《利伐沙班臨床應用中國專家建議——深靜脈血栓形成治療分冊》（2013）要點匯編.

1、本word文檔 可編輯 可修改1.利伐沙班臨床應用中國專家建議深靜脈血栓形成治療分冊（2013）要點.靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism,VTE）是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三的最常見的心血管疾病，包括深靜脈血栓形成（deepvenousthrombosis，DVT）和肺栓塞PE）。DVT是血液在深靜脈內不正常凝結引起的靜脈回流障礙性疾病，多發(fā)生于下肢；DVT常導致PE和血栓后綜合征（PTS），嚴重者顯著影響生活質量甚至導致患者死亡。流行病學數(shù)據(jù)顯示，我國VTE高危人群發(fā)病率并不低，與歐美等國家相當?？鼓荄VT的基本治療，可抑制血栓蔓延、有利于血栓自溶和管腔再通，

2、從而減輕癥狀、降低PE發(fā)生率和病死率?？鼓幬锇▊鹘y(tǒng)抗凝藥如肝素類、維生素K拮抗劑（VKA）和新型口服抗凝藥物如Xa因子抑制劑等。肝素類抗凝藥注射不便、以及有發(fā)生如肝素誘導的血小板減少癥及骨質疏松癥等不良反應的風險；傳統(tǒng)口服抗凝藥如華法林需要定期監(jiān)測和調整劑量、且與多種藥物/食物存在相互作用。新型口服抗凝藥物具有口服、起效迅速、藥效可預測、無需常規(guī)凝血指標監(jiān)測、無需常規(guī)調整劑量等優(yōu)勢。1利伐沙班的作用機制及藥理學特征Xa因子為內源性凝血途徑和外源性凝血途徑中重要的作用靶點，是凝血途徑共同通路的第一步。每分子Xa因子活化即可產生大約1000分子凝血酶，因此抑制Xa因子比滅活凝血酶具有更強的抑制

3、纖維蛋白形成的能力。利伐沙班特異性地直接抑制游離和結合的Xa因子，阻斷了凝血酶生成的爆發(fā)而抑制血栓形成。口服吸收迅速，24h達到最大峰濃度（Cmax）；血漿濃度-時間曲線呈劑量依賴性；絕對生物利用度為80%100%，血漿蛋白結合率為92%95%。利伐沙班主要通過細胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝。1/3有活性的原型藥物通過腎臟排泄，2/3經(jīng)肝臟被代謝為無活性產物，分別通過糞便和尿液排泄；平均終末消除半衰期711h。2DVT急性期及長期治療的劑量建議給予利伐沙班15mg2次/d，共3周，此后，20mg1次/d至少3個月，并根據(jù)DVT的危險因素來決定長期治療的時間。對于肌酐清除率（CrCl

4、）3049ml/min的患者，應進行獲益-風險評估。如出血風險超過VTE復發(fā)風險，必須考慮將劑量從20mg1次/d降低為15mg1次/d。對CrCl1529ml/min的患者應慎用。對于臨床高度懷疑急性DVT同時排除抗凝禁忌的患者，建議立即給予利伐沙班治療至診斷明確。3禁忌證利伐沙班禁用于下述患者：對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者；有活動性出血的患者；伴有凝血異常和有出血風險的肝損害患者，包括Child-PughB和C級的肝硬化患者；孕婦及哺乳期婦女；CrCl15ml/min的患者。4利伐沙班的實驗室檢測無需進行常規(guī)凝血監(jiān)。特殊情況（如疑似過量、急診手術、發(fā)生血栓栓塞事件或者嚴重出血事件、

