型糖尿病及其藥物治療課件

1、型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療型糖尿病及其藥物治療概念概念 糖尿病糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙所導致的以慢性高血糖為主要標志的一組臨床征候群。 長期發(fā)展可產生嚴重的大血管和微血管并發(fā)癥導致許多器官出現(xiàn)功能異常甚至衰竭。病情嚴重或應激狀態(tài)時還可出現(xiàn)急性代謝紊亂如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。型糖尿病及其藥物治療流行情況流行情況（一）（一）全球全球 19941994年年1.201.20億億 19971997年年1.351.35億億 20002000年年1.751.75億億 20102010年年2.392.39億億 20252025年年3.003.00億億 糖尿病患病

2、率呈全球性增加，發(fā)展中國家尤為糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國家尤為明顯。明顯。型糖尿病及其藥物治療流行情況流行情況（二）（二）中國中國 糖尿病患病人數(shù)全球第糖尿病患病人數(shù)全球第2 2位位 患病率患病率 19801980年年0.67%0.67% 1994 1994年年2.51% 2.51% 1996 1996年年3.21%3.21% 現(xiàn)有糖尿病患者現(xiàn)有糖尿病患者3 3千萬千萬型糖尿病及其藥物治療分型分型（一）（一）. 1. 1型糖尿病型糖尿病（B細胞破壞，常導致胰島素絕對缺乏） A. 免疫介導：急性型，遲發(fā)型 B. 特發(fā)性. 2. 2型糖尿病型糖尿?。ㄒ葝u素抵抗為主伴胰島素相對缺乏， 或胰島

3、素缺乏為主伴胰島素抵抗）. . 其他特殊類型糖尿病其他特殊類型糖尿病 A.遺傳性-細胞功能缺陷 B.遺傳性胰島素作用缺陷 C.胰腺外分泌疾病 D.內分泌疾病 E.藥物和其他化合物 F.污染 G.少見的免疫介導糖尿病 H.伴有糖尿病的其他遺傳綜合征. . 妊娠糖尿病妊娠糖尿病型糖尿病及其藥物治療分型分型（二）（二）糖尿病的分類與診斷糖尿病的分類與診斷病因類型和階段 臨床階段 正常血糖 高血糖 正常糖耐量 糖耐量低減和/或 糖尿病 空腹血糖異常 不需 需胰島素 需要胰島素病因類型 胰島素 控制血糖 生存1 1型糖尿病型糖尿病 自身免疫 特發(fā)性2 2型糖尿病型糖尿病* * 胰島素抵抗 胰島素分泌減少

4、其他特殊類型其他特殊類型* *妊娠糖尿病妊娠糖尿病* *在少數(shù)情況下，這類型患者（如Vacor中毒，妊娠時1型糖尿?。┛赡苄枰葝u素存活 WHO糖尿病診斷和分型報告（1999） 型糖尿病及其藥物治療病因與發(fā)病機理病因與發(fā)病機理（一）（一） 遺傳因素遺傳因素 單卵雙生子患病一致性約單卵雙生子患病一致性約50%50% HLA復合物是決定遺傳易感性最重要的復合物是決定遺傳易感性最重要的因素因素 環(huán)境因素環(huán)境因素 自身免疫自身免疫 體液免疫體液免疫 ICCA, ICSA, IAA, ICA, GAD抗體等抗體等 細胞免疫細胞免疫型糖尿病及其藥物治療病因與發(fā)病機理病因與發(fā)病機理（二）（二） 遺傳因素遺傳

5、因素 單卵雙生子患病一致性達單卵雙生子患病一致性達90%90%以上，聚集多個易感基以上，聚集多個易感基因參與，分別作用于胰島素受體、受體后及糖代謝中的不同環(huán)節(jié)。因參與，分別作用于胰島素受體、受體后及糖代謝中的不同環(huán)節(jié)。 環(huán)境因素環(huán)境因素 高熱量飲食、靜息的生活方式導致肥胖高熱量飲食、靜息的生活方式導致肥胖 胰島素抵抗胰島素抵抗 -細胞異常細胞異常型糖尿病及其藥物治療2 2 型型 DMDM的發(fā)病機理的發(fā)病機理 糖耐量正常糖耐量正常（NGT） 環(huán)境環(huán)境 遺傳遺傳 胰島素抵抗和胰島素分泌胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷缺陷 糖耐量低減糖耐量低減（IGT） 餐后高血糖毒餐后高血糖毒性作用性作用 加重加重 直

