脂蛋白異常血癥及治療

1、脂蛋白異常血癥及治療（高脂血癥及治療）一 基本概念（一）血脂：指血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）的總稱。（二）脂蛋白：蛋白質(zhì)、膽固醇、甘油三酯和磷脂所組成的復合體。含甘油三酯多者密度低，少者密度高。多數(shù)在肝與小腸合成。超速離心法根據(jù)密度的高低分為乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)，依次密度增加，體積變小。（三）載脂蛋白(Apo)：脂蛋白的蛋白部分，載脂蛋白與脂質(zhì)結(jié)合擔負在血漿中運轉(zhuǎn)脂質(zhì)的功能。已發(fā)現(xiàn)20余種。按組成分為A.B.C.D.E.。每一型又分若干亞型。二有關(guān)載脂蛋白

2、的構(gòu)成與代謝，血脂的代謝（一）脂蛋白：在血漿中呈微粒狀。核心主要為甘油三酯和膽固醇，外層由磷脂、膽固醇和載脂蛋白組成。水溶性酶可透過表層進入內(nèi)層起作用。其代謝途徑： 外源性飲食攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成乳糜微粒及代謝的過程； 內(nèi)源性由肝合成的VLDL轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL和LDL及LDL被肝和其它器官代謝的過程。1乳糜微粒：主要含外源性甘油三酯，進入體循環(huán)后迅速被代謝，半衰期約5-15分鐘，因顆粒較大，不能進入動脈壁內(nèi)，一般不引起動脈硬化，但易引起胰腺炎。通常禁食后1214小時血漿無乳糜微粒。 2極低密度脂蛋白：主要在肝合成，其次是小腸。主要含內(nèi)源性甘油三酯。主要功能將內(nèi)源性甘油三酯運送至肝外組

3、織；是低密度脂蛋白的主要前體物質(zhì)。半衰期612 小時，其中的甘油三酯在脂蛋白脂酶的催化下不斷水解，顆粒變小。其血中水平升高是冠心病的危險因素。3 低密度脂蛋白：是極低密度脂蛋白的降解產(chǎn)物，主要含內(nèi)源性膽固醇，ApoB占蛋白部分的95%。半衰期34天。主要作用將膽固醇從肝內(nèi)運到肝外組織。其水平升高與心血管病患病率和病死率升高有關(guān)。其中最小而密LDL3（sLDL）對受體親和力低于大而松的LDL1及LDL2，在血中仃留時間長不易從血中清除，半衰期較其它亞型長，且易進入動脈內(nèi)膜易被氧化形成泡沫細胞，故有高度致動脈粥樣硬化作用。4 高密度脂蛋白：主要在肝合成，部分來自乳糜微粒代謝。主要作用膽固醇的逆轉(zhuǎn)運

4、，即將肝外組織中的膽固醇轉(zhuǎn)運出來然后由肝分解代謝。其升高有利于外周組織（包括動脈壁）移除膽固醇，從而防止動脈粥樣硬化的發(fā)生。5 脂蛋白?。╝）Lp(a)其脂質(zhì)成分與LDL相似，其濃度升高可能是獨立的危險因素。（二）血脂 1膽固醇 來源: 外源性食物中的膽固醇約40%由小腸吸收；內(nèi)源性在肝和小腸合成，在合成過程中受羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-COA）還原酶催化。去路: 構(gòu)成細胞膜、生成類固醇激素、VitD、膽酸鹽，儲存于組織；未被吸收的膽固醇在小腸下端轉(zhuǎn)化為類固醇隨糞便排出；排入腸腔的膽固醇和膽酸鹽可再吸收經(jīng)腸肝循環(huán)回收入肝再利用。2甘油三酯 來源: 外源性從腸道吸收。內(nèi)源性主要由小腸和肝合

5、成。去路: 血漿中的甘油三酯是肌體恒定的供能來源，其在LPL作用下分解為FFA供肌肉細胞氧化或貯存于脂肪組織，在脂肪動員中脂肪被組織脂肪酶水解為FFA和甘油供其它組織利用。三 脂蛋白異常血癥的分類 （一）表型分類 型 家族性高乳糜血癥，外源性甘油三酯明升高； 型 家族性高膽固醇血癥（A型膽固醇增高，甘油三酯正常LDL增高；B型膽固醇和甘油三酯都升高LDL.VLDL均增高）； 型 家族性異常脂蛋白血癥，膽固醇甘油三酯均明顯升高（CM殘粒及 VLDL均增高）； 型 高前脂蛋白血癥（VLDL增高）， 甘油三酯明顯升高，膽固醇正常或偏高； 型 混合型高甘油三酯血癥(CM及VLDL增高)，甘油三酯及膽固

