型糖尿病及其藥物治療課件

1、型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療型糖尿病及其藥物治療概念概念 糖尿病糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙所導(dǎo)致的以慢性高血糖為主要標(biāo)志的一組臨床征候群。 長(zhǎng)期發(fā)展可產(chǎn)生嚴(yán)重的大血管和微血管并發(fā)癥導(dǎo)致許多器官出現(xiàn)功能異常甚至衰竭。病情嚴(yán)重或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)還可出現(xiàn)急性代謝紊亂如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。型糖尿病及其藥物治療流行情況流行情況（一）（一）全球全球 19941994年年1.201.20億億 19971997年年1.351.35億億 20002000年年1.751.75億億 20102010年年2.392.39億億 20252025年年3.003.00億億 糖尿病患病

2、率呈全球性增加，發(fā)展中國(guó)家尤為糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國(guó)家尤為明顯。明顯。型糖尿病及其藥物治療流行情況流行情況（二）（二）中國(guó)中國(guó) 糖尿病患病人數(shù)全球第糖尿病患病人數(shù)全球第2 2位位 患病率患病率 19801980年年0.67%0.67% 1994 1994年年2.51% 2.51% 1996 1996年年3.21%3.21% 現(xiàn)有糖尿病患者現(xiàn)有糖尿病患者3 3千萬(wàn)千萬(wàn)型糖尿病及其藥物治療分型分型（一）（一）. 1. 1型糖尿病型糖尿?。˙細(xì)胞破壞，常導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏） A. 免疫介導(dǎo)：急性型，遲發(fā)型 B. 特發(fā)性. 2. 2型糖尿病型糖尿?。ㄒ葝u素抵抗為主伴胰島素相對(duì)缺乏， 或胰島

3、素缺乏為主伴胰島素抵抗）. . 其他特殊類型糖尿病其他特殊類型糖尿病 A.遺傳性-細(xì)胞功能缺陷 B.遺傳性胰島素作用缺陷 C.胰腺外分泌疾病 D.內(nèi)分泌疾病 E.藥物和其他化合物 F.污染 G.少見的免疫介導(dǎo)糖尿病 H.伴有糖尿病的其他遺傳綜合征. . 妊娠糖尿病妊娠糖尿病型糖尿病及其藥物治療分型分型（二）（二）糖尿病的分類與診斷糖尿病的分類與診斷病因類型和階段 臨床階段 正常血糖 高血糖 正常糖耐量 糖耐量低減和/或 糖尿病 空腹血糖異常 不需 需胰島素 需要胰島素病因類型 胰島素 控制血糖 生存1 1型糖尿病型糖尿病 自身免疫 特發(fā)性2 2型糖尿病型糖尿病* * 胰島素抵抗 胰島素分泌減少

4、其他特殊類型其他特殊類型* *妊娠糖尿病妊娠糖尿病* *在少數(shù)情況下，這類型患者（如Vacor中毒，妊娠時(shí)1型糖尿?。┛赡苄枰葝u素存活 WHO糖尿病診斷和分型報(bào)告（1999） 型糖尿病及其藥物治療病因與發(fā)病機(jī)理病因與發(fā)病機(jī)理（一）（一） 遺傳因素遺傳因素 單卵雙生子患病一致性約單卵雙生子患病一致性約50%50% HLA復(fù)合物是決定遺傳易感性最重要的復(fù)合物是決定遺傳易感性最重要的因素因素 環(huán)境因素環(huán)境因素 自身免疫自身免疫 體液免疫體液免疫 ICCA, ICSA, IAA, ICA, GAD抗體等抗體等 細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫型糖尿病及其藥物治療病因與發(fā)病機(jī)理病因與發(fā)病機(jī)理（二）（二） 遺傳因素遺傳

5、因素 單卵雙生子患病一致性達(dá)單卵雙生子患病一致性達(dá)90%90%以上，聚集多個(gè)易感基以上，聚集多個(gè)易感基因參與，分別作用于胰島素受體、受體后及糖代謝中的不同環(huán)節(jié)。因參與，分別作用于胰島素受體、受體后及糖代謝中的不同環(huán)節(jié)。 環(huán)境因素環(huán)境因素 高熱量飲食、靜息的生活方式導(dǎo)致肥胖高熱量飲食、靜息的生活方式導(dǎo)致肥胖 胰島素抵抗胰島素抵抗 -細(xì)胞異常細(xì)胞異常型糖尿病及其藥物治療2 2 型型 DMDM的發(fā)病機(jī)理的發(fā)病機(jī)理 糖耐量正常糖耐量正常（NGT） 環(huán)境環(huán)境 遺傳遺傳 胰島素抵抗和胰島素分泌胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷缺陷 糖耐量低減糖耐量低減（IGT） 餐后高血糖毒餐后高血糖毒性作用性作用 加重加重 直