6、接直接 胰島素抵抗胰島素抵抗 損害終末器官損害終末器官 胰島素分泌缺陷胰島素分泌缺陷 急性、慢性并發(fā)癥急性、慢性并發(fā)癥 2 2 型糖尿病型糖尿病型糖尿病及其藥物治療2 2型糖尿病的自然進程型糖尿病的自然進程餐后血糖水平空腹血糖水平胰島素抵抗胰島素分泌血糖水平相對-細胞功能7.0 mmol/l糖尿病發(fā)病時間Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.型糖尿病及其藥物治療胰島素抵抗（胰島素抵抗（IR） 機體對一定量（一定濃度機體對一定量（一定濃度 ）胰島素的生物學效應減低）胰島素的生物學效應減低

7、主要指機體胰島素介導的葡萄糖攝取和代謝能力減低主要指機體胰島素介導的葡萄糖攝取和代謝能力減低 包括胰島素的敏感性包括胰島素的敏感性 、反應性、反應性 組織器官水平的組織器官水平的 IR 骨骼肌骨骼肌 脂肪脂肪 肝臟肝臟 血管內血管內皮皮 亞細胞及分子水平的亞細胞及分子水平的 IR 受體前（胰島素抗體，分子結構異常，降解加速，受體前（胰島素抗體，分子結構異常，降解加速，拮抗激素）拮抗激素） 受體（胰島素受體基因突變受體（胰島素受體基因突變5 5種類型）種類型） 受體后（胰島素信號轉導通路及信號分子）受體后（胰島素信號轉導通路及信號分子）型糖尿病及其藥物治療胰島素反應劑量曲線胰島素反應劑量曲線對激

8、素的反應對激素的反應激素濃度激素濃度敏感性及反應性均降低敏感性及反應性均降低反應性降低反應性降低敏感性降低敏感性降低(D)(C)(B)正常正常(A)020406080100型糖尿病及其藥物治療 IR的病因的病因基因突變（基因突變（10%）IRCGluT4信號傳導障礙信號傳導障礙常見型（常見型（90%）未定未定少動少動飲食（高脂、高熱）飲食（高脂、高熱）吸煙吸煙肥胖肥胖老齡老齡 妊娠妊娠藥物藥物BG IR 遺傳因素遺傳因素 環(huán)境因素環(huán)境因素型糖尿病及其藥物治療組織器官水平的組織器官水平的IRIR骨骼肌骨骼肌脂肪脂肪肝臟肝臟血管內皮血管內皮糖利用糖利用脂肪脂肪/生酮生酮糖異生糖異生糖分解糖分解NO

9、，CT型糖尿病及其藥物治療6 受體前抵抗受體前抵抗 Ins-Ab Ins分子結構異常分子結構異常 Ins降解加速降解加速 Ins拮抗激素拮抗激素 亞細胞及分子水平的亞細胞及分子水平的IRIR型糖尿病及其藥物治療圖：圖：4-24-2胰島素受體基因突變的類型及其與受體功能的關系。胰島素受體基因突變的類型及其與受體功能的關系。PPPP4512INSINSINSH+DNADNADNARNA3Golgi內質網內質網體體溶酶體溶酶體內小體內小體胞飲，再生，胞飲，再生，降解降解跨膜信號跨膜信號胰島素結合胰島素結合向質膜移位向質膜移位受體合成受體合成突變類型突變類型xxxxx12345型糖尿病及其藥物治療胰島

10、素受體后抵抗胰島素受體后抵抗細胞內信號復合細胞內信號復合體組裝體組裝細胞內組件的效細胞內組件的效能能生物作用生物作用shcGRB-2SOSRas順式、反式作用因子順式、反式作用因子基因表達基因表達PEPCK糖原異生糖原異生肝臟、腎臟肝臟、腎臟GLUT4易位易位糖原攝取糖原攝取骨骼肌、脂肪組織、心臟骨骼肌、脂肪組織、心臟糖原合成糖原合成IRSPI-3K型糖尿病及其藥物治療胰島素作用：受體后事件胰島素作用：受體后事件（IRS 下游）下游）胰島素受體胰島素受體基因表達基因表達糖原攝取糖原攝取糖原合成糖原合成糖原氧化糖原氧化蛋白質合成蛋白質合成DNA合成合成氨基酸攝取氨基酸攝取脂肪酸合成脂肪酸合成離子

