的免疫 器官分為:1. 中樞免疫器官 （central immune organs） 也稱一級(jí)淋巴器官，包括骨髓和胸腺，是免疫細(xì)胞發(fā)生、分化、發(fā)育和成熟的場(chǎng)所。（1）骨髓是 B 細(xì)胞分

7、化、成熟的場(chǎng)所，也是血細(xì)胞和免疫細(xì)胞發(fā)生的場(chǎng)所。2. 胸腺是 T 細(xì)胞分化、發(fā)育和成熟的場(chǎng)所。 胸腺分為皮質(zhì)和髓質(zhì)。皮質(zhì)又分為淺皮質(zhì)區(qū)和深皮質(zhì)區(qū)；胸腺提供了 T 細(xì)胞分化、成熟的微環(huán) 境；分泌細(xì)胞因子、胸腺肽類分子并表達(dá)MH（分子等，誘導(dǎo)、促進(jìn) T細(xì)胞的分化、發(fā)育和成熟。胸腺的功能。3. 外周免疫器官 （peripheral immune organs）也稱次級(jí)淋巴器官，是成熟T、B細(xì)胞定居的場(chǎng)所，也是免疫應(yīng)答的發(fā)生場(chǎng)所。（1）淋巴結(jié) 淋巴結(jié)表面有被膜，其實(shí)質(zhì)分為皮質(zhì)區(qū)和髓質(zhì)區(qū)。淺皮質(zhì)區(qū)，是成熟 B 細(xì)胞定居的場(chǎng)所，也稱為非胸腺依賴區(qū)，區(qū)內(nèi)含淋巴濾泡（淋巴小節(jié)） 、生 發(fā)中心（germinal

8、 center，GC即次級(jí)淋巴濾泡，后者是產(chǎn)生抗體的場(chǎng)所；深皮質(zhì)區(qū)也稱副皮質(zhì)區(qū)，是成熟T細(xì)胞定居的場(chǎng)所，也稱胸腺依賴區(qū)，深皮質(zhì)區(qū)內(nèi)有毛細(xì)血管后微靜脈（PGV也稱高內(nèi)皮小靜脈（HEV，是淋巴細(xì)胞再循環(huán)的通道。髓質(zhì)區(qū)主要為B細(xì)胞和漿細(xì)胞。淋巴結(jié)的功能。（2）脾脾外層有被膜，脾實(shí)質(zhì)分為白髓和紅髓。白髓內(nèi)有動(dòng)脈周?chē)馨颓?，含大量T細(xì)胞，為T(mén)細(xì)胞區(qū)；脾小節(jié)（淋巴濾泡）為 B細(xì)胞區(qū)，含大量B細(xì)胞。脾內(nèi)初級(jí)濾泡，受抗原刺激后形成生發(fā)中心（次級(jí)濾泡）。紅髓由脾索和脾血竇組成。脾索內(nèi)含B細(xì)胞、漿細(xì)胞和 M及DG邊緣區(qū)位于白髓、紅髓交界處，內(nèi)含T、B細(xì)胞和M ;邊緣竇是淋巴細(xì)胞由血液進(jìn)入淋巴組織的重要通道。脾臟的

9、功能。（ 3）粘膜相關(guān)淋巴組織粘膜相關(guān)淋巴組織（ mucosal-associated lymphoid tissue, MALT ）指廣泛分布于呼吸道、泌 尿道及消化道等粘膜組織中的彌散性淋巴組織和淋巴小節(jié)（如扁桃體、 腸集合淋巴結(jié)和闌尾等） ，亦被稱為粘膜免疫系統(tǒng)。MALT是人體重要的防御屏障，也是發(fā)生局部特異性免疫應(yīng)答的主要部位。MALT內(nèi)含微褶細(xì)胞（M細(xì)胞），為一抗原轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞；上皮間淋巴細(xì)胞（IEL），在粘膜免疫中起重 要作用。MALT產(chǎn)生大量分泌型IgA（ sIgA），在粘膜局部免疫應(yīng)答中起重要作用。（二）免疫細(xì)胞（ immunocytes ）免疫細(xì)胞泛指所有參與免疫或與免疫有關(guān)的細(xì)

10、胞。免疫細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞（T、B細(xì)胞和NK細(xì)胞）、抗原提呈細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、紅細(xì)胞及造血干細(xì)胞等。（三）免疫分子（ immune molecules ）免疫分子指由免疫細(xì)胞分泌或表達(dá)的多肽或蛋白質(zhì)分子，包括T、B細(xì)胞抗原受體、MH（分子、免疫球蛋白、補(bǔ)體、分化抗原和細(xì)胞因子等。免疫分子介導(dǎo)免疫細(xì)胞的免疫識(shí)別、免疫調(diào)節(jié)和免疫 效應(yīng)功能。（四）淋巴細(xì)胞再循環(huán)和歸巢 成熟淋巴細(xì)胞趨向性遷移并定居于外周免疫器官的特定區(qū)域稱為淋巴細(xì)胞歸巢。 淋巴細(xì)胞在血液、淋巴液、淋巴組織或器官反復(fù)循環(huán)的過(guò)程稱為淋巴細(xì)胞再循環(huán)，參與再循環(huán)的主要是T細(xì)胞（占80鳩上）。淋巴細(xì)胞再循環(huán)的生理意義：補(bǔ)充新

11、的淋巴細(xì)胞，及時(shí)接觸抗原，介導(dǎo)免疫應(yīng)答、增強(qiáng)機(jī)體免 疫功能?？己酥R(shí)點(diǎn)一、免疫的基本概念二、免疫系統(tǒng)的組成及功能三、淋巴細(xì)胞再循環(huán)四、免疫學(xué)發(fā)展史上重大事件和主要人物考核要求一、掌握：1. 免疫、適應(yīng)性免疫、固有免疫的概念及特點(diǎn)2. 中樞、外周免疫器官組成及功能二、熟悉：1.淋巴細(xì)胞再循環(huán)的概念及生理意義 2.免疫系統(tǒng)的組成及基本功能三、了解：牛痘發(fā)明者、克隆選擇學(xué)說(shuō)理論及其提出者第二章 免疫球蛋白學(xué)習(xí)目的和要求一、掌握抗體、免疫球蛋白和單克隆抗體概念二、掌握免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)和抗體特異性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)三、掌握免疫球蛋白的功能四、熟悉免疫球蛋白水解片段的結(jié)構(gòu)及功能五、了解五種免疫球蛋白的特性六、