6、醇均升高，以甘油三酯明顯升高為主。 B型和型易混淆，LDL-C3.65mmol/L(130mg/L)為B型，否則為型 。 型和型臨床常見。（二）臨床分型 1高膽固醇血癥 2高甘油三酯血癥 3混合型高脂血癥 4低高密度脂蛋白血癥 （三）病因分型 1原發(fā)性血脂異常：未找到系統(tǒng)性疾病引起血脂異常，往往由于遺傳因素或后天環(huán)境因素、生活方式不良所致。 2繼發(fā)性：常見是 糖尿病 常表現(xiàn)為型高甘油三酯血癥，餐后尤明顯，HDL下降。甲減 常表現(xiàn)為A或B。腎病。藥物性 降壓藥 如阻滯劑可升高TG，降低HDL；利尿劑可增高TGTC；長期大量用糖皮質(zhì)激素可促進脂肪分解，使血漿TG升高。其它肝膽糸統(tǒng)疾病、胰腺炎、長期

7、過量飲酒等。 四 血脂異常與動脈粥樣硬化的關(guān)系（一）總膽固醇 與冠心病的發(fā)病呈正相關(guān)，血清總膽固醇每降低1%，冠心病的危險減少2%。以下可說明其濃度與冠心病的關(guān)系：通過給動物喂飼脂質(zhì)，可制造動脈粥樣硬化的模型；人的動脈粥樣斑塊中含有大量膽固醇結(jié)晶，膽固醇含量愈高，斑塊愈軟，病情愈不穩(wěn)定（軟斑塊是冠狀動脈綜合癥的病理基礎）；臨床上動脈粥樣硬化病人多有高血脂，遺傳性高膽固醇血癥常發(fā)生冠心病；干預性治療試驗療效顯著。（二）甘油三酯 傳統(tǒng)意義上的冠心病脂質(zhì)危險因素是總膽固醇，尤LDL-C。而TG與冠心病之間的關(guān)系一直有爭議。近年來的研究表明，高甘油三酯血癥可導致小而密的LDL增多和HDL的降低，這一脂

8、質(zhì)三聯(lián)征稱致動脈粥增硬化脂蛋白譜，是冠心病新的脂質(zhì)危險因素，初步肯定了富含TG的脂蛋白間接致冠心病的危險性。（三）高密度脂蛋白 其具有逆轉(zhuǎn)運膽固醇的作用，即將動脈壁中多余的膽固醇直接或間接轉(zhuǎn)給肝臟，經(jīng)受體途徑代謝。美國弗明漢心臟研究中心發(fā)現(xiàn)冠心病的相對危險在LDL固定的情況下隨HDL下降冠心病危險增加，HDL增加冠心病危險下降。五治療（一）非藥物治療 為各型高血脂癥的基本治療，包括：1 飲食調(diào)節(jié)，控制總熱量、健康的飲食結(jié)構(gòu)、減少脂肪尤甘油三酯及飽和脂肪酸的攝入量、適當增加蛋白質(zhì)和碳水化合物的比例、限制食鹽、減少飲酒及戒烈性酒。2 戒煙。3適當?shù)倪\動鍛煉。4保持適當?shù)捏w重。（二）藥物治療 1治療

9、目標：一級預防及二級預防，調(diào)脂目標水平不同，根據(jù)我國血脂異常防治建議（1996年全國血脂異常防治對策研究組制定） 高脂血癥患者的開始治療標準及治療目標值* 飲食療法藥物療法 治療目標值 開始標準開始標準 動脈粥樣硬化(-)TC 5.726.243.644.165.25.72 3.123.644.685.2 2.63.122.6 (100)(120)(100)*注 mmol/L(mg/dL) 以上TG目標值暫定為40mg/d（1.04mmol/L)為宜。2降脂藥物 臨床試驗證實較多的西藥有四大類 （1）HMG-coA還原酶抑制劑通稱他汀類 A 降脂作用機理抑制體內(nèi)膽固醇合成酶即HMG-coA還原

10、酶，從而限制TC合成。并能增加肝臟LDL受體合成。 B 抗動脈粥樣硬化、斑塊破裂及冠狀動脈事件的可能機理 他汀類對冠心病一級預防及二級預防的相關(guān)試驗都顯示對冠心病事件有實質(zhì)性下降。但冠脈造影改變微小。推論是他汀類對粥樣斑塊成份的影響大于對形狀的影響，在防止新的粥樣斑塊形成的同時穩(wěn)定斑塊。他汀類除降低膽固醇外尚可改善內(nèi)皮功能；抗炎和穩(wěn)定斑塊；（減少脂質(zhì)核心，降低對纖維帽的張力，減少巨噬細胞，消除炎癥，增加纖維合成加強纖維帽等），故主張ACS患者越早應用越好（6小時內(nèi)）。C 藥物 辛伐他汀（舒降脂）5-40mg qn；普伐他?。ㄆ绽瓏?0-40mg qn；洛伐他汀10-80mg qn；氟伐他?。?/p>