11、轉運離子轉運底物磷酸化底物磷酸化胰島素釋放胰島素釋放抗脂解抗脂解抗凋亡抗凋亡型糖尿病及其藥物治療胰島素分泌的生理模式 基礎胰島素分泌基礎胰島素分泌每餐食物吸收完畢后每餐食物吸收完畢后 (post-absorptive)夜間胰島素分泌夜間胰島素分泌 負荷后胰島素分泌負荷后胰島素分泌靜脈葡萄糖負荷后靜脈葡萄糖負荷后 1次靜脈快速推注葡萄糖后次靜脈快速推注葡萄糖后 高血糖鉗夾試驗，將血糖維持高血糖鉗夾試驗，將血糖維持在高水平在高水平口服葡萄糖負荷后口服葡萄糖負荷后 (OGTT)混合餐后胰島素分泌混合餐后胰島素分泌型糖尿病及其藥物治療靜注葡萄糖后的靜注葡萄糖后的“第第1相胰島素分泌相胰島素分泌” 或或

12、快速快速(急性急性)胰島素反應胰島素反應 (AIR) 受試者空腹狀態(tài)，快速受試者空腹狀態(tài)，快速 (1分鐘內分鐘內)靜注葡萄糖靜注葡萄糖20克或克或25克克 連續(xù)采血測血糖及胰島素連續(xù)采血測血糖及胰島素 糖耐量正常糖耐量正常(NGT)者血漿胰島素迅速上升，在數(shù)者血漿胰島素迅速上升，在數(shù)分鐘內達峰值分鐘內達峰值 繼而快速繼而快速(在在10分鐘內分鐘內)下降下降 此為此為“第第1相胰島素分泌相胰島素分泌”或或“快速胰島素反應快速胰島素反應” 第第2相胰島素分泌與血糖水平密切相關，一次推相胰島素分泌與血糖水平密切相關，一次推注葡萄糖后，血糖在急驟上升后迅速下降，故注葡萄糖后，血糖在急驟上升后迅速下降，

13、故第第2相分泌較為低平相分泌較為低平型糖尿病及其藥物治療快速靜脈推注葡萄糖后胰島素反應型糖尿病及其藥物治療高葡萄糖鉗夾試驗中的胰島素雙相分泌高葡萄糖鉗夾試驗中的胰島素雙相分泌 滴注葡萄糖使血糖維持在基礎血糖滴注葡萄糖使血糖維持在基礎血糖98 mg/dl或更高或更高 正常人在正常人在10分鐘內出現(xiàn)快速胰島素釋放分鐘內出現(xiàn)快速胰島素釋放 (AIR) AIR過后，血胰島素下降過后，血胰島素下降 在維持高血糖狀態(tài)下，血胰島素維持在一定水在維持高血糖狀態(tài)下，血胰島素維持在一定水平平 IGT及早期及早期T2DM、AIR明顯減弱或消失，而后明顯減弱或消失，而后期胰島素處于高水平期胰島素處于高水平型糖尿病及其

14、藥物治療型糖尿病及其藥物治療正常人及正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖時者滴注葡萄糖時早期及后期胰島素分泌早期及后期胰島素分泌型糖尿病及其藥物治療OGTT 時早期胰島素分泌時早期胰島素分泌 OGTT中中NGT者血清胰島素者血清胰島素30分鐘達峰值，分鐘達峰值，此反映胰島素早期分泌此反映胰島素早期分泌 IGT、早期糖尿病、胰島素峰后延表示其、早期糖尿病、胰島素峰后延表示其早期分泌減弱，而后期早期分泌減弱，而后期(60分鐘以后分鐘以后)胰島胰島素分泌增高素分泌增高 (高血糖刺激所致高血糖刺激所致)型糖尿病及其藥物治療型糖尿病及其藥物治療早期胰島素分泌的生理意義早期胰島素分泌的生理意義 抑制肝葡萄