12、了解免疫球蛋白的的輔助成分課程內(nèi)容抗體( antibodies, Ab )是 B 細(xì)胞識(shí)別抗原后增殖分化為漿細(xì)胞所產(chǎn)生的，能與相應(yīng)抗原特異 性結(jié)合并發(fā)揮免疫功能的球蛋白。免疫球蛋白( Immunoglobulins, Ig )是具有抗體活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗體相似的球蛋白。可分為 分泌型和膜型兩種，前者主要存在于血清等體液中，如Ab;后者稱膜型免疫球蛋白(membranelg ,mlg)，是B細(xì)胞膜上的抗原受體。一、免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)(一) 基本結(jié)構(gòu) 免疫球蛋白分子是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈通過(guò)鏈間二硫鍵連接而成，這種四鏈結(jié) 構(gòu)為 lg 分子的單體，是構(gòu)成 lg 分子的基本單位。重鏈和輕鏈(

13、 heavy chain and light chain, H鏈和 L 鏈)1.重鏈：lg H鏈的分子量約為 5075KD,由450550個(gè)氨基酸殘基組成。類：根據(jù)H鏈恒定區(qū)氨基酸序列及抗原性不同，H鏈可分為Y、a、u、S 和&五類，相應(yīng) 的lg分別被命名為IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。亞類：同一類Ig根據(jù)其鉸鏈區(qū)氨基酸組成、H鏈二硫鍵的數(shù)目和位置的差別，又可分為不同的亞類。 IgG可分為IgG1-4四個(gè)亞類，IgA可分為IgA1-2二個(gè)亞類。2.輕鏈：Ig L鏈的分子量約為 25KD由214個(gè)氨基酸殘基組成。型：根據(jù)L鏈恒定區(qū)氨基酸序列及抗原性不同可分為k型和入型，相應(yīng)的Ig分別被

14、命名為k型和入型。五類Ig中每類Ig都可以有k型和入型。根據(jù)入鏈恒定區(qū)氨基酸序列的差異，入 鏈可分為入1-入4四種亞型?？勺儏^(qū)和恒定區(qū)( variable region and constant region, V區(qū)禾口 C 區(qū))H鏈和L鏈近N端的約110個(gè)氨基酸的序列變化很大，稱為V區(qū)，H鏈和L鏈的V區(qū)分別稱為Vh和V.。其余的氨基酸序列相對(duì)恒定，稱為C區(qū)。高變區(qū)(hypervariable regio ns , HVR : Vh和V.中各有3個(gè)區(qū)域的氨基酸序列的變化更大， 這些區(qū)域被稱為高變區(qū)。 Vh和V.的6個(gè)高變區(qū)共同組成Ig的抗原結(jié)合部位(an tige n-bin di ngsit

15、e,ABS)。 HVR 是 抗 體 和 抗 原 決 定 基 互 補(bǔ) 結(jié) 合 的 關(guān) 鍵 部 位 ， 所 以 又 被 稱 為 互 補(bǔ) 決 定 區(qū)(compleme ntarity-determi ning regio ns, CDRs)。CDRs決 定抗體的特異性和親和力。H鏈和L鏈的C區(qū)分別稱為Ch和CL,它是Ig分類和分型的依據(jù)，也是制備第二抗體的抗原基礎(chǔ)。 不同類Ig H鏈Ch長(zhǎng)度不一。結(jié)構(gòu)域( domains)Ig 分子的每條肽鏈可折疊成幾個(gè)球形的結(jié)構(gòu)域，其結(jié)構(gòu)特征相似，均由約110氨基酸組成，氨基酸的序列具有相似性和同源性， 是 Ig 發(fā)揮各種功能的基本單位， 又稱為功能區(qū)。 免疫球蛋

16、白的功 能區(qū)中肽鏈具有特殊的折疊方式( “ 桶狀”結(jié)構(gòu)) ，這種折疊方式稱為免疫球蛋白折疊。L鏈有Vl和Q兩個(gè)功能區(qū)；H鏈有1個(gè)Vh功能區(qū)，IgG、IgA和IgD的H鏈各有3個(gè)O功能區(qū)， IgM和IgE的 H鏈則各有4個(gè)Ch功能區(qū)。鉸鏈區(qū)( hinge region )鉸鏈區(qū)位于CH1和CH2之間，富含脯氨酸，使Ig伸曲自如，便于抗體分子與抗原表位結(jié)合。鉸鏈 區(qū)容易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。(二) 免疫球蛋白的輔助成分J 鏈( joining chain )J鏈?zhǔn)菨{細(xì)胞分泌的一條多肽鏈，分子量為15KD,富有半胱氨酸，參與 IgA二聚體和IgM五聚體的連接。分泌片分泌片( secretor

17、y piece, SP )又稱為分泌成分( secretory component, SC )是分泌型 IgA 分子上的一個(gè)輔助成分，由粘膜上皮細(xì)胞合成和分泌的一種含糖的肽鏈，具有保護(hù)分泌型IgA免遭水解酶降解的作用，并介導(dǎo) IgA 的轉(zhuǎn)運(yùn)。(三) 免疫球蛋白的水解片段木瓜蛋白酶水解片段木瓜蛋白酶(papain )水解IgG得到三個(gè)片段：兩個(gè)相同的部分即抗原結(jié)合片段(fragmentan tige n binding , Fab) 一個(gè)可結(jié)晶片段( fragme nt crystalizable, Fc )。胃蛋白酶水解片段胃蛋白酶( pepsin )水解 IgG 產(chǎn)生一個(gè)具有雙價(jià)抗體活性的F

18、(ab ) 2段和若干無(wú)活性的小分子片段( pFc)。二、免疫球蛋白的功能(一) 結(jié)合抗原與中和作用特異性識(shí)別和結(jié)合抗原是 Ig 的基本功能。Ig 結(jié)合抗原表位的個(gè)數(shù)稱為抗原結(jié)合價(jià)，單體 Ig 為雙價(jià)，分泌型 Ig A 為 4 價(jià)，五聚體 IgM 理論上為 10 價(jià)，但實(shí)際一般為 5 價(jià)?？贵w與細(xì)菌抗原或病毒結(jié)合后，可中和細(xì)菌毒素、阻斷病原微生物入侵和保護(hù)細(xì)胞免受損傷。（二）激活補(bǔ)體抗體（lgG1、lgG2、lgG3和IgM）與抗原結(jié)合后，可通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生多種效 應(yīng)功能；聚合的 IgA、 IgG4 可通過(guò)旁路途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)。（三）結(jié)合細(xì)胞抗體的Fc段可與多種細(xì)胞表面的 Fc受