11、來適可）20-80mg qn；西立伐他?。ò菟关辏?.3-0.8mg qn；阿托伐他?。ò罚?0-80mg qn。D 適用范圍 以血TC及LDL-C增高為主的患者，一般劑量可使LDL-C降低10%60%；TG降低10%50%；HDL升高5%10%。E 禁忌 1 藥物過敏；2 活動性肝炎或無法解釋的轉(zhuǎn)氨酶升高；3 應用某些藥物時（吉非貝齊及其它貝特類、煙酸、環(huán)孢菌素、四氫萘酚類鈣抗劑米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑、及其它抗真菌唑類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素紅霉素和克拉霉素、抗抑郁藥奈法唑酮）4 妊娠及哺乳期婦女（可致畸，可經(jīng)人乳分泌）；5 嚴重腎功能不全慎用（ccr30ml/min）F 付作用及應用注意

12、a 肌病偶而可引起肌病，表現(xiàn)為肌肉疼痛無力，CK總活力增高（高于正常上限期10倍），罕見橫紋肌溶解癥可致肌紅蛋白尿癥致急性腎衰。一些藥物可增加肌病發(fā)生的危險及嚴重程度，如貝特類、煙酸（如上述），原先有腎功能不良（如原先有糖尿?。┹^易并發(fā)，這些病人應少量開始逐漸增加劑量，在較大外科手術(shù)前及較大的急性內(nèi)科或外科病前宜仃用他汀類，及時中斷治療后，大多數(shù)肌肉癥狀和增高的CK均會恢復。 b 肝臟作用 少數(shù)轉(zhuǎn)氨酶增高（高于3倍正常上限），仃止使用后可緩慢降至治療前水平，原有肝功能異?；蝻嬀普咭装l(fā)生。若伴轉(zhuǎn)氨酶中度增高（小于上限3倍）常為暫時，不伴有任何癥狀，不需要中斷治療。 C 可中度提高香豆素類藥物的抗

13、凝效果。（2）貝特類（貝丁酸類） A 作用機理 增強脂蛋白酯酶（LPL）作用，使血中富含TG的CM VLDL加速降解，降低血中TG水平；進而降低LDL-C亞型小而密LDL(sLDL)的水平；同時減少肝臟VLDL分解。 B 降脂作用 主要適用于TG升高為主的患者。常用劑量可使TG降低40%-50%，HDL-C增高20%，對輕中度升高的LDL-C也有所下降。 C 常用藥物 微?；侵Z貝特（力平脂）；苯扎貝特（必降脂）；吉非羅齊（諾衡、潔脂）。 D 常見副作用 胃腸道反應；偶有皮疹；偶有白細胞減少；轉(zhuǎn)氨酶升高。(3)煙酸 A 作用機理 增強脂蛋白酯酶(LPL)作用，降低FFA水平（肌肉氧化或儲存）；

14、抑制CAMP形成使TG酶活性降低，脂肪組織中脂質(zhì)分解作用減慢，血中非酯化FA濃度下降，肝臟VLDL合成減少，從而使IDL及LDL-C下降，TG下降。B 作用 常用劑量使LDL-C降低15%-30%；TG下降20%-50%；HDL-C升高20%-30%。C 常用劑型 煙酸；阿西莫斯。D 常見副作用 面紅耳赤；轉(zhuǎn)氨酶升高；胃腸道反應；皮膚搔癢。國人往往難以忍受，應用不多。（4） 膽酸鰲合劑 阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收。國內(nèi)實際應用甚少，此處略。(三)其它1 外科手術(shù) 少數(shù)病例為純合子型家族性高膽固醇血癥，常規(guī)治療無效或藥物不耐受時用.2 血液凈化療法 將患者血液抽出，血漿分離去高濃度脂蛋白，再輸入

15、新鮮血漿或代用品，又稱血漿置換。適用于難治性高膽固醇血癥，僅維持半年。3 基因治療 尚未成熟。（一）各型脂蛋白異常血癥的治療程 除非藥物治療外1 高膽固醇血癥（A型）：TG. HDL-C正常，首選他汀類。2混合型高脂血癥（B型）：既有TC增高，又有TG增高，小而密的LDL-C增高。分三種情況（1）TG升高3.44.5mmoL/L(5.65mmoL/L(500mg/dL)以上，TC或LDL-C中度增高，有誘發(fā)急性胰腺炎的危險，則應首選貝特類將TG降下來，并可改變小而密的LDL，升高HDL-C，而改善動脈粥樣硬化表型，即前述的脂質(zhì)三聯(lián)癥。（3）TC或LDL-C升高不顯著，TG升高也不嚴重，但兩者均已明顯超過正常，則選他汀類或貝特類均可。若病人是冠心病或其它動脈粥樣硬化的患者，則他汀類更好。3高甘油三酯血癥（型）（1）首先強調(diào)非藥物治療，包括控制飲食、減輕體重、 減少飲酒尤其戒烈性酒等。（2）若不能將TG降至4.07mmoL/L(360mg/dL)以下，宜選貝特類。（3）若已確診冠心病或其它心血管病或糖尿病患者，宜在非藥物治療同時并用貝特類，目標是將TG降至1.7mmoL/L(150mg/dL)以下。4 低高密度脂蛋白血癥(HDL-C低下) （1）單純HDL-C低下應以非藥物治療為主，某些研究顯示，長期堅持適當有氧運動、小量紅葡萄酒具有升高HDL-C作用。（2）