15、糖產生抑制肝葡萄糖產生直接作用于肝臟，抑制肝糖輸出直接作用于肝臟，抑制肝糖輸出抑制脂肪分解，限制游離脂酸進入肝臟抑制脂肪分解，限制游離脂酸進入肝臟抑制胰高糖素分泌抑制胰高糖素分泌 減輕餐后血糖上升減輕餐后血糖上升 減輕后期的高胰島素血癥減輕后期的高胰島素血癥型糖尿病及其藥物治療早期胰島素分泌消失的后果 餐后顯著高血糖餐后顯著高血糖 餐后高甘油三酯血癥餐后高甘油三酯血癥 餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后血游離脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，導致高胰島素血癥，增加低血糖導致高胰島素血癥，增加低血糖型糖尿病及其藥物治療胰島素抵抗胰島素抵抗: 2: 2型

16、糖尿病發(fā)病的觸發(fā)因素型糖尿病發(fā)病的觸發(fā)因素 胰島素敏感性胰島素敏感性 胰島素分泌胰島素分泌 大血管病變大血管病變 30% 50% 30% 50% 50% 50% 50% 70 100% 50% 70 100% IGT 40% 40% 70% 150% 70% 150% 葡萄糖代謝障礙葡萄糖代謝障礙 10%10% 100% 100% 100% 100% 葡萄糖代謝正常葡萄糖代謝正常2型糖尿病Groop L.C. Molecular pathogenesis of diabetes mellitus 1997; 22:131-156型糖尿病及其藥物治療餐后高血糖加速餐后高血糖加速 細胞功能衰竭細胞

17、功能衰竭Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258 -細胞功能細胞功能(%)(%)0 02020404060608080100100-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6診斷后年數(shù)診斷后年數(shù)UKPDS型糖尿病及其藥物治療2 2型糖尿病胰島素分泌缺陷型糖尿病胰島素分泌缺陷（一）（一） 對血糖變化不能做出靈敏分泌反應對血糖變化不能做出靈敏分泌反應 第一時相反應減弱、消失第一時相反應減弱、消失 第二時相分泌延緩第二時相分泌延緩 第一階段：相對不足，分泌量正常或高于正常； 第二階段：絕對不足，分泌量低于

18、正常， 由部分代償轉為失代償狀態(tài)。型糖尿病及其藥物治療進餐進餐時間時間正常正常2型型糖尿病糖尿病2型糖尿病患者胰島素型糖尿病患者胰島素分泌第一時相消失分泌第一時相消失2 2型糖尿病胰島素分泌缺陷型糖尿病胰島素分泌缺陷（二）（二）血漿胰島素血漿胰島素型糖尿病及其藥物治療糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標準糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標準（一）（一）（19971997） 糖尿病（糖尿?。―M） 1.有糖尿病癥狀和隨機血糖有糖尿病癥狀和隨機血糖 200200mg/dl (11.1mmol/L) 2.空腹血糖空腹血糖 126126mg/dl (7.0mmol/L) 3.OGTT時時2 2h血糖血糖 200

19、200mg/dl (11.1mmol/L) 除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀，除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀， 否則應在另否則應在另1 1日重復試驗以確認符合診斷標準；日重復試驗以確認符合診斷標準； 血糖為葡萄糖氧化酶法測定靜脈血漿葡萄糖；血糖為葡萄糖氧化酶法測定靜脈血漿葡萄糖； 隨機是指任何時候，無須考慮與進餐的關系；隨機是指任何時候，無須考慮與進餐的關系； 空腹指無能量攝入至少空腹指無能量攝入至少8 8h h型糖尿病及其藥物治療糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標準糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標準（二）（二）（19971997） 糖耐量低減（糖耐量低減（IGT） 空腹血糖

20、126mg/dl (7.0mmol/L) 140mg/dl (7.8mmol/L) OGTT時2h 血糖 200mg/dl (11.1mmol/L) 空腹血糖異?？崭寡钱惓? (IFG) 110mg/dl (6.1mmol/L) 空腹血糖 126mg/dl (7.0mmol/L) 餐后2h血糖 1.0g/日時不 增加不良反應發(fā)生率型糖尿病及其藥物治療雙胍類藥物（續(xù)）雙胍類藥物（續(xù)）（二甲雙胍）（二甲雙胍） 治療劑量內二甲雙胍不是乳酸性酸中毒誘發(fā)因素 應用范圍廣泛，可用于IGT干預，肥胖、胰島素 明顯高者為首選 不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護細胞 具有調脂、抗凝作用 對血管并發(fā)癥的益處