6、接直接 胰島素抵抗胰島素抵抗 損害終末器官損害終末器官 胰島素分泌缺陷胰島素分泌缺陷 急性、慢性并發(fā)癥急性、慢性并發(fā)癥 2 2 型糖尿病型糖尿病型糖尿病及其藥物治療2 2型糖尿病的自然進(jìn)程型糖尿病的自然進(jìn)程餐后血糖水平空腹血糖水平胰島素抵抗胰島素分泌血糖水平相對(duì)-細(xì)胞功能7.0 mmol/l糖尿病發(fā)病時(shí)間Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.型糖尿病及其藥物治療胰島素抵抗（胰島素抵抗（IR） 機(jī)體對(duì)一定量（一定濃度機(jī)體對(duì)一定量（一定濃度 ）胰島素的生物學(xué)效應(yīng)減低）胰島素的生物學(xué)效應(yīng)減低

7、主要指機(jī)體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和代謝能力減低主要指機(jī)體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和代謝能力減低 包括胰島素的敏感性包括胰島素的敏感性 、反應(yīng)性、反應(yīng)性 組織器官水平的組織器官水平的 IR 骨骼肌骨骼肌 脂肪脂肪 肝臟肝臟 血管內(nèi)血管內(nèi)皮皮 亞細(xì)胞及分子水平的亞細(xì)胞及分子水平的 IR 受體前（胰島素抗體，分子結(jié)構(gòu)異常，降解加速，受體前（胰島素抗體，分子結(jié)構(gòu)異常，降解加速，拮抗激素）拮抗激素） 受體（胰島素受體基因突變受體（胰島素受體基因突變5 5種類型）種類型） 受體后（胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及信號(hào)分子）受體后（胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及信號(hào)分子）型糖尿病及其藥物治療胰島素反應(yīng)劑量曲線胰島素反應(yīng)劑量曲線對(duì)激

8、素的反應(yīng)對(duì)激素的反應(yīng)激素濃度激素濃度敏感性及反應(yīng)性均降低敏感性及反應(yīng)性均降低反應(yīng)性降低反應(yīng)性降低敏感性降低敏感性降低(D)(C)(B)正常正常(A)020406080100型糖尿病及其藥物治療 IR的病因的病因基因突變（基因突變（10%）IRCGluT4信號(hào)傳導(dǎo)障礙信號(hào)傳導(dǎo)障礙常見型（常見型（90%）未定未定少動(dòng)少動(dòng)飲食（高脂、高熱）飲食（高脂、高熱）吸煙吸煙肥胖肥胖老齡老齡 妊娠妊娠藥物藥物BG IR 遺傳因素遺傳因素 環(huán)境因素環(huán)境因素型糖尿病及其藥物治療組織器官水平的組織器官水平的IRIR骨骼肌骨骼肌脂肪脂肪肝臟肝臟血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮糖利用糖利用脂肪脂肪/生酮生酮糖異生糖異生糖分解糖分解NO

9、，CT型糖尿病及其藥物治療6 受體前抵抗受體前抵抗 Ins-Ab Ins分子結(jié)構(gòu)異常分子結(jié)構(gòu)異常 Ins降解加速降解加速 Ins拮抗激素拮抗激素 亞細(xì)胞及分子水平的亞細(xì)胞及分子水平的IRIR型糖尿病及其藥物治療圖：圖：4-24-2胰島素受體基因突變的類型及其與受體功能的關(guān)系。胰島素受體基因突變的類型及其與受體功能的關(guān)系。PPPP4512INSINSINSH+DNADNADNARNA3Golgi內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)體體溶酶體溶酶體內(nèi)小體內(nèi)小體胞飲，再生，胞飲，再生，降解降解跨膜信號(hào)跨膜信號(hào)胰島素結(jié)合胰島素結(jié)合向質(zhì)膜移位向質(zhì)膜移位受體合成受體合成突變類型突變類型xxxxx12345型糖尿病及其藥物治療胰島

10、素受體后抵抗胰島素受體后抵抗細(xì)胞內(nèi)信號(hào)復(fù)合細(xì)胞內(nèi)信號(hào)復(fù)合體組裝體組裝細(xì)胞內(nèi)組件的效細(xì)胞內(nèi)組件的效能能生物作用生物作用shcGRB-2SOSRas順式、反式作用因子順式、反式作用因子基因表達(dá)基因表達(dá)PEPCK糖原異生糖原異生肝臟、腎臟肝臟、腎臟GLUT4易位易位糖原攝取糖原攝取骨骼肌、脂肪組織、心臟骨骼肌、脂肪組織、心臟糖原合成糖原合成IRSPI-3K型糖尿病及其藥物治療胰島素作用：受體后事件胰島素作用：受體后事件（IRS 下游）下游）胰島素受體胰島素受體基因表達(dá)基因表達(dá)糖原攝取糖原攝取糖原合成糖原合成糖原氧化糖原氧化蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成DNA合成合成氨基酸攝取氨基酸攝取脂肪酸合成脂肪酸合成離子