5、需要溶栓或者可疑依從性差，可通過敏感性試劑測定凝血酶原時間（PT）或測定抗Xa因子活性來評估利伐沙班的抗凝作用）下推薦如下。4.1PT建議采用NeoplastinPlus法PT測定評估利伐沙班的抗凝作用。不建議采用國際標準化比值（INR）和活化部分凝血酶原時間（APTT）監(jiān)測利伐沙班的抗凝作用。4.2抗Xa因子活性測定5利伐沙班在DVT急性期和預防VTE復發(fā)中的臨床研究證據(jù)6利伐沙班用于DVT急性期及長期治療在特殊情況下的處理6.1長期抗凝治療患者的圍手術期建議6.1.1術前長期接受利伐沙班治療的患者擬行擇期手術時，包括中度（如腹部手術、泌尿生殖系統(tǒng)手術、大范圍口腔手術、胸科手術、關節(jié)置換術）

6、及高度出血風險大手術（如神經(jīng)外科、復雜眼科、復雜心臟及血管外科手術），建議應在末次給藥24h后進行；包括接受治療劑量和預防劑量治療的患者。對于術中需要肝素/低分子肝素抗凝的心臟/大血管手術，在術前按手術需求進行利伐沙班與非口服抗凝藥物橋聯(lián)抗凝（見6.3.3節(jié)）。如需急診手術，術前應監(jiān)測凝血功能并給予凝血酶原復合物（PCC）或新鮮冰凍血漿（FFP）。低出血風險手術時，如體表膿腫切開或簡單拔牙，無需停藥。如可能，避免在利伐沙班給藥后24h進行有創(chuàng)操作。6.1.2術后手術（擇期或急診手術）或有創(chuàng)操作后，如果臨床情況穩(wěn)定且止血充分的情況下，應在術后610h恢復利伐沙班給藥。術中使用肝素/低分子肝素抗凝

7、的手術，術后止血充分且臨床情況穩(wěn)定后，可按6.3.3節(jié)所述在術后1224h恢復利伐沙班給藥。對于高出血風險的患者，在術后24h后重新開始利伐沙班給藥。盡可能在術后大出血風險降低后開始抗凝。手術后重新開始利伐沙班給藥時不需要其他抗凝藥物進行橋接。對于術后需要禁食時間較長不能口服且有中到高度血栓栓塞風險的患者（如腹部手術），可以先使用非口服抗凝藥物直到可以開始口服利伐沙班。6.1.3軸索麻醉（包括脊柱和硬膜外麻醉）目前尚無利伐沙班長期抗凝治療患者采用軸索麻醉的證據(jù)，如可能可考慮全麻等其他麻醉方式。如果實施有創(chuàng)性脊柱穿刺（如腰穿），利伐沙班給藥需延遲24h。6.1.4硬膜外留置導管術后使用硬膜外留置

8、導管的患者如同時抗凝有發(fā)生硬膜外或硬膜下血腫的風險，不推薦同時使用利伐沙班。拔出留置的導管后至少6h后才可給予利伐沙班。6.2特殊患者的建議6.2.1高齡對于高齡DVT患者需要口服利伐沙班抗凝治療的，建議根據(jù)患者腎功能情況調整治療劑量。6.2.2低體重通常無需根據(jù)體重調整劑量。對于接受長期治療的患者，推薦體重50kg的患者給藥劑量降低為15mg1次/d。6.2.3腎功能不全肌酐清除率的公式為：（CrCl=(140-年齡)體重（kg）/0.814血肌酐（mol/L），女性計算時需要乘以系數(shù)0.85。輕度腎損害（CrCl5080ml/min）：無需調整劑量。中度腎損害（CrCl3047ml/min

9、）：前3周初始劑量15mg2次/d，3周后應進行獲益-風險評估。如出血風險超過VTE復發(fā)風險，必須考慮將劑量從20mg1次/d降低為15mg1次/d。重度腎損害（CrCl30ml/min）：CrCl1529ml/min：慎用利伐沙班，劑量推薦同中度腎損害；CrCl15ml/min：不推薦使用利伐沙班；如果腎臟功能惡化至CrCl15ml/min，均應停藥。6.2.4肝功能異常輕度肝損害患者（Child-Pugh分級A）無需調整劑量。利伐沙班禁用于發(fā)生凝血障礙、出血風險高的肝臟疾病患者，包括肝硬化患者（Child-Pugh分級B和C）。用藥期間出現(xiàn)轉氨酶水平升高的患者應加以監(jiān)測并予保肝治療直至恢復