21、優(yōu)于SU 長期應用療效減弱同于SU型糖尿病及其藥物治療 - -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 作用機制獨特：競爭性抑制-糖苷酶（可逆），延緩葡萄糖吸收入血 有效降低餐后血糖，聯(lián)合治療中有特殊優(yōu)勢 減輕餐后高胰島素血癥，不增加體重，保護細胞 不發(fā)生低血糖 胃腸道副作用的產生與消失與藥物作用機制有關 國人療效優(yōu)于西方人型糖尿病及其藥物治療噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 作用機理為激活過氧化酶體增殖因子活化受體（PPAR ） PPAR 屬核受體超家族，在胰島素靶組織表達，被激活后調控與胰島素效應有關的各種基因的轉 錄和表達，這些基因的功能涉及葡萄糖的產生、 轉運和利用及脂肪代謝的調節(jié)，如加強胰島素受 體底物-2

22、、GLUT-4等的表達，抑制TNF-表達等 提高脂肪組織、肌肉組織和肝臟對胰島素的敏感 性，降低胰島素抵抗，保護細胞型糖尿病及其藥物治療噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類（續(xù)）（續(xù)） 單藥治療可提供長期良好的血糖控制，聯(lián)合治療效果顯著 降低FFA，改善脂相 顯著降低血管并發(fā)癥的危險因素 不發(fā)生低血糖 無證據(jù)表明可引起肝臟毒性或轉氨酶升高，推薦使用前及使用后定期監(jiān)測肝功 可引起輕中度貧血和水腫，可增加體重型糖尿病及其藥物治療傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物 臨床應用近半個世紀，仍為治療2型糖尿病一線藥物 種類最多，不同SU的側鏈不同，與受體的親和力、結合時間、清除率、代謝產物活性不同 主要作用為促進

23、細胞分泌胰島素，兼有胰外作用（提高靶組織對胰島素敏感性、刺激葡萄糖轉運子活性） 降糖作用顯著，原發(fā)無效者甚少 其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化應激） 常見不良反應為低血糖 老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于腎功不全者型糖尿病及其藥物治療傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物（續(xù)） 刺激胰島素分泌的不利影響 細胞功能 高胰島素血癥 體重增加 心血管危險性 ATP- 敏感的鉀通道還見于心肌細胞、血管平滑肌細胞，它可調節(jié)心肌收縮力、耗氧量及血管阻力、血流量。SU使其關閉對心血管有不利影響（降低冠脈血流、延長心肌復極時間，導致心律失常） 不宜用于 IGT 干預、早期輕度 2 型糖尿病、肥胖者、高胰島素血癥者 型糖

24、尿病及其藥物治療第三代磺酰脲類藥物第三代磺酰脲類藥物（格列美脲）（格列美脲） 所結合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結合快、解離快 降糖作用顯著、有效藥物劑量低 刺激胰島素分泌作用輕，可延緩 細胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下） 低血糖事件發(fā)生率低 對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好 增加體重不明顯 胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量） 每日服藥一次，依從性好型糖尿病及其藥物治療非磺酰脲類胰島素促分泌劑（諾和龍） 諾和龍（瑞格列奈）為苯甲酸衍生物諾和龍（瑞格列奈）為苯甲酸衍生物, ,是第一個被是第一個被FDAFDA批準的批準的

25、RISRIS 與磺脲類與磺脲類 在在 細胞膜上的結合位點不同；不直接刺細胞膜上的結合位點不同；不直接刺激激 細胞的胰島素胞泌作用；不進入細胞的胰島素胞泌作用；不進入 細胞，不抑細胞，不抑制細胞的生物合成制細胞的生物合成 促進胰島素分泌作用具有葡萄糖依賴性促進胰島素分泌作用具有葡萄糖依賴性 起效時間起效時間0.50.5小時，達峰時間與半衰期均為小時，達峰時間與半衰期均為1 1小時小時 重塑胰島素生理分泌模式，為重塑胰島素生理分泌模式，為 細胞細胞“減負減負”型的型的胰島素促分泌劑，可望緩解胰島素促分泌劑，可望緩解 細胞功能衰竭細胞功能衰竭 降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用顯著降糖作用、尤其是降