11、轉(zhuǎn)運(yùn)離子轉(zhuǎn)運(yùn)底物磷酸化底物磷酸化胰島素釋放胰島素釋放抗脂解抗脂解抗凋亡抗凋亡型糖尿病及其藥物治療胰島素分泌的生理模式 基礎(chǔ)胰島素分泌基礎(chǔ)胰島素分泌每餐食物吸收完畢后每餐食物吸收完畢后 (post-absorptive)夜間胰島素分泌夜間胰島素分泌 負(fù)荷后胰島素分泌負(fù)荷后胰島素分泌靜脈葡萄糖負(fù)荷后靜脈葡萄糖負(fù)荷后 1次靜脈快速推注葡萄糖后次靜脈快速推注葡萄糖后 高血糖鉗夾試驗(yàn)，將血糖維持高血糖鉗夾試驗(yàn)，將血糖維持在高水平在高水平口服葡萄糖負(fù)荷后口服葡萄糖負(fù)荷后 (OGTT)混合餐后胰島素分泌混合餐后胰島素分泌型糖尿病及其藥物治療靜注葡萄糖后的靜注葡萄糖后的“第第1相胰島素分泌相胰島素分泌” 或或

12、快速快速(急性急性)胰島素反應(yīng)胰島素反應(yīng) (AIR) 受試者空腹?fàn)顟B(tài)，快速受試者空腹?fàn)顟B(tài)，快速 (1分鐘內(nèi)分鐘內(nèi))靜注葡萄糖靜注葡萄糖20克或克或25克克 連續(xù)采血測(cè)血糖及胰島素連續(xù)采血測(cè)血糖及胰島素 糖耐量正常糖耐量正常(NGT)者血漿胰島素迅速上升，在數(shù)者血漿胰島素迅速上升，在數(shù)分鐘內(nèi)達(dá)峰值分鐘內(nèi)達(dá)峰值 繼而快速繼而快速(在在10分鐘內(nèi)分鐘內(nèi))下降下降 此為此為“第第1相胰島素分泌相胰島素分泌”或或“快速胰島素反應(yīng)快速胰島素反應(yīng)” 第第2相胰島素分泌與血糖水平密切相關(guān)，一次推相胰島素分泌與血糖水平密切相關(guān)，一次推注葡萄糖后，血糖在急驟上升后迅速下降，故注葡萄糖后，血糖在急驟上升后迅速下降，

13、故第第2相分泌較為低平相分泌較為低平型糖尿病及其藥物治療快速靜脈推注葡萄糖后胰島素反應(yīng)型糖尿病及其藥物治療高葡萄糖鉗夾試驗(yàn)中的胰島素雙相分泌高葡萄糖鉗夾試驗(yàn)中的胰島素雙相分泌 滴注葡萄糖使血糖維持在基礎(chǔ)血糖滴注葡萄糖使血糖維持在基礎(chǔ)血糖98 mg/dl或更高或更高 正常人在正常人在10分鐘內(nèi)出現(xiàn)快速胰島素釋放分鐘內(nèi)出現(xiàn)快速胰島素釋放 (AIR) AIR過(guò)后，血胰島素下降過(guò)后，血胰島素下降 在維持高血糖狀態(tài)下，血胰島素維持在一定水在維持高血糖狀態(tài)下，血胰島素維持在一定水平平 IGT及早期及早期T2DM、AIR明顯減弱或消失，而后明顯減弱或消失，而后期胰島素處于高水平期胰島素處于高水平型糖尿病及其

14、藥物治療型糖尿病及其藥物治療正常人及正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖時(shí)者滴注葡萄糖時(shí)早期及后期胰島素分泌早期及后期胰島素分泌型糖尿病及其藥物治療OGTT 時(shí)早期胰島素分泌時(shí)早期胰島素分泌 OGTT中中NGT者血清胰島素者血清胰島素30分鐘達(dá)峰值，分鐘達(dá)峰值，此反映胰島素早期分泌此反映胰島素早期分泌 IGT、早期糖尿病、胰島素峰后延表示其、早期糖尿病、胰島素峰后延表示其早期分泌減弱，而后期早期分泌減弱，而后期(60分鐘以后分鐘以后)胰島胰島素分泌增高素分泌增高 (高血糖刺激所致高血糖刺激所致)型糖尿病及其藥物治療型糖尿病及其藥物治療早期胰島素分泌的生理意義早期胰島素分泌的生理意義 抑制肝葡萄