10、正常。如果轉氨酶持續(xù)升高超過正常值3倍以上伴有膽紅素升高，建議減低劑量或停用。6.2.5血小板異常血小板計數(shù)低于50109/L者不推薦使用利伐沙班，血小板計數(shù)為(50100)109/L謹慎使用。6.2.6接受溶栓、手術取栓或植入下腔靜脈濾器進行血栓去除（包括導管、系統(tǒng)性溶栓和手術取栓）的急性DVT患者的抗凝強度及療程與未進行血栓去除的患者相同。采用下腔靜脈濾器替代抗凝治療的急性近端DVT患者，如果出血風險已消除，建議采取常規(guī)抗凝治療。6.2.7小腿肌間深靜脈血栓形成的患者小腿肌間DVT可以采用和股靜脈DVT相同的治療劑量（前3周15mg2次/d，3周以后20mg1次/d至少3個月）。6.2.8

11、其他特殊人群6.3抗凝藥物之間的轉換當患者需要從一種抗凝藥物轉換為另一種時需兼顧療效和安全性。6.3.1由VKA轉為利伐沙班如果患者從華法林轉換為利伐沙班，應首先停止華法林，且密切監(jiān)測INR，當INR2.0可開始利伐沙班給藥，此后無需監(jiān)測凝血指標。6.3.2由利伐沙班轉為VKA對于從利伐沙班轉換為VKA的患者，應聯(lián)用VKA和利伐沙班，直至INR2.0可停用利伐沙班。對接受靜脈/皮下注射抗凝藥物治療的患者，包括普通肝素、低分子肝素和磺達肝癸鈉，應于下次注射抗凝藥物給藥時開始利伐沙班治療。6.4聯(lián)合用藥總體上與利伐沙班存在相互作用的藥物較少。利伐沙班主要通過CYP3A4代謝，為轉運體蛋白P-糖蛋白

12、（P-gp）的底物。因此利伐沙班在與影響這些通路的藥物聯(lián)合使用時應該謹慎。與其他抗凝藥物和抗血小板藥物聯(lián)合使用增加出血風險必須謹慎，并評估獲益-風險。利伐沙班可與小劑量阿司匹林（100mg/d）合用，但增加出血風險。不推薦利伐沙班與雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或者其他噻吩并吡啶藥物，例如噻氯匹定，普拉格雷、替格瑞洛）。與非甾體抗炎藥物（例如萘普生和布洛芬）聯(lián)用可能增加出血風險。7利伐沙班不良反應及處理原則主要的不良反應為出血，出血可表現(xiàn)為輕微出血、嚴重出血或危及生命的出血。輕微出血包括鼻衄、牙齦出血、瘀斑、月經(jīng)量增多等；嚴重出血表現(xiàn)為消化道出血、肉眼血尿等。危及生命的出血例如顱內出血

13、等。7.1出血預防及處理原則DVT患者在抗凝治療前及治療過程中應注意評估出血風險，并確定適當?shù)闹委煼桨浮＜m正可逆的出血危險因素，如未控制的高血壓患者，應積極控制血壓后再開始考慮抗凝治療。7.2出血的處理應根據(jù)出血的嚴重程度和部位進行個體化管理。嚴重出血時停用利伐沙班；可給予活性炭或洗胃，減少藥物吸收。進行局部壓迫，根據(jù)情況評估是否需要采取手術，給予補液、輸血、血流動力學支持治療等措施。必要時可給予止血治療，如PCC、FFP、重組凝血因子VIIa。危及生命的出血：停用利伐沙班；如可能應手術止血；同時給予補液、輸血、血流動力學等支持治療，并積極給予PCC、FFP等止血治療。7.3藥物過量處理如果發(fā)生利伐沙班用藥過量，短時間內可以考慮洗胃來減少吸收；監(jiān)測相關的凝血指標，如果發(fā)生出血，請參考利伐沙班出血事件管理推薦策略進行處理。7.4藥物漏服處理如果15mg2次/d治療期間（第121天）