26、低餐后高血糖作用顯著 可抑制餐后可抑制餐后FFAFFA水平，有利于改善水平，有利于改善IRIR型糖尿病及其藥物治療非磺酰脲類胰島素促分泌劑非磺酰脲類胰島素促分泌劑（續(xù)）（續(xù)）（諾和龍）（諾和龍） 為餐時血糖調節(jié)劑，餐前為餐時血糖調節(jié)劑，餐前1515分鐘服藥，餐時釋放胰島分鐘服藥，餐時釋放胰島素。不進餐、不服藥，漏餐、誤餐無低血糖顧慮，可素。不進餐、不服藥，漏餐、誤餐無低血糖顧慮，可提供靈活的生活方式提供靈活的生活方式 低血糖發(fā)生率低，不引起嚴重低血糖低血糖發(fā)生率低，不引起嚴重低血糖 不引起體重增加，可用于肥胖病人不引起體重增加，可用于肥胖病人 無肝毒性，僅無肝毒性，僅8 8經腎臟排泄，可用于腎

27、功能不全者經腎臟排泄，可用于腎功能不全者 可與除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治療藥物及胰島可與除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治療藥物及胰島素聯(lián)合應用素聯(lián)合應用 迄今尚無繼發(fā)失效的報道迄今尚無繼發(fā)失效的報道型糖尿病及其藥物治療諾和龍諾和龍 有效模擬生理性胰島素分泌有效模擬生理性胰島素分泌Diabetes Care 23: 518-523,2000型糖尿病及其藥物治療型糖尿病及其藥物治療人胰島素人胰島素人胰島素與豬牛胰島素氨基酸組成上的區(qū)別型糖尿病及其藥物治療胰島素的主要生理作用胰島素的主要生理作用糖代謝糖代謝增加葡萄糖攝取和利用增加糖元合成和儲存減少糖異生 脂肪代謝脂肪代謝增加脂肪合成減少脂肪分解降

28、低酮體生成 蛋白代謝蛋白代謝增加蛋白合成減少蛋白分解型糖尿病及其藥物治療胰島素治療對胰島素治療對2 2型糖尿病患者的積極作用型糖尿病患者的積極作用 補充或矯正內源性胰島素的不足補充或矯正內源性胰島素的不足 減少或避免口服降糖藥物的不良反應或缺點減少或避免口服降糖藥物的不良反應或缺點 改善內源性胰島素分泌改善內源性胰島素分泌 改善胰島素敏感性改善胰島素敏感性 抑制夜間過多的肝臟葡萄糖輸出抑制夜間過多的肝臟葡萄糖輸出 降低葡萄糖對降低葡萄糖對-細胞的毒性作用，細胞的毒性作用， 延緩糖尿病的進程，防治糖尿病并發(fā)癥延緩糖尿病的進程，防治糖尿病并發(fā)癥 即刻給患者增加能量和動力，改善體力即刻給患者增加能量

29、和動力，改善體力型糖尿病及其藥物治療2 2型糖尿病胰島素治療適應證型糖尿病胰島素治療適應證 飲食、運動和飲食、運動和OHAOHA治療控制不佳（包括治療控制不佳（包括OHAOHA原發(fā)失效和原發(fā)失效和繼發(fā)失效）繼發(fā)失效） 因因OHAOHA不良反應不能堅持服用者不良反應不能堅持服用者 發(fā)生急性并發(fā)癥（如發(fā)生急性并發(fā)癥（如DKADKA、高滲性昏迷等）高滲性昏迷等） 處于急性應激（如嚴重感染、手術、外傷等）處于急性應激（如嚴重感染、手術、外傷等） 妊娠期妊娠期 存在嚴重慢性并發(fā)癥存在嚴重慢性并發(fā)癥 有嚴重肝腎功能異常、慢性消耗疾病等有嚴重肝腎功能異常、慢性消耗疾病等 明顯消瘦難以分型者明顯消瘦難以分型者