15、糖產(chǎn)生抑制肝葡萄糖產(chǎn)生直接作用于肝臟，抑制肝糖輸出直接作用于肝臟，抑制肝糖輸出抑制脂肪分解，限制游離脂酸進(jìn)入肝臟抑制脂肪分解，限制游離脂酸進(jìn)入肝臟抑制胰高糖素分泌抑制胰高糖素分泌 減輕餐后血糖上升減輕餐后血糖上升 減輕后期的高胰島素血癥減輕后期的高胰島素血癥型糖尿病及其藥物治療早期胰島素分泌消失的后果 餐后顯著高血糖餐后顯著高血糖 餐后高甘油三酯血癥餐后高甘油三酯血癥 餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后血游離脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥，增加低血糖導(dǎo)致高胰島素血癥，增加低血糖型糖尿病及其藥物治療胰島素抵抗胰島素抵抗: 2: 2型

16、糖尿病發(fā)病的觸發(fā)因素型糖尿病發(fā)病的觸發(fā)因素 胰島素敏感性胰島素敏感性 胰島素分泌胰島素分泌 大血管病變大血管病變 30% 50% 30% 50% 50% 50% 50% 70 100% 50% 70 100% IGT 40% 40% 70% 150% 70% 150% 葡萄糖代謝障礙葡萄糖代謝障礙 10%10% 100% 100% 100% 100% 葡萄糖代謝正常葡萄糖代謝正常2型糖尿病Groop L.C. Molecular pathogenesis of diabetes mellitus 1997; 22:131-156型糖尿病及其藥物治療餐后高血糖加速餐后高血糖加速 細(xì)胞功能衰竭細(xì)胞

17、功能衰竭Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258 -細(xì)胞功能細(xì)胞功能(%)(%)0 02020404060608080100100-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6診斷后年數(shù)診斷后年數(shù)UKPDS型糖尿病及其藥物治療2 2型糖尿病胰島素分泌缺陷型糖尿病胰島素分泌缺陷（一）（一） 對(duì)血糖變化不能做出靈敏分泌反應(yīng)對(duì)血糖變化不能做出靈敏分泌反應(yīng) 第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失 第二時(shí)相分泌延緩第二時(shí)相分泌延緩 第一階段：相對(duì)不足，分泌量正常或高于正常； 第二階段：絕對(duì)不足，分泌量低于

18、正常， 由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)。型糖尿病及其藥物治療進(jìn)餐進(jìn)餐時(shí)間時(shí)間正常正常2型型糖尿病糖尿病2型糖尿病患者胰島素型糖尿病患者胰島素分泌第一時(shí)相消失分泌第一時(shí)相消失2 2型糖尿病胰島素分泌缺陷型糖尿病胰島素分泌缺陷（二）（二）血漿胰島素血漿胰島素型糖尿病及其藥物治療糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)（一）（一）（19971997） 糖尿?。ㄌ悄虿。―M） 1.有糖尿病癥狀和隨機(jī)血糖有糖尿病癥狀和隨機(jī)血糖 200200mg/dl (11.1mmol/L) 2.空腹血糖空腹血糖 126126mg/dl (7.0mmol/L) 3.OGTT時(shí)時(shí)2 2h血糖血糖 200

19、200mg/dl (11.1mmol/L) 除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀，除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀， 否則應(yīng)在另否則應(yīng)在另1 1日重復(fù)試驗(yàn)以確認(rèn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；日重復(fù)試驗(yàn)以確認(rèn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)； 血糖為葡萄糖氧化酶法測(cè)定靜脈血漿葡萄糖；血糖為葡萄糖氧化酶法測(cè)定靜脈血漿葡萄糖； 隨機(jī)是指任何時(shí)候，無(wú)須考慮與進(jìn)餐的關(guān)系；隨機(jī)是指任何時(shí)候，無(wú)須考慮與進(jìn)餐的關(guān)系； 空腹指無(wú)能量攝入至少空腹指無(wú)能量攝入至少8 8h h型糖尿病及其藥物治療糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)（二）（二）（19971997） 糖耐量低減（糖耐量低減（IGT） 空腹血糖

20、126mg/dl (7.0mmol/L) 140mg/dl (7.8mmol/L) OGTT時(shí)2h 血糖 200mg/dl (11.1mmol/L) 空腹血糖異?？崭寡钱惓? (IFG) 110mg/dl (6.1mmol/L) 空腹血糖 126mg/dl (7.0mmol/L) 餐后2h血糖 1.0g/日時(shí)不 增加不良反應(yīng)發(fā)生率型糖尿病及其藥物治療雙胍類藥物（續(xù)）雙胍類藥物（續(xù)）（二甲雙胍）（二甲雙胍） 治療劑量?jī)?nèi)二甲雙胍不是乳酸性酸中毒誘發(fā)因素 應(yīng)用范圍廣泛，可用于IGT干預(yù)，肥胖、胰島素 明顯高者為首選 不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護(hù)細(xì)胞 具有調(diào)脂、抗凝作用 對(duì)血管并發(fā)癥的益處

