AB膠囊的研制

1、AB膠囊的研制AB是一種具有31元內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的三烯大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。它經(jīng)過多種 細胞因子受體阻斷信號傳導(dǎo)，阻止T淋巴細胞和其它細胞由G1期至S期的進程， 起到免疫抑制作用 , 是目前非常有效的免疫抑制劑 , 比臨床上已經(jīng)普遍使用的免 疫抑制劑環(huán)孢素活性強 100倍,并且毒性低,主要用于器官移植術(shù)后抗排斥預(yù)防 和治療 , 用于治療紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干眼癥等自身免疫性疾病。從目前臨床應(yīng)用來看，它有很好的抗排斥作用，與Cs A等免疫抑制劑共同使 用, 具有更好的臨床療效 , 是一種療效好 , 毒性低, 無腎毒性 , 并且具有抗腫瘤作用 的新型免疫抑制劑。AB是難溶性藥物，在水中幾乎不溶，

2、口服后很少被人體吸收， 生物利用度很低 , 個體差異很大。目前上市的僅有AB口服液和進口片劑兩種劑型，口服液絕對生物利用度僅 14流右,進口的AB片劑采用納米晶體技術(shù),生物利用度相對于口服液提高了 27%, 該片劑已經(jīng)進入中國市場,有專利保護,不能仿制。AB不僅難溶,遇高溫、高濕、 光照等因素極其不穩(wěn)定性 ,含量明顯下降,相關(guān)物質(zhì)很難控制 ,制劑穩(wěn)定性很難保 證。所以為了提高制劑穩(wěn)定性和生物利用度 ,進行了多方面的長期研究。目的 : 固體分散技術(shù)能顯著提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度 , 采用該技術(shù)研制 AB固體分散體，使難溶性藥物AB達到増溶的目的。通過溶出度和60C加速10天穩(wěn)定性考察進

3、行處方、工藝的篩選和優(yōu)化。建 立質(zhì)量分析方法 , 進行穩(wěn)定性研究。通過藥動學(xué)試驗證明該制劑具有較高的生物利用度。方法:AB膠囊的研制： 將AB與水溶性載體采用溶劑共沉淀法制備固體分散體，載體材為:料低粘度的羥 丙基甲基纖維素（HPMC3厘泊）、聚乙烯吡咯烷酮（PVPk30）、羥丙基B環(huán)糊精（HP- B -CD）、表面活性劑泊洛沙姆188、聚氧乙烯40氫化蓖麻油（RH40）、聚氧乙烯 35蓖麻油（EL-35）,篩選載體材及用量,并加入適量賦形劑和崩解劑。為了進一步増溶 , 加入具有較大比表面積 , 穩(wěn)定性良好的非水溶性親水材料 性膠性二氧化硅進一步分散 , 經(jīng)干燥粉碎過篩后 , 制備成固體分散體

4、。 再與適量填 充劑混合灌裝制備成AB膠囊。通過溶出試驗和60C 10天的加速試驗，篩選處方和工藝。通過差式掃描量熱 分析、X-射線衍射分析對AB固體分散體進行鑒別。AB膠囊的質(zhì)量研究：建立AB膠囊的含量、含量均勻度、溶出度的測定方法， 并進行相應(yīng)的方法學(xué)研究。按最佳處方和工藝制備AB膠囊,一批進行強光、高溫、 高濕影響因素試驗，三批進行40C加速和25C長期穩(wěn)定性試驗，檢測項目包括性 狀、溶出度、含量、相關(guān)物質(zhì)。AB膠囊的藥代動力學(xué)研究：以雄性恒河猴為試驗動物，采用單劑量交叉試驗 設(shè)計,分別進行三個藥動學(xué)研究:AB膠囊與AB口服液、AB微乳制劑生物等效性研 究;AB膠囊高、中、低三個不同給藥

5、劑量的藥代動力學(xué)研究 ;AB膠囊空腹和進食 給藥對藥代動力學(xué)的影響研究。對AB膠囊的相對生物利用度，給藥劑量與生物利 用度的相關(guān)性 , 進食的影響分別進行考察。結(jié)果:采用水溶性載體通過溶劑共沉淀法制備 AB固體分散體，通過制備工藝 可行性、溶出度、60E高溫加速10天的穩(wěn)定性，篩選固體分散體載體及用量，初 步確定HP-B -CD為優(yōu)選處方。為了進一步増溶，加入膠性二氧化硅，達到更明顯 的増溶效果。對膠性二氧化硅、賦形劑、崩解劑、填充劑用量進行篩選 , 最終確定最佳處 方。對濕法制粒工藝和溶劑共沉淀生產(chǎn)工藝進行對比考察 , 初步確定簡單易行、 重現(xiàn)性好的溶劑共沉淀工藝。通過正交設(shè)計，進一步優(yōu)化工

6、藝參數(shù)。通過差式掃描量熱分析、 X-射線衍射 分析對AB固體分散體進行鑒定，AB固體分散體中AB的晶體狀態(tài)消失,以載體的 非晶態(tài)均勻地分散在載體中 , 進而達到増溶的目的。建立了 AB膠囊的含量、含量均勻度、溶出度的測定方法，通過相應(yīng)的方法學(xué) 研究,確定研究方法可靠、準確、靈敏。影響因素試驗結(jié)果顯示AB膠囊對高濕敏 感, 為了避免高濕對制劑影響 , 制劑包裝采用防潮措施 , 保證制劑穩(wěn)定性。40C加速6個月和25C長期12個月制劑穩(wěn)定性良好。穩(wěn)定性研究結(jié)果證明 采用固體分散技術(shù)研制的AB膠囊,不僅達到了預(yù)期的増溶效果，而且制劑穩(wěn)定性 良好, 工藝簡單、重現(xiàn)性良好。不同制劑動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究顯示，相對于AB口服液,AB膠囊的相對 生物利用度為181.36%,明顯高于市售AB口服液;不同給藥劑量動物藥動學(xué)研究 顯示,Cmax和AUC(O-t)隨給藥劑量的增加而增大，并且與劑量呈線性相關(guān)；動物 空腹和進食給藥的藥動學(xué)研究顯示，AB膠囊的生物利用度受食物影響有所降低。 結(jié)論：難溶性藥物AB 口服后很少被人體吸收，生物利用度很低，個體差異大。采用固體分散技術(shù)研制的AB膠囊不僅實現(xiàn)了難溶性藥物 AB明顯増溶的目的 通過藥學(xué)、質(zhì)量研究證明制劑處方穩(wěn)定 ,工藝簡單、重現(xiàn)性良好。通過動物體內(nèi) 藥動學(xué)研究進一步證明AB膠囊比市售的AB口服液具有更高