30、 除早期、輕度、處于高胰島素血癥階段、肥胖的患者外，除早期、輕度、處于高胰島素血癥階段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰島素提倡早期使用胰島素型糖尿病及其藥物治療型糖尿病及其藥物治療歷史上第一位接受胰島素注射的患者 14歲的男孩，處于死亡邊緣 1922年1月1日接受胰島素注射-注射部位形成膿腫 1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射-血糖正常，尿糖及尿酮體消失 生存到27歲Leonard Thompson型糖尿病及其藥物治療beforeafterBanting & Best19221型糖尿病-胰島素治療型糖尿病及其藥物治療胰島素制劑的發(fā)展史胰島素制劑的發(fā)展史（一）（一） 1921年Bant

31、ing FG等4人制備出“Insulin” 1922年1月首例臨床使用 1923年Eli lilly 公司開始生產第一代胰島素制品（RI） 1926年Abel 以胰島素結晶形式制備出結晶胰島素 1935年Scott等用重結晶法制備出結晶胰島素第二代 胰島素 1935年Scott等制備出魚精蛋白鋅胰島素PZI 1946年公司制備出低魚精蛋白鋅胰島素 NPH 1951年Hallar maller制備出慢胰島素系列l(wèi)ente insulin 1972年Novo Nordisk公司研制出第三代單峰胰島素 1980年Novo Nordisk公司研制出第四代單組分胰島素型糖尿病及其藥物治療胰島素制劑的發(fā)展

32、史胰島素制劑的發(fā)展史（二）（二） 1978年Homanberg采用酶切技術將豬胰島素B鏈第30位丙氨酸轉換成 蘇氨酸 同時，應用基因工程/重組DNA技術經微生物發(fā)酵合成了生物合成人 胰島素 1992年Lilly公司用基因重組技術將人胰島素B 鏈第28位脯氨酸 （PRO)和第29位賴氨酸（LYS)位置互換，研制出超短效人胰島素類似 物LYSPRO 將人胰島素B 鏈第28位脯氨酸（PRO) 替換為天門冬 氨酸（ASP），研制成新一代超短效人胰島素類似物ASPART。 Novorapid （ASPART ）是FDA目前唯一批準的胰島素泵用人胰島素類似物，Novorapid（諾和銳）將于今年年底在中國

33、上市。 1993年公司研制出長效人胰島素類似物型糖尿病及其藥物治療臨床常用的胰島素制劑臨床常用的胰島素制劑 種類種類 制劑名稱制劑名稱 作用時間（作用時間（h） 起效起效 高峰高峰 持續(xù)持續(xù) 短效短效 普通（正規(guī)）胰島素（普通（正規(guī)）胰島素（RI） 0.51 24 68 中性胰島素中性胰島素 0.51 24 680.51 24 68 諾和靈諾和靈R 0.5 13 68 中效中效 低魚精蛋白鋅胰島素（低魚精蛋白鋅胰島素（NPH） 24 612 14 24 諾和靈諾和靈N 1.5 612 1624 長效長效 魚精蛋白鋅胰島素魚精蛋白鋅胰島素( (PZI) 34 1420 2436 預混預混 諾和靈

34、諾和靈3030R，50R 0.5 28 162 注射時間：短效、預混餐前1530min,中效、長效餐前1h或睡前 型糖尿病及其藥物治療胰島素治療方案胰島素治療方案 早餐前 午餐前 晚餐前 睡前 N N N N 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) R 30R(50R) R R R R R 30R(50R) R R R N 型糖尿病及其藥物治療胰島素初始劑量的確定與分配胰島素初始劑量的確定與分配 （空腹血糖克數(shù)0.1）x 23 x 體重公斤數(shù) 24小時尿糖克數(shù) 23 0.3 0.6 單位/公斤體重 一般從每日1824 單位開始 三餐前劑量分配