21、優(yōu)于SU 長(zhǎng)期應(yīng)用療效減弱同于SU型糖尿病及其藥物治療 - -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 作用機(jī)制獨(dú)特：競(jìng)爭(zhēng)性抑制-糖苷酶（可逆），延緩葡萄糖吸收入血 有效降低餐后血糖，聯(lián)合治療中有特殊優(yōu)勢(shì) 減輕餐后高胰島素血癥，不增加體重，保護(hù)細(xì)胞 不發(fā)生低血糖 胃腸道副作用的產(chǎn)生與消失與藥物作用機(jī)制有關(guān) 國(guó)人療效優(yōu)于西方人型糖尿病及其藥物治療噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 作用機(jī)理為激活過(guò)氧化酶體增殖因子活化受體（PPAR ） PPAR 屬核受體超家族，在胰島素靶組織表達(dá)，被激活后調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān)的各種基因的轉(zhuǎn) 錄和表達(dá)，這些基因的功能涉及葡萄糖的產(chǎn)生、 轉(zhuǎn)運(yùn)和利用及脂肪代謝的調(diào)節(jié)，如加強(qiáng)胰島素受 體底物-2

22、、GLUT-4等的表達(dá)，抑制TNF-表達(dá)等 提高脂肪組織、肌肉組織和肝臟對(duì)胰島素的敏感 性，降低胰島素抵抗，保護(hù)細(xì)胞型糖尿病及其藥物治療噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類（續(xù)）（續(xù)） 單藥治療可提供長(zhǎng)期良好的血糖控制，聯(lián)合治療效果顯著 降低FFA，改善脂相 顯著降低血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素 不發(fā)生低血糖 無(wú)證據(jù)表明可引起肝臟毒性或轉(zhuǎn)氨酶升高，推薦使用前及使用后定期監(jiān)測(cè)肝功 可引起輕中度貧血和水腫，可增加體重型糖尿病及其藥物治療傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物 臨床應(yīng)用近半個(gè)世紀(jì)，仍為治療2型糖尿病一線藥物 種類最多，不同SU的側(cè)鏈不同，與受體的親和力、結(jié)合時(shí)間、清除率、代謝產(chǎn)物活性不同 主要作用為促進(jìn)

23、細(xì)胞分泌胰島素，兼有胰外作用（提高靶組織對(duì)胰島素敏感性、刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子活性） 降糖作用顯著，原發(fā)無(wú)效者甚少 其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化應(yīng)激） 常見不良反應(yīng)為低血糖 老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于腎功不全者型糖尿病及其藥物治療傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物（續(xù)） 刺激胰島素分泌的不利影響 細(xì)胞功能 高胰島素血癥 體重增加 心血管危險(xiǎn)性 ATP- 敏感的鉀通道還見于心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞，它可調(diào)節(jié)心肌收縮力、耗氧量及血管阻力、血流量。SU使其關(guān)閉對(duì)心血管有不利影響（降低冠脈血流、延長(zhǎng)心肌復(fù)極時(shí)間，導(dǎo)致心律失常） 不宜用于 IGT 干預(yù)、早期輕度 2 型糖尿病、肥胖者、高胰島素血癥者 型糖

24、尿病及其藥物治療第三代磺酰脲類藥物第三代磺酰脲類藥物（格列美脲）（格列美脲） 所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快 降糖作用顯著、有效藥物劑量低 刺激胰島素分泌作用輕，可延緩 細(xì)胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下） 低血糖事件發(fā)生率低 對(duì)ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好 增加體重不明顯 胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量） 每日服藥一次，依從性好型糖尿病及其藥物治療非磺酰脲類胰島素促分泌劑（諾和龍） 諾和龍（瑞格列奈）為苯甲酸衍生物諾和龍（瑞格列奈）為苯甲酸衍生物, ,是第一個(gè)被是第一個(gè)被FDAFDA批準(zhǔn)的批準(zhǔn)的

25、RISRIS 與磺脲類與磺脲類 在在 細(xì)胞膜上的結(jié)合位點(diǎn)不同；不直接刺細(xì)胞膜上的結(jié)合位點(diǎn)不同；不直接刺激激 細(xì)胞的胰島素胞泌作用；不進(jìn)入細(xì)胞的胰島素胞泌作用；不進(jìn)入 細(xì)胞，不抑細(xì)胞，不抑制細(xì)胞的生物合成制細(xì)胞的生物合成 促進(jìn)胰島素分泌作用具有葡萄糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌作用具有葡萄糖依賴性 起效時(shí)間起效時(shí)間0.50.5小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間與半衰期均為小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間與半衰期均為1 1小時(shí)小時(shí) 重塑胰島素生理分泌模式，為重塑胰島素生理分泌模式，為 細(xì)胞細(xì)胞“減負(fù)減負(fù)”型的型的胰島素促分泌劑，可望緩解胰島素促分泌劑，可望緩解 細(xì)胞功能衰竭細(xì)胞功能衰竭 降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用顯著降糖作用、尤其是降