19、體結(jié)合，介導(dǎo)一系列生物學(xué)功能。1. 調(diào)理作用IgG的Fc段與巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞表面的IgG Fc受體結(jié)合，促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬。2. 抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC,表達(dá)Fc受體的殺傷細(xì)胞識(shí)別抗體的 Fc段，通過(guò)釋放介質(zhì)直接殺傷被抗體結(jié)合的靶細(xì)胞。3. 介導(dǎo) I 型超敏反應(yīng)IgE的Fc段與嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞表面 IgE Fc受體結(jié)合，參與I型超敏反應(yīng)的發(fā)生。（四）穿過(guò)胎盤(pán)和粘膜在人類， IgG 是唯一能通過(guò)胎盤(pán)到達(dá)胎兒體內(nèi)的免疫球蛋白，從而形成嬰兒的天然免疫；IgA可通過(guò)呼吸道和消

20、化道粘膜，是局部免疫的重要因素。三、五類免疫球蛋白的特點(diǎn)和功能（一）IgG重鏈為丫鏈，血清中以單體形式存在，占血清 Ig總量的7580%,半衰期2023天。人IgG有 4個(gè)亞類：lgG1、lgG2、lgG3和IgG4。為體內(nèi)主要的抗感染抗體。能通過(guò)胎盤(pán)，可激活補(bǔ)體，通過(guò) Fc受體結(jié)合細(xì)胞發(fā)揮 ADCC和調(diào)理作用。IgG與SPA結(jié)合的特性可用于免疫學(xué)技術(shù)。（二）IgM重鏈為鏈，血清中以五聚體形式存在， 五個(gè)單體通過(guò)J鏈和二硫鍵聯(lián)接而成， 是分子量最大 的 Ig ，故又稱為巨球蛋白（ macroglobulin ）。 IgM 無(wú)鉸鏈區(qū)。 IgM 占血清 Ig 的 510%左右，半衰期 10 天。也

21、是體內(nèi)主要的抗感染抗體，感染早期首先出現(xiàn)的抗體是IgM， IgM 激活補(bǔ)體的能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于 IgG。 IgM 也是 B 細(xì)胞表面抗原受體的主要成分。（三）IgA重鏈為a鏈，血清中以單體形式存在，分泌液中以二聚體形式存在，稱分泌型IgA （secretoryIgA, slgA ）。slgA由兩個(gè)單體、一個(gè) J鏈和一個(gè)分泌片組成。血清中IgA含量為2-5mg/ml，占血清Ig總量的10-15%，半衰期為6天。slgA可通過(guò)粘膜，主要存在于唾液、淚液、乳汁（尤其是初乳） 及呼吸道、消化道、泌尿道的分泌液中和粘膜表面，在機(jī)體粘膜局部抗感染免疫中發(fā)揮重要作用。（四）IgE重鏈為鏈，在血清中以單體形式存在。

22、IgE無(wú)鉸鏈區(qū)。IgE在血清中含量極微，半衰期 2.8天。 IgE 與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞極易結(jié)合，主要參與 I 型超敏反應(yīng)及抗某些寄生蟲(chóng)感染。（五）IgD重鏈為3鏈，分子形式為單體。IgD在血清中含量極少（20-50ug/ml），半衰期3天。對(duì)IgD的生物學(xué)功能了解甚少，可能和某些超敏反應(yīng)、自身免疫疾病有關(guān)，尚未證實(shí)IgD 有抗感染作用。和IgM 一樣，IgD是B細(xì)胞表面抗原受體的成分，現(xiàn)認(rèn)為 IgD和B細(xì)胞的分化、成熟有關(guān)。四、單克隆抗體一個(gè) B 細(xì)胞克隆識(shí)別其特異性抗原表位而被激活后，只產(chǎn)生一種特異性抗體。天然抗原往往具有多種表位，刺激機(jī)體產(chǎn)生的抗體中包含多種不同特異性的抗體，系由多個(gè)

23、B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的抗體的混合物，故稱為多克隆抗體（ polyclonal antibodies ）。由一個(gè) B 細(xì)胞克隆產(chǎn)生的識(shí)別單一抗原表位的同源抗體，稱為單克隆抗體（monoclonalantibodies, mAb ）。mAb 一般通過(guò)雜交瘤技術(shù)制備，具有結(jié)構(gòu)高度均一、抗原結(jié)合部位和同種型相同、純度高、特異性強(qiáng)和效價(jià)高等特點(diǎn)?？己酥R(shí)點(diǎn)一、抗體、免疫球蛋白和單克隆抗體的基本概念二、免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)及與其功能關(guān)系三、抗體的生物學(xué)功能四、五類免疫球蛋白的特性考核要求一、掌握：1. 抗體、免疫球蛋白和單克隆抗體概念2. 免疫球蛋白基本結(jié)構(gòu)（H2L2、V區(qū)、C區(qū)、ABS CDRS3. 免疫球蛋

24、白功能二、熟悉：免疫球蛋白水解片段（結(jié)構(gòu)、功能）三、了解：1. 五類免疫球蛋白特點(diǎn)2. 免疫球蛋白的輔助成份第三章 補(bǔ)體系統(tǒng)學(xué)習(xí)目的和要求一、掌握補(bǔ)體的概念、基本組成及命名二、掌握補(bǔ)體的生物學(xué)作用三、熟悉補(bǔ)體的三條激活途徑四、熟悉MAC勺組成及其作用機(jī)制課程內(nèi)容一、概述補(bǔ)體（complement，C）:是存在于血清和組織液中一組經(jīng)激活后具有酶活性的蛋白質(zhì)，參與抗 微生物防御反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)及免疫病理勺損傷反應(yīng)等。（一）組成1. 固有成份：（1）經(jīng)典途徑： C1q、 C1r 、 C1s、 C4、 C2、 C3MASP、（2）甘露聚糖結(jié)合凝集素途徑：甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL、MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白