35、早餐前晚餐前午餐前 睡前NPH起始劑量48單位或空腹血糖數(shù)（mmol/L）或 體重（kg）10 睡前劑量占全日總計量20%以內，一般不超過20單位 開始胰島素治療時宜用短效胰島素，初始劑量宜小 根據(jù)具體病情估計，做到個體化型糖尿病及其藥物治療胰島素治療方案的調整胰島素治療方案的調整（一）（一） 主要依據(jù)血糖監(jiān)測 一般為空腹及三餐后2小時，必要時監(jiān)測其他時間點 監(jiān)測頻率：1/日2/周1/周1/2周1/月 調整頻率：酌情2/周1/周1/2周1/月 調整幅度： 每次調整26單位，全日調整20單位 減量幅度PZI劑量 餐后2小時血糖較高而下次餐前又有低血糖時， 餐前胰島素注射時間前提 兩餐之間加餐 住

36、院時 / 出院后方案的調整型糖尿病及其藥物治療將中效胰島素注射從晚餐前推遲到將中效胰島素注射從晚餐前推遲到睡前的效果睡前的效果型糖尿病及其藥物治療UKPDSUKPDS：2 2型糖尿病單一藥物療效型糖尿病單一藥物療效 單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍( (肥胖肥胖) ) HbA1c控制在控制在8%8%以下病例以下病例 3 3年年 半數(shù)半數(shù) 6 6年年 35-38% 35-38% 9 9年年 16-21% 16-21% 結論：結論： 單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯(lián)合治療單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯(lián)合治療 對強化血糖控制、延緩胰島細胞功能衰竭

37、至關重要對強化血糖控制、延緩胰島細胞功能衰竭至關重要型糖尿病及其藥物治療與與OHAOHA聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥（一）（一） 除急性并發(fā)癥、妊娠、嚴重外傷、大手術等特殊情況外，提倡與OHA聯(lián)合用藥 可與任何一種或多種OHA聯(lián)用型糖尿病及其藥物治療與與OHAOHA聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥（二）（二） 是否與胰島素促泌劑聯(lián)用，要視胰島是否與胰島素促泌劑聯(lián)用，要視胰島-細胞的功能和細胞的功能和引入胰島素治療的目的引入胰島素治療的目的 以胰島素治療為主時，以胰島素治療為主時，OHA選擇：選擇： 葡萄糖苷酶抑制劑控制餐后血糖 噻唑烷二酮類減輕胰島素抵抗 雙胍類控制空腹血糖 胰島素促泌劑減少胰島素注射次數(shù)與劑量型糖尿病及

38、其藥物治療胰島素治療的不良反應胰島素治療的不良反應低血糖低血糖 癥狀性低血糖常規(guī)治療者 1次/周，強化治療者2次/周； 嚴重低血糖 10%常規(guī)治療、25%強化治療者至少1次/年， 為成人低血糖最常見原因。 在因胰島素治療的糖尿病患者中，醫(yī)源性低血糖是一個十 分嚴重而又尚未很好解決的問題，強化治療尤甚。皮下脂肪營養(yǎng)不良皮下脂肪營養(yǎng)不良胰島素過敏胰島素過敏屈光不正屈光不正胰島素浮腫胰島素浮腫體重增加體重增加對大血管并發(fā)癥的不利影響對大血管并發(fā)癥的不利影響型糖尿病及其藥物治療影響外源胰島素吸收的因素影響外源胰島素吸收的因素 胰島素制劑（劑型，胰島素制劑（劑型，NPH混勻）混勻） 胰島素注射技術（捏起

39、皮膚皺褶，胰島素注射技術（捏起皮膚皺褶，4545度角度）度角度） 胰島素注射部位胰島素注射部位 吸收速率：腹部吸收速率：腹部 上臂外側上臂外側 大腿外上大腿外上1/41/4臀部臀部 腹部皮下吸收速率是大腿皮下的兩倍腹部皮下吸收速率是大腿皮下的兩倍 短效胰島素短效胰島素腹壁皮下，中、長效胰島素腹壁皮下，中、長效胰島素大腿皮下大腿皮下 預混胰島素預混胰島素早：腹壁皮下；晚：大腿皮下早：腹壁皮下；晚：大腿皮下 局部血流量局部血流量 運動，溫度，按摩等運動，溫度，按摩等型糖尿病及其藥物治療胰島素注射器和胰島素泵胰島素注射器和胰島素泵 一次性注射器一次性注射器 胰島素筆胰島素筆 諾和筆諾和筆（簡單、方便、準確、無痛（簡單、方便、準確、無痛 ） 高壓無針注射器高壓無針注射器 高壓驅動下，通過微孔