26、低餐后高血糖作用顯著 可抑制餐后可抑制餐后FFAFFA水平，有利于改善水平，有利于改善IRIR型糖尿病及其藥物治療非磺酰脲類胰島素促分泌劑非磺酰脲類胰島素促分泌劑（續(xù)）（續(xù)）（諾和龍）（諾和龍） 為餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，餐前為餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，餐前1515分鐘服藥，餐時(shí)釋放胰島分鐘服藥，餐時(shí)釋放胰島素。不進(jìn)餐、不服藥，漏餐、誤餐無(wú)低血糖顧慮，可素。不進(jìn)餐、不服藥，漏餐、誤餐無(wú)低血糖顧慮，可提供靈活的生活方式提供靈活的生活方式 低血糖發(fā)生率低，不引起嚴(yán)重低血糖低血糖發(fā)生率低，不引起嚴(yán)重低血糖 不引起體重增加，可用于肥胖病人不引起體重增加，可用于肥胖病人 無(wú)肝毒性，僅無(wú)肝毒性，僅8 8經(jīng)腎臟排泄，可用于腎

27、功能不全者經(jīng)腎臟排泄，可用于腎功能不全者 可與除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治療藥物及胰島可與除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治療藥物及胰島素聯(lián)合應(yīng)用素聯(lián)合應(yīng)用 迄今尚無(wú)繼發(fā)失效的報(bào)道迄今尚無(wú)繼發(fā)失效的報(bào)道型糖尿病及其藥物治療諾和龍諾和龍 有效模擬生理性胰島素分泌有效模擬生理性胰島素分泌Diabetes Care 23: 518-523,2000型糖尿病及其藥物治療型糖尿病及其藥物治療人胰島素人胰島素人胰島素與豬牛胰島素氨基酸組成上的區(qū)別型糖尿病及其藥物治療胰島素的主要生理作用胰島素的主要生理作用糖代謝糖代謝增加葡萄糖攝取和利用增加糖元合成和儲(chǔ)存減少糖異生 脂肪代謝脂肪代謝增加脂肪合成減少脂肪分解降

28、低酮體生成 蛋白代謝蛋白代謝增加蛋白合成減少蛋白分解型糖尿病及其藥物治療胰島素治療對(duì)胰島素治療對(duì)2 2型糖尿病患者的積極作用型糖尿病患者的積極作用 補(bǔ)充或矯正內(nèi)源性胰島素的不足補(bǔ)充或矯正內(nèi)源性胰島素的不足 減少或避免口服降糖藥物的不良反應(yīng)或缺點(diǎn)減少或避免口服降糖藥物的不良反應(yīng)或缺點(diǎn) 改善內(nèi)源性胰島素分泌改善內(nèi)源性胰島素分泌 改善胰島素敏感性改善胰島素敏感性 抑制夜間過(guò)多的肝臟葡萄糖輸出抑制夜間過(guò)多的肝臟葡萄糖輸出 降低葡萄糖對(duì)降低葡萄糖對(duì)-細(xì)胞的毒性作用，細(xì)胞的毒性作用， 延緩糖尿病的進(jìn)程，防治糖尿病并發(fā)癥延緩糖尿病的進(jìn)程，防治糖尿病并發(fā)癥 即刻給患者增加能量和動(dòng)力，改善體力即刻給患者增加能量

29、和動(dòng)力，改善體力型糖尿病及其藥物治療2 2型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證 飲食、運(yùn)動(dòng)和飲食、運(yùn)動(dòng)和OHAOHA治療控制不佳（包括治療控制不佳（包括OHAOHA原發(fā)失效和原發(fā)失效和繼發(fā)失效）繼發(fā)失效） 因因OHAOHA不良反應(yīng)不能堅(jiān)持服用者不良反應(yīng)不能堅(jiān)持服用者 發(fā)生急性并發(fā)癥（如發(fā)生急性并發(fā)癥（如DKADKA、高滲性昏迷等）高滲性昏迷等） 處于急性應(yīng)激（如嚴(yán)重感染、手術(shù)、外傷等）處于急性應(yīng)激（如嚴(yán)重感染、手術(shù)、外傷等） 妊娠期妊娠期 存在嚴(yán)重慢性并發(fā)癥存在嚴(yán)重慢性并發(fā)癥 有嚴(yán)重肝腎功能異常、慢性消耗疾病等有嚴(yán)重肝腎功能異常、慢性消耗疾病等 明顯消瘦難以分型者明顯消瘦難以分型者