25、酶（3）旁路途徑：B因子、D因子（4）末端成份： C5、 C6、 C7、 C8、 C92. 調(diào)節(jié)蛋白3. 補(bǔ)體片段和補(bǔ)體受體（二）命名二、補(bǔ)體的激活（一）經(jīng)典途徑_1. 激活物及條件激活物為 AgAb免疫復(fù)合物（IC）, Ab為IgM、lgG1、lgG2或lgG3。每個(gè)C1須同時(shí)與兩個(gè)以上lg分子的Fc段結(jié)合。2. 固有成份及激活順序參與的固有成份包括 C1（ C1q C1r、C1s）、C2 C4、C3。激活分為兩個(gè)階段。識(shí)別階段抗原抗體結(jié)合后，抗體構(gòu)型改變，暴露Fc段中補(bǔ)體結(jié)合部位，C1q可主動(dòng)識(shí)別其補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)， 啟動(dòng)經(jīng)典途徑。C1q為六聚體，呈傘形，其每一亞單位的球形頭部為C1q的識(shí)別結(jié)

26、構(gòu)，可主動(dòng)識(shí)別 AgAb復(fù)合物中Ab分子的Fc段，當(dāng)一分子C1q中兩個(gè)以上的球形頭部與免疫復(fù)合物（ IC）中IgM或IgG Fc段結(jié) 合后，C1q的構(gòu)象發(fā)生改變 一C1r 裂解 一M乍用于C1s產(chǎn)生C1s（ C1酯酶），C1s依次裂解C4、 C2。C1s C1sC4C4b+C4a ; C2C2b+C2a（2）活化階段_識(shí)別階段產(chǎn)生的 C4b+C2b 4b2b（C3轉(zhuǎn)化酶）；C4b2bC3 -C3b+C3a ;C4b2b+C3b C4b2b3b（C5轉(zhuǎn)化酶）。（二）MBL途 徑1激活物：病原體。2激活順序：當(dāng) MBL識(shí)別和結(jié)合細(xì)菌甘露糖殘基等糖結(jié)構(gòu)后，通過(guò)構(gòu)象改變激活與之相連的 MASP MAS

27、P具有類似活化的 C1s的活性，可水解 C4和C2,產(chǎn)生C4E2）,其后反應(yīng)過(guò)程同經(jīng)典途徑。（三）旁路途徑一1. 激活物：為某些細(xì)菌產(chǎn)物及凝集的IgA和IgG4等，上述物質(zhì)實(shí)際上是提供了使補(bǔ)體激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)得以進(jìn)行的接觸表面。2. 參與成份：C3、B因子、D因子。3. 激活順序：各種因素產(chǎn)生的 C3b和B因子 CSbB ，在D因子作用下產(chǎn)生 C3bBb （旁路C3 轉(zhuǎn)化酶），P因子可穩(wěn)定C3BB& C3bBb與多份C3b結(jié)合形成C3bnBb（旁路C5轉(zhuǎn)化酶），后者裂解C5, 引起共同的末端效應(yīng)。旁路途徑可以識(shí)別自己與非己，具有放大效應(yīng)。（四）補(bǔ)體活化的共同末端效應(yīng)三條途徑產(chǎn)生的 C5轉(zhuǎn)化酶，均可

28、裂解 C5,引發(fā)共同末端效應(yīng)。1. MAC的組裝C5轉(zhuǎn)化酶作用于 C5,產(chǎn)生C5b和C5a, C5b結(jié)合在細(xì)胞表面，依次與 C6 C7結(jié)合形成C5b67 復(fù)合物，插入細(xì)胞膜中，再與C8結(jié)合形成C5b678,后者可牢固附著于細(xì)胞表面。C5b678再與多分子C9結(jié)合 C5b6789n ，即MAC（攻膜復(fù)合體），導(dǎo)致細(xì)胞裂解死亡。2. MAC的效應(yīng)機(jī)制MAC在細(xì)胞膜上形成通道，水、離子自由出入，細(xì)胞溶脹性死亡（裂解）三、補(bǔ)體的生物學(xué)作用MAC介導(dǎo)的細(xì)胞補(bǔ)體具有多種生物學(xué)作用，參與非特異性防御反應(yīng)和特異性免疫，其作用包括裂解和補(bǔ)體水解片段介導(dǎo)的多種生物學(xué)作用。補(bǔ)體激活的旁路途徑和MBL途徑在非特異性免

29、疫的早期抗感染過(guò)程中發(fā)揮重要作用，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁之一。1. 裂解細(xì)胞、細(xì)菌MAC介導(dǎo)靶細(xì)胞及某些細(xì)菌裂解，是補(bǔ)體抗微生物感染的重要防御機(jī)制。2. 補(bǔ)體活性片段介導(dǎo)的生物學(xué)反應(yīng)（ 1）調(diào)理作用補(bǔ)體片段 C3b、C4b、iC3b 作為調(diào)理素， 與細(xì)菌及其他顆粒物質(zhì)結(jié)合， 可促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作 用。女口 C3b與吞噬細(xì)胞表面的 CR1結(jié)合，介導(dǎo)對(duì)微生物的吞噬。（ 2）引發(fā)炎癥反應(yīng)補(bǔ)體片段 C3a、C4a、C5a 也稱過(guò)敏毒素，可介導(dǎo)細(xì)胞脫顆粒，釋放活性介質(zhì)，引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)及 炎癥反應(yīng)。（3）參與特異性免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)作用a. C3參與捕獲抗原，使抗原易被 APC加工、提呈b

30、. C3d、CR2可促進(jìn)B細(xì)胞活化c. C3b、CR1促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化為漿細(xì)胞d. C3b可增強(qiáng)ADCC乍用e. 免疫復(fù)合物借助其補(bǔ)體片段與濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞（FDC結(jié)合參與免疫記憶。（4）清除免疫復(fù)合物補(bǔ)體可抑制 IC 形成，促進(jìn) IC 的解離及清除。（ 5）清除凋亡細(xì)胞C1q、 C3b、 iC3b 等均可識(shí)別和結(jié)合凋亡細(xì)胞，促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)這些細(xì)胞的清除。3. 補(bǔ)體其它作用考核知識(shí)點(diǎn)一、補(bǔ)體的概念、組成及命名二、補(bǔ)體激活的三條途徑三、補(bǔ)體的生物學(xué)功能四、MAC組成、作用機(jī)制考核要求一、掌握：1. 補(bǔ)體的概念、組成及命名2. 補(bǔ)體的生物學(xué)功能二、熟悉：1. 補(bǔ)體的三條激活途徑（啟動(dòng)成份、參與成份

31、、生理意義）2. MAC的分子組成、效應(yīng)機(jī)制第四章 細(xì)胞因子與分化抗原學(xué)習(xí)目的和要求一、掌握細(xì)胞因子、白細(xì)胞分化抗原、粘附分子的基本概念二、熟悉細(xì)胞因子的分類和生物學(xué)活性三、熟悉粘附分子的分類及常見(jiàn)功能四、熟悉趨化性細(xì)胞因子的概念五、了解細(xì)胞因子的主要特性六、了解白細(xì)胞分化抗原的命名七、了解細(xì)胞因子受體課程內(nèi)容一、細(xì)胞因子（一）概述細(xì)胞因子： 是一類由細(xì)胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白或多肽物質(zhì)的統(tǒng)稱。 在免疫系統(tǒng)中， 細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫細(xì)胞間的相互作用，能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化、調(diào)節(jié)免疫功能、發(fā)揮免疫效應(yīng)、參與 炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等。細(xì)胞因子的作用方式及特點(diǎn)：1. 高效性：與受體有高親和力，微量細(xì)胞

32、因子即可對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生顯著的生物學(xué)作用。2. 分泌性：大多以旁分泌、自分泌的形式，少數(shù)以內(nèi)分泌的形式發(fā)揮作用。其分泌是一個(gè)短時(shí) 自限的過(guò)程。3. 多效性：一種細(xì)胞細(xì)胞因子可作用于多種靶細(xì)胞，產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)。4. 重疊性：幾種不同的細(xì)胞因子可作用于同一種靶細(xì)胞，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)。5. 協(xié)同性：一種細(xì)胞因子強(qiáng)化另一種細(xì)胞因子的功能6. 拮抗性：一種細(xì)胞因子抑制其它細(xì)胞因子的功能7. 網(wǎng)絡(luò)性：眾多細(xì)胞因子形成復(fù)雜的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。（二）細(xì)胞因子的分類： 可分為 6 類1. 白細(xì)胞介素： 已報(bào)道有 IL-1 292. 干擾素： 可分為 IFN- 、 和3. 腫瘤壞死因子超家族： 已發(fā)現(xiàn)

33、18 個(gè)成員，如 TNF 、TNF 、LT 等。4. 集落刺激因子：包括粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 （GM-CSF、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSR、 紅細(xì)胞生成素（EPO、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子（SCF、血小板生成素（TPQ等。5. 生長(zhǎng)因子：包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-B）、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、血小板衍生的生長(zhǎng)因子等。6. 趨化性細(xì)胞因子：為 812KD的小分子肽，可分為 CXC CC C CX3C四個(gè)亞家族。主要作用 是招募血液中的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等進(jìn)入感染發(fā)生的部位，參與免疫應(yīng)答、免疫調(diào) 節(jié)、炎癥反應(yīng)及各種病理生理活動(dòng)。（三、細(xì)

34、胞因子的生物學(xué)活性1. 抗細(xì)菌作用： IL-1 、TNF 、IL-6 、IL-8 、IL-12 等。2. 抗病毒作用： IFN- 、IFN- 等。3. 介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答：IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN- 丫、TGF-3等。4. 促進(jìn)血管的生成：CXC趨化性細(xì)胞因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。5. 刺激造血：EPQ GM-CSF G-CSF M-CSF等。（四、細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子受體由跨膜蛋白，由胞膜外區(qū) 跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成。根據(jù)細(xì)胞因子受體的結(jié)構(gòu)可將其分為多個(gè)家族：1. I型細(xì)胞因子受體家族：又稱造血因子受體家族2. n型細(xì)胞因子受體家族：又稱干擾素受體家族3. 川型細(xì)胞因

35、子受體家族：又稱腫瘤壞死因子受體家族4. 趨化性細(xì)胞因子受體家族二、白細(xì)胞分化抗原和黏附分子（一）免疫細(xì)胞表面功能分子與人白細(xì)胞分化抗原1. 免疫細(xì)胞表面功能分子：免疫細(xì)胞的表面分子按其功能，可分為受體、MHC分子、協(xié)同刺激分子、 黏附分子等。 其中受體可包括抗原受體、 模式識(shí)別受體、 細(xì)胞因子受體、 補(bǔ)體受體、 Fc 受體、 NK細(xì)胞受體、死亡受體等。2. 白細(xì)胞分化抗原：是指血細(xì)胞在分化成熟為不同譜系、分化的不同階段及細(xì)胞活化過(guò)程中出 現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記分子。它們大多是穿膜的蛋白或糖蛋白，具有重要的生理功能。在免疫應(yīng) 答過(guò)程中，它們參與抗原的識(shí)別，細(xì)胞間相互作用，細(xì)胞的活化、增殖、分化

36、和效應(yīng)。3. 分化抗原的命名及 CD的概念：應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的聚類分析法，可將分化抗原歸為分化群（cluster of differentiation ），簡(jiǎn)稱為CD分化抗原以CD加序號(hào)命名。目前CD的序號(hào)已從 CD1命名至CD247, 大致可劃分為 13個(gè)組。（二）粘附分子1. 基本概念（ 1）粘附分子： 是眾多介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間互相接觸和結(jié)合的分子的統(tǒng)稱。粘 附分子以配體 -受體配對(duì)的方式發(fā)揮作用，導(dǎo)致細(xì)胞與細(xì)胞間、 細(xì)胞與基質(zhì)間或細(xì)胞 - 基質(zhì)- 細(xì)胞之間的粘附，并參與細(xì)胞間的識(shí)別、細(xì)胞的活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞的增殖與分化、細(xì)胞的伸展與移動(dòng)， 是免疫應(yīng)答、炎癥發(fā)生、凝血

37、、腫瘤轉(zhuǎn)移、創(chuàng)傷愈合等一系列重要生理和病理過(guò)程的分子基礎(chǔ)。（2）粘附分子的分類：目前按粘附分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，將其分為整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族、黏蛋白樣血管地址素、鈣粘素家族以及一些未歸類的粘附分子。2. 整合素家族： 在體內(nèi)分布廣泛， 主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附， 使細(xì)胞得以附著而成整體?；窘Y(jié)構(gòu)為 、 鏈經(jīng)共價(jià)鍵連接組成的異二聚體。整合素家族至少有 14 種 亞單位和 8 種 亞 單位，根據(jù) 亞單位可將其分為 8個(gè)組（ 18）。3. 選擇素家族：共有L-選擇素、P-選擇素、E-選擇素三個(gè)成員。均為單鏈穿膜糖蛋白，其細(xì)胞膜外部分通常含有三個(gè)結(jié)構(gòu)域，即C型凝集素結(jié)構(gòu)域、表皮生長(zhǎng)

38、因子結(jié)構(gòu)域和補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白結(jié)構(gòu)域，C型凝集素結(jié)構(gòu)域是結(jié)合配體的部位，配體主要是一些寡糖基團(tuán)。選擇素在白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附、炎癥發(fā)生、淋巴細(xì)胞歸巢中發(fā)揮重要作用。4. 粘附分子的常見(jiàn)功能（ 1）免疫細(xì)胞識(shí)別中的輔助受體和協(xié)同刺激分子。CD4-MHC II、 CD8-MHC I、 CD28-B7（ 2）炎癥過(guò)程中白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附。（ 3）淋巴細(xì)胞歸巢（三）CD分子和粘附分子的臨床應(yīng)用舉例1. 闡明發(fā)病機(jī)制2. 在疾病診斷中的應(yīng)用3. 在疾病預(yù)防和治療中的應(yīng)用考核知識(shí)點(diǎn)一、細(xì)胞因子、趨化因子、分化抗原及粘附分子的基本概念二、細(xì)胞因子、粘附分子分類及功能三、細(xì)胞因子受體分類考核要求一、掌握：細(xì)胞

39、因子、白細(xì)胞分化抗原及粘附分子概念（本質(zhì)、總的生物學(xué)功能）二、熟悉：1. 細(xì)胞因子分類、生物學(xué)活性2. 粘附分子分類、功能3. 趨化因子概念三、了解：1. 細(xì)胞因子的主要特性2. 白細(xì)胞分化抗原命名3. 細(xì)胞因子受體分類第五章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子學(xué)習(xí)目的和要求一、掌握MH（和MH（分子的概念二、掌握HLA基因結(jié)構(gòu)及其多基因特性三、掌握經(jīng)典的 MHQ類分子、H類分子結(jié)構(gòu)、分布及其生物學(xué)功能四、熟悉MH（基因多態(tài)性的概念及其生物學(xué)意義五、熟悉MHC肽相互作用的分子基礎(chǔ)及特點(diǎn)六、了解HLA與臨床醫(yī)學(xué)七、了解非經(jīng)典的 HLAI類、H類基因、免疫功能相關(guān)基因及炎癥相關(guān)基因課程內(nèi)容主要組織相

40、容性復(fù)合體 （major histocompatibility complex, MHC是一復(fù)雜的基因群，其編碼 的產(chǎn)物稱MHC分子，生物學(xué)功能是提呈抗原肽，調(diào)控免疫應(yīng)答，在特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。小鼠MHC稱為H-2基因（復(fù)合體）；人的MHC稱為HLA基因（復(fù)合體），其產(chǎn)物稱為 HLA分子或HLA 抗原。一、MHC吉構(gòu)及其多基因特性MHC由I類、H類和川類基因組成，具有多基因特性，此外還包括多種免疫功能相關(guān)基因。（一）經(jīng)典的 MHI類和n類基因1. H-2 復(fù)合體H-2位于小鼠第17號(hào)染色體。I類基因包括 K、D L三個(gè)基因座位；n類基因包括 Ab、Aa、Eb、 Ea四個(gè)基因座位；川類基

41、因編碼補(bǔ)體成分。2. HLA 基因HLA基因位于人第6號(hào)染色體，經(jīng)典的 HLAI類基因（HLAI a基因）包括 A、B、C三個(gè)基因座 位（分別編碼相應(yīng)I類分子的 a鏈）；經(jīng)典的HLAH類基因包括 DP DQ和DR三個(gè)亞區(qū)，每一亞區(qū) 又包括A、B基因座位，分別編碼n類分子的 a鏈和3鏈。（二）免疫功能相關(guān)基因1. HLA川類基因編碼血清補(bǔ)體成份，如 C4B、C4A、 Bf、C22. 抗原加工、提呈相關(guān)基因（位于 HLA II 類基因區(qū)）（1）低分子量多肽（LMP基因（2）抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP）基因（3）HLA- DM基因（4）HLA- DO基因（5）TAP相關(guān)蛋白基因（三）非經(jīng)典I類基因（

42、HLA I b基因）1. HLA E 基因2. HLA G 基因（四）炎癥相關(guān)基因（位于 HLA川類基因區(qū)）1. TNF 基因2. 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因3. MHCI類相關(guān)基因（MIC）4. 熱休克蛋白（HSP基因二、MHC的多態(tài)性1. 多態(tài)性 多態(tài)性（ polymorphism ）指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因，系一群體概念，即 群體中不同個(gè)體可擁有不同的等位基因。2. HLA 多態(tài)性的產(chǎn)生及生物學(xué)意義多態(tài)性的產(chǎn)生：自然選擇（選擇壓力） 生物學(xué)意義：群體水平上賦予人類的生存優(yōu)勢(shì)。* 單元型遺傳* 共顯性表達(dá)* 連鎖不平衡三、MHC編碼分子人的 HLA分子1. 經(jīng)典的HLAI類分子經(jīng)典I類分子包括

43、HLA A分子、B分子和C分子，分布于有核細(xì)胞表面。經(jīng)典I類分子的結(jié)構(gòu) 相似，均由a鏈（含a 1、a 2和a 3三個(gè)結(jié)構(gòu)域）和B鏈（B 2m,由人的15號(hào)染色體編碼）組成; 其中a 1和a 2構(gòu)成I類分子抗原結(jié)合槽，a 3和B 2m構(gòu)成免疫球蛋白樣區(qū)。2. 經(jīng)典的HLAH類分子經(jīng)典H類分子包括 HLADP分子、DQ分子和DR分子，分布在 APC和活化的T細(xì)胞表面。H類分 子均由a鏈（含a 1、a 2結(jié)構(gòu)域）和B鏈（含B 1和B 2結(jié)構(gòu)域組成）；其中a 1、B 1構(gòu)成類 分子的抗原結(jié)合槽，a 2、B 2構(gòu)成免疫球蛋白樣區(qū)。四、MHC分子和抗原肽的相互作用MHC的生物學(xué)功能是通過(guò)結(jié)合、提呈抗原肽得

44、以實(shí)現(xiàn)的。1. MHC分子和抗原肽相互作用的分子基礎(chǔ)錨定位：抗原肽上和 MHC分子結(jié)合的特定部位錨定殘基：抗原肽中錨定位上的氨基酸殘基共同基序：能與同一型別 MHC分子結(jié)合的不同抗原肽具有的相同或相似的錨定殘基。2. MHC和抗原肽相互作用的特點(diǎn)專一性與包容性。五、MHC的生物學(xué)功能（一）提呈抗原、參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答1. 提呈抗原供 T 細(xì)胞識(shí)別，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答2. 介導(dǎo) T 細(xì)胞在胸腺中的分化、成熟。3. 疾病易感性個(gè)體的主要決定者4. 調(diào)控機(jī)體免疫功能（二）參與固有免疫應(yīng)答MH（免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)非特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控1. 補(bǔ)體基因補(bǔ)體編碼2. 非經(jīng)典I類基因一一調(diào)控 NK細(xì)胞活性

45、3. 炎癥相關(guān)基因調(diào)控炎癥反應(yīng)六、HLA與臨床醫(yī)學(xué)1. HLA 與器官移植：2. HLA 異常表達(dá)和臨床疾病3. HLA 與疾病關(guān)聯(lián)4. HLA 與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)考核知識(shí)點(diǎn)一、MHC基本概念二、MHC基因組成特點(diǎn)三、MHC分子結(jié)構(gòu)與功能四、MHG遺傳特點(diǎn)五、HLA與臨床醫(yī)學(xué)六、MHC肽相互作用考核要求一、掌握：1. MHC復(fù)合體、MHC分子、HLA復(fù)合體、HLA分子概念2. HLA基因組成特點(diǎn)3. 經(jīng)典的MHQ類、H類分子結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能二、熟悉：1. MHC遺傳特點(diǎn)（單元型遺傳、多態(tài)性、連鎖不平衡）2. MHC-肽相互作用特點(diǎn)、分子基礎(chǔ)（錨定位、錨定殘基、共同基序）三、了解：HLA與臨床醫(yī)

46、學(xué)（移植、疾病關(guān)聯(lián)、法醫(yī)學(xué)應(yīng)用）第六章 固有免疫細(xì)胞與固有免疫應(yīng)答第一節(jié) 固有免疫細(xì)胞學(xué)習(xí)目的和要求一、 掌握巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞二、掌握NK細(xì)胞抑制性受體（KIR, KLR）和激活性受體的功能及其作用三、掌握巨噬細(xì)胞表面模式識(shí)別受體和調(diào)理性受體四、熟悉NKT細(xì)胞的生物學(xué)功能五、了解免疫細(xì)胞的來(lái)源、分化與嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和肥大細(xì)胞的作用課程內(nèi)容免疫細(xì)胞包括參與固有免疫和適應(yīng)性免疫的細(xì)胞。但兩者在功能上往往互有交叉，前者主要包 括單核吞噬細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞，NKT細(xì)胞，粒細(xì)胞等，后者包括 T淋巴細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞等。一、免疫細(xì)胞的來(lái)源及分化所有免疫細(xì)胞都來(lái)源于骨髓多能造血干細(xì)胞（原始

47、造血干細(xì)胞），人的多能造血干細(xì)胞表達(dá) CD34和CD117（ C-kit）.胚胎期多能造血干細(xì)胞來(lái)源于卵黃囊，胚肝，出生后則來(lái)之于骨髓。多能造血干細(xì)胞定向干細(xì)胞$ 髓樣干細(xì)胞淋巴樣干細(xì)胞B細(xì)胞系NK細(xì)胞系T細(xì)胞系-紅細(xì)胞系巨核系血小板 髓廠中性粒細(xì)胞系十單核-巨噬細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞I嗜堿性粒細(xì)胞二、吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞主要包括單核吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞兩大類。單核吞噬細(xì)胞包括血液中的單核細(xì)胞和 組織器官中的巨噬細(xì)胞（M）。吞噬細(xì)胞在吞噬，清除病原微生物中起重要作用，現(xiàn)以巨噬細(xì)胞為 例討論其功能。（一）識(shí)別、清除病原體等抗原性異物1. 巨噬細(xì)胞對(duì)病原體等抗原性異物的識(shí)別。（1）模式識(shí)別受體（patter

48、n recog nition receptor, PRR）PRR可識(shí)別病原體表面的病原相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular pattern, PAMP,也稱非調(diào)理性受體，包括：a. 甘露糖受體（MR：與病原體表面甘露糖或巖藻糖殘基結(jié)合，介導(dǎo)吞噬或胞吞。b. 清道夫受體（SR:識(shí)別G菌LPS和G菌磷壁酸或磷脂酰絲氨酸（凋亡細(xì)胞標(biāo)志），清除病原體和凋亡細(xì)胞。c. Toll樣受體（TLR）:包括10個(gè)成員（TLR110），可識(shí)別多種配體，如 G細(xì)菌的肽聚糖和磷壁酸，支原體的脂蛋白和脂肽， 以及分枝菌的阿拉伯甘露糖脂及酵母菌的酵母多糖。通過(guò)TLR識(shí)別，可導(dǎo)致M活化，

49、增強(qiáng)其吞噬和殺菌能力，同時(shí)釋放細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)。（2） 調(diào)理性受體：包括 Fc受體（FcR）和補(bǔ)體受體（CR）:介導(dǎo)對(duì)病原體的吞噬，發(fā)揮免疫調(diào) 理作用。2. 巨噬細(xì)胞對(duì)病原體等抗原性異物的殺傷消化和清除巨噬細(xì)胞經(jīng)吞噬或吞飲作用攝入病原體等，通過(guò)一系列機(jī)制使細(xì)菌消化，降解，同時(shí)產(chǎn)生一些具有免疫原性的抗原肽。（ 1）氧依賴性殺菌系統(tǒng)包括反應(yīng)性氧中間物（ROI）和反應(yīng)性氮中間物（RNI）作用系統(tǒng)。2- - 1a. ROI系統(tǒng)：產(chǎn)生超氧陰離子（O ）,游離羥基（OH）,過(guò)氧化氫（H2O）和單態(tài)氧（02等強(qiáng) 性氧物質(zhì)，通過(guò)氧化作用和細(xì)胞毒作用殺滅病原微生物。b. RNI系統(tǒng)：產(chǎn)生胍氨酸和一

