腎臟角度認(rèn)識全身炎癥反應(yīng)

1、腎臟角度認(rèn)識全身炎癥反應(yīng) 1991年美國胸科醫(yī)生學(xué)會與危重感染急救醫(yī)學(xué)(accp/sccm)在芝加哥聯(lián)合召開的討論會上進一步確認(rèn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(sirs)的概念1。sirs是由感染或非感染因素刺激宿主觸發(fā)炎癥過度反應(yīng)的結(jié)果，這些因素刺激宿主免疫系統(tǒng)，釋放體液和細(xì)胞因子，對血管張力和滲透性產(chǎn)生影響，導(dǎo)致微循環(huán)障礙、休克或器官衰竭，即多器官功能障礙綜合征(mods)。sirs是mods的必經(jīng)之路，而mods是sirs的必然發(fā)展結(jié)果。 細(xì)胞因子是全身炎癥反應(yīng)綜合征的重要介質(zhì)2 在sirs和敗血癥以及繼發(fā)組織損傷時，釋放一些不能控制的細(xì)胞因子進入循環(huán)，引起血液動力學(xué)不穩(wěn)定、廣泛的組織損傷，導(dǎo)致內(nèi)臟

2、器官的炎癥反應(yīng)。在此過程中，細(xì)胞因子起信息分子作用，發(fā)出不同的細(xì)胞反應(yīng)信號，引起細(xì)胞和體液反應(yīng)。從單核細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和其它細(xì)胞釋放細(xì)胞因子后，通過與初始信號傳遞受體結(jié)合生成第二信息，引起細(xì)胞間信號效應(yīng)，包括重要酶的磷酸化，影響細(xì)胞行為基因產(chǎn)物的表達或失活。細(xì)胞因子顯示十分廣泛的特性，包括能啟動細(xì)胞因子及其網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)活化，調(diào)節(jié)受體結(jié)合能力。特別在sirs和器官障礙的發(fā)生機制上，細(xì)胞因子的特殊作用是多方面的，因為細(xì)胞因子顯示出基因多態(tài)性和多效性。有趣的是，sirs也伴有釋放相反作用的炎癥分子、可溶性腫瘤壞死因子受體(stnfr)、il-1受體拮抗物(il-1ra)和il-10，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞因子釋放與

3、促炎癥因子和抗炎癥分子的平衡，可能對炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重性起決定性作用。 全身炎癥反應(yīng)綜合征和敗血癥的發(fā)生機制 敗血癥的臨床特點是宿主對感染刺激過度反應(yīng)的結(jié)果，盡管體內(nèi)防御機制對機體是有益的，能中和侵入的微生物，清除損傷的細(xì)胞和修復(fù)破壞組織，但過度的活化可能是有害的。近來研究表明，sirs的關(guān)鍵步驟是感染損傷：如內(nèi)毒素、外毒素、革蘭陽性(g+)細(xì)菌細(xì)胞壁成分、病毒和真菌；以及非感染性損傷：細(xì)胞碎片、補體成分、免疫復(fù)合物等都可以刺激宿主免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生一些重要的介質(zhì)，如激肽、血小板活化因子(paf)、no、活性氧自由基和其它介質(zhì)，它們能影響血管張力和滲透性，引起微循環(huán)障礙，最后導(dǎo)致休克和器官衰竭。sir

4、s是源于各種損傷引起的全身炎癥(inflammation)反應(yīng)，而敗血癥僅限于是感染(infection)所引起的反應(yīng)。敗血癥和sirs初始相特點是生成一些過量的促炎癥體液介質(zhì)，屬于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、補體系統(tǒng)、凝血和纖溶系統(tǒng)。同時還有一些中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和宿主反應(yīng)系統(tǒng)的其它細(xì)胞活化。體液和細(xì)胞炎癥介質(zhì)活化，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，刺激血管活性介質(zhì)合成。這些介質(zhì)特點是使血管收縮(內(nèi)皮素-1)或擴張血管(pgi2，no)，常伴隨敗血癥性休克。內(nèi)毒素和細(xì)胞因子引起no合成不僅導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓，降低對血管收縮物質(zhì)的反應(yīng)性，還能抑制重要的細(xì)胞呼吸酶。由于內(nèi)皮細(xì)胞和吞噬細(xì)胞增加粘附分子的表

5、達，加重由多形核白細(xì)胞(pmn)介導(dǎo)的組織損傷?；罨陌准?xì)胞在接觸內(nèi)皮細(xì)胞時，釋放毒性氧自由基、溶酶體蛋白酶，因此促進血管滲透性，引起毛細(xì)血管漏出增加，形成間質(zhì)水腫。由于毛細(xì)血管滲漏和供氧障礙，致持續(xù)性低血壓，并伴有微循環(huán)障礙，引起組織低灌流和低氧血癥。如果這個過程不中斷，將導(dǎo)致急性腎功能衰竭(arf)、心血管和肺功能不全，最后發(fā)生多器官衰竭。 sirs和敗血癥是一種對刺激因素不能控制的炎癥過度反應(yīng)過程，最終引起器官衰竭或死亡。有證據(jù)表明，與損傷刺激反應(yīng)平行的還有一種抗炎癥反應(yīng)，稱為代償性抗炎癥反應(yīng)綜合癥(cars)。已明確cars的重要介質(zhì)，如il-4，-10，-11，-13、轉(zhuǎn)化生長因子-

6、(tgf-)、克隆刺激因子(csf)、stnfr、il-1ra。研究表明某些介質(zhì)，特別是白介素對單核細(xì)胞影響較大，表現(xiàn)抗原提呈作用，抑制t-和b-淋巴細(xì)胞活化，包括t-淋巴細(xì)胞特異性抗原增生，將引起免疫抑制。事實上，這些介質(zhì)都能下調(diào)自身的合成，如果機體代償性抗炎癥反應(yīng)不足，則臨床將表現(xiàn)增加對感染的易感性。如果促炎癥介質(zhì)與抗炎癥介質(zhì)之間不平衡，則將出現(xiàn)sirs或cars。已證明，持續(xù)存在高濃度促炎癥介質(zhì)與抗炎癥介質(zhì)將預(yù)示不良的后果。當(dāng)sirs為主時，抗炎癥治療是有益的，當(dāng)casr占優(yōu)勢時，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生粒細(xì)胞刺激因子、干擾素-、il-13是有幫助的。所以辨認(rèn)在哪個過程(sirs或cars)，采

7、取不同治療措施是至關(guān)重要的。 腎臟是全身炎癥反應(yīng)綜合征和敗血癥休克的靶器官3 內(nèi)皮細(xì)胞損傷的結(jié)果多累及心-肺和腎，敗血癥休克常伴有arf，其腎損傷的機制是復(fù)雜的，涉及細(xì)菌產(chǎn)物和宿主反應(yīng)性。以往多數(shù)研究局限在脂多糖(lps)誘導(dǎo)的arf。首先是血液動力學(xué)改變，引起持續(xù)性低血壓，導(dǎo)致腎缺血及腎小球濾過率下降。進一步研究表明，arf在無血液動力學(xué)改變時也可發(fā)生，表明lps對腎有直接作用。腎小球系膜細(xì)胞表達mcd14，可能是由于脂多糖結(jié)合蛋白/脂多糖(lbp/lps