30、 除早期、輕度、處于高胰島素血癥階段、肥胖的患者外，除早期、輕度、處于高胰島素血癥階段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰島素提倡早期使用胰島素型糖尿病及其藥物治療型糖尿病及其藥物治療歷史上第一位接受胰島素注射的患者 14歲的男孩，處于死亡邊緣 1922年1月1日接受胰島素注射-注射部位形成膿腫 1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射-血糖正常，尿糖及尿酮體消失 生存到27歲Leonard Thompson型糖尿病及其藥物治療beforeafterBanting & Best19221型糖尿病-胰島素治療型糖尿病及其藥物治療胰島素制劑的發(fā)展史胰島素制劑的發(fā)展史（一）（一） 1921年Bant

31、ing FG等4人制備出“Insulin” 1922年1月首例臨床使用 1923年Eli lilly 公司開始生產(chǎn)第一代胰島素制品（RI） 1926年Abel 以胰島素結(jié)晶形式制備出結(jié)晶胰島素 1935年Scott等用重結(jié)晶法制備出結(jié)晶胰島素第二代 胰島素 1935年Scott等制備出魚精蛋白鋅胰島素PZI 1946年公司制備出低魚精蛋白鋅胰島素 NPH 1951年Hallar maller制備出慢胰島素系列l(wèi)ente insulin 1972年Novo Nordisk公司研制出第三代單峰胰島素 1980年Novo Nordisk公司研制出第四代單組分胰島素型糖尿病及其藥物治療胰島素制劑的發(fā)展

32、史胰島素制劑的發(fā)展史（二）（二） 1978年Homanberg采用酶切技術(shù)將豬胰島素B鏈第30位丙氨酸轉(zhuǎn)換成 蘇氨酸 同時(shí)，應(yīng)用基因工程/重組DNA技術(shù)經(jīng)微生物發(fā)酵合成了生物合成人 胰島素 1992年Lilly公司用基因重組技術(shù)將人胰島素B 鏈第28位脯氨酸 （PRO)和第29位賴氨酸（LYS)位置互換，研制出超短效人胰島素類似 物L(fēng)YSPRO 將人胰島素B 鏈第28位脯氨酸（PRO) 替換為天門冬 氨酸（ASP），研制成新一代超短效人胰島素類似物ASPART。 Novorapid （ASPART ）是FDA目前唯一批準(zhǔn)的胰島素泵用人胰島素類似物，Novorapid（諾和銳）將于今年年底在中國(guó)

33、上市。 1993年公司研制出長(zhǎng)效人胰島素類似物型糖尿病及其藥物治療臨床常用的胰島素制劑臨床常用的胰島素制劑 種類種類 制劑名稱制劑名稱 作用時(shí)間（作用時(shí)間（h） 起效起效 高峰高峰 持續(xù)持續(xù) 短效短效 普通（正規(guī)）胰島素（普通（正規(guī)）胰島素（RI） 0.51 24 68 中性胰島素中性胰島素 0.51 24 680.51 24 68 諾和靈諾和靈R 0.5 13 68 中效中效 低魚精蛋白鋅胰島素（低魚精蛋白鋅胰島素（NPH） 24 612 14 24 諾和靈諾和靈N 1.5 612 1624 長(zhǎng)效長(zhǎng)效 魚精蛋白鋅胰島素魚精蛋白鋅胰島素( (PZI) 34 1420 2436 預(yù)混預(yù)混 諾和靈

34、諾和靈3030R，50R 0.5 28 162 注射時(shí)間：短效、預(yù)混餐前1530min,中效、長(zhǎng)效餐前1h或睡前 型糖尿病及其藥物治療胰島素治療方案胰島素治療方案 早餐前 午餐前 晚餐前 睡前 N N N N 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) R 30R(50R) R R R R R 30R(50R) R R R N 型糖尿病及其藥物治療胰島素初始劑量的確定與分配胰島素初始劑量的確定與分配 （空腹血糖克數(shù)0.1）x 23 x 體重公斤數(shù) 24小時(shí)尿糖克數(shù) 23 0.3 0.6 單位/公斤體重 一般從每日1824 單位開始 三餐前劑量分配