50、氧化氮（NO, NO對(duì)細(xì)菌和腫瘤細(xì)胞有殺傷和細(xì)胞毒性作用。（ 2）氧非依賴性殺菌系統(tǒng)包括酸性pH,溶菌酶和防御素（defensin ）等殺滅細(xì)菌。（ 3）病原體等抗原性異物的消化和清除 病原體和抗原性異物被殺傷或破壞后,在各種水解酶的作用下降解,大部分通過(guò)胞吐排出,一 部分被加工成小分子抗原肽，經(jīng)MHC分子提呈給T細(xì)胞識(shí)別，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。（二）參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)M經(jīng)相應(yīng)細(xì)胞因子作用被募集、活化，分泌炎性介質(zhì)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。1. 巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1 a / 3（ MIP-1 a / B）、單核巨噬細(xì)胞趨化因子蛋白 -1 （ MCP-1）和IL-8 : 發(fā)揮抗感染免疫作用；2.IL-13,

51、 TNF-a, IL-6 ,前列腺素,白三烯,血小板活化因子等：介導(dǎo)炎癥反應(yīng)；3.IFN- a /3、 溶菌酶等： 增強(qiáng)抗感染免疫, 亦可引起組織細(xì)胞損傷, 上述炎癥介質(zhì)適當(dāng)時(shí)可保 護(hù)機(jī)體；過(guò)量時(shí)則損傷機(jī)體。（三）對(duì)腫瘤和病毒感染等靶細(xì)胞的殺傷作用M細(xì)胞活化后，表面調(diào)理性 /非調(diào)理性受體表達(dá)、殺菌能力和分泌功能增加，從而能有效殺傷 腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞；此外，活化M可分泌TNF-a，介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡；在抗體介導(dǎo)下，發(fā)揮ADCC效 應(yīng)。（四）加工、提呈抗原M為專職抗原提呈細(xì)胞，能加工，提呈抗原，啟動(dòng)免疫應(yīng)答。（五）免疫調(diào)節(jié)作用M可分泌多種細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)。如分泌 IL-1 3、TNF-a、

52、IL-6、IL-12及IL-18等， 促進(jìn)T、B細(xì)胞、NK細(xì)胞活化，增殖；分泌 IL-10抑制單核巨噬細(xì)胞， NK細(xì)胞活化，抑制 APC的抗 原提呈作用。三、樹(shù)突狀細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells, DC）因其表面具有許多樹(shù)狀突起而得名。DC分為髓樣DC（ MDC和淋巴樣DC（ LDQ,根據(jù)分布及分化程度又有不同的名稱。未成熟DC經(jīng)抗原刺激后分化為成熟 DC,特征性標(biāo)志為 CD1a,CD11c和CD83并高表達(dá) MHQ / I 分子，B7, ICAM。DC的功能：1. 加工、提呈抗原，啟動(dòng)免疫應(yīng)答2. 免疫調(diào)節(jié)（ 1）分泌 IL-12 誘導(dǎo) Th1 細(xì)胞分化（2）分泌I型IFN，

53、發(fā)揮抗感染及免疫調(diào)節(jié)作用（3）分泌IL-10 , TGF-3，介導(dǎo)抗體類別轉(zhuǎn)換（4）分泌IL-1 3,促進(jìn)T、B細(xì)胞活化。四、自然殺傷細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞（ natural killer cells, NK細(xì)胞）在骨髓和胸腺分化成熟,不表達(dá)抗原受體,但表達(dá)CD56 CD16分子。1.NK細(xì)胞的功能：（ 1）殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞NK 細(xì)胞無(wú)需抗原預(yù)先致敏， 可直接殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染的靶細(xì)胞， 故在腫瘤免疫和抗病毒 感染免疫中起重要作用。（ 2）介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）NK細(xì)胞藉表面Fcy RM,識(shí)別與IgG抗體特異性結(jié)合的腫瘤/病毒感染的靶細(xì)胞，發(fā)揮 ADCC效 應(yīng)。

54、*ADCC以IgG抗體為橋梁，定向介導(dǎo) NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用。（ 3）免疫調(diào)節(jié)作用活化的NK細(xì)胞可分泌IFN- y, IL-2 , TNF,發(fā)揮多重作用。2. 調(diào)節(jié)NK細(xì)胞殺傷活性的表面受體NK細(xì)胞盡管不表達(dá)抗原受體，但仍能識(shí)別自身正常細(xì)胞和異常的靶細(xì)胞，專一殺傷靶細(xì)胞，研 究證實(shí)，NK細(xì)胞的殺傷活性是受表面有關(guān)受體調(diào)控的。（ 1）抑制性受體NK細(xì)胞表面的抑制性受體（配體為HLAI類分子）包括：a. 殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）KIR為IgSF成員，分為KIR2DL和KIR3DL兩個(gè)亞類。KIR的胞漿區(qū)含有免疫受體酪氨酸抑制基 序（ITIM ）,當(dāng)KIR與配體結(jié)合后，藉ITIM傳入

55、抑制信號(hào)，抑制 NK細(xì)胞殺傷活性。b. 殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（ KLR）KLR由CD94與NKG2（兩者均為C型凝集素家族成員） 組成。NKG2A含ITIM，能轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制信號(hào)。 正常組織細(xì)胞表達(dá) HLAI類分子，故當(dāng)與 NK細(xì)胞相遇時(shí)，后者表面的KIR和KLR與HLAI類分子結(jié)合，抑制NK細(xì)胞的殺傷活性；當(dāng)腫瘤或病毒感染的細(xì)胞缺乏或低表達(dá)HLAI類分子時(shí)，NK細(xì)胞則趨于活化狀態(tài),能殺傷靶細(xì)胞。（ 2）活化受體除抑制性受體外，NK細(xì)胞還表達(dá)激活性受體，配體為非HLAI類分子，當(dāng)活化受體與相應(yīng)配體結(jié)合后可活化 NK細(xì)胞。a. NKG2DNKG2D與胞漿含免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）的DAP10組成活化受體，當(dāng)與配體MIC A/B結(jié)合后，ITAM轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信