35、早餐前晚餐前午餐前 睡前NPH起始劑量48單位或空腹血糖數(shù)（mmol/L）或 體重（kg）10 睡前劑量占全日總計(jì)量20%以內(nèi)，一般不超過(guò)20單位 開始胰島素治療時(shí)宜用短效胰島素，初始劑量宜小 根據(jù)具體病情估計(jì)，做到個(gè)體化型糖尿病及其藥物治療胰島素治療方案的調(diào)整胰島素治療方案的調(diào)整（一）（一） 主要依據(jù)血糖監(jiān)測(cè) 一般為空腹及三餐后2小時(shí)，必要時(shí)監(jiān)測(cè)其他時(shí)間點(diǎn) 監(jiān)測(cè)頻率：1/日2/周1/周1/2周1/月 調(diào)整頻率：酌情2/周1/周1/2周1/月 調(diào)整幅度： 每次調(diào)整26單位，全日調(diào)整20單位 減量幅度PZI劑量 餐后2小時(shí)血糖較高而下次餐前又有低血糖時(shí)， 餐前胰島素注射時(shí)間前提 兩餐之間加餐 住

36、院時(shí) / 出院后方案的調(diào)整型糖尿病及其藥物治療將中效胰島素注射從晚餐前推遲到將中效胰島素注射從晚餐前推遲到睡前的效果睡前的效果型糖尿病及其藥物治療UKPDSUKPDS：2 2型糖尿病單一藥物療效型糖尿病單一藥物療效 單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍( (肥胖肥胖) ) HbA1c控制在控制在8%8%以下病例以下病例 3 3年年 半數(shù)半數(shù) 6 6年年 35-38% 35-38% 9 9年年 16-21% 16-21% 結(jié)論：結(jié)論： 單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯(lián)合治療單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯(lián)合治療 對(duì)強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭

37、至關(guān)重要對(duì)強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要型糖尿病及其藥物治療與與OHAOHA聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥（一）（一） 除急性并發(fā)癥、妊娠、嚴(yán)重外傷、大手術(shù)等特殊情況外，提倡與OHA聯(lián)合用藥 可與任何一種或多種OHA聯(lián)用型糖尿病及其藥物治療與與OHAOHA聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥（二）（二） 是否與胰島素促泌劑聯(lián)用，要視胰島是否與胰島素促泌劑聯(lián)用，要視胰島-細(xì)胞的功能和細(xì)胞的功能和引入胰島素治療的目的引入胰島素治療的目的 以胰島素治療為主時(shí)，以胰島素治療為主時(shí)，OHA選擇：選擇： 葡萄糖苷酶抑制劑控制餐后血糖 噻唑烷二酮類減輕胰島素抵抗 雙胍類控制空腹血糖 胰島素促泌劑減少胰島素注射次數(shù)與劑量型糖尿病及

38、其藥物治療胰島素治療的不良反應(yīng)胰島素治療的不良反應(yīng)低血糖低血糖 癥狀性低血糖常規(guī)治療者 1次/周，強(qiáng)化治療者2次/周； 嚴(yán)重低血糖 10%常規(guī)治療、25%強(qiáng)化治療者至少1次/年， 為成人低血糖最常見原因。 在因胰島素治療的糖尿病患者中，醫(yī)源性低血糖是一個(gè)十 分嚴(yán)重而又尚未很好解決的問(wèn)題，強(qiáng)化治療尤甚。皮下脂肪營(yíng)養(yǎng)不良皮下脂肪營(yíng)養(yǎng)不良胰島素過(guò)敏胰島素過(guò)敏屈光不正屈光不正胰島素浮腫胰島素浮腫體重增加體重增加對(duì)大血管并發(fā)癥的不利影響對(duì)大血管并發(fā)癥的不利影響型糖尿病及其藥物治療影響外源胰島素吸收的因素影響外源胰島素吸收的因素 胰島素制劑（劑型，胰島素制劑（劑型，NPH混勻）混勻） 胰島素注射技術(shù)（捏起

39、皮膚皺褶，胰島素注射技術(shù)（捏起皮膚皺褶，4545度角度）度角度） 胰島素注射部位胰島素注射部位 吸收速率：腹部吸收速率：腹部 上臂外側(cè)上臂外側(cè) 大腿外上大腿外上1/41/4臀部臀部 腹部皮下吸收速率是大腿皮下的兩倍腹部皮下吸收速率是大腿皮下的兩倍 短效胰島素短效胰島素腹壁皮下，中、長(zhǎng)效胰島素腹壁皮下，中、長(zhǎng)效胰島素大腿皮下大腿皮下 預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素早：腹壁皮下；晚：大腿皮下早：腹壁皮下；晚：大腿皮下 局部血流量局部血流量 運(yùn)動(dòng)，溫度，按摩等運(yùn)動(dòng)，溫度，按摩等型糖尿病及其藥物治療胰島素注射器和胰島素泵胰島素注射器和胰島素泵 一次性注射器一次性注射器 胰島素筆胰島素筆 諾和筆諾和筆（簡(jiǎn)單、方便、準(zhǔn)確、無(wú)痛（簡(jiǎn)單、方便、準(zhǔn)確、無(wú)痛 ） 高壓無(wú)針注射器高壓無(wú)針注射器 高壓驅(qū)動(dòng)下，通過(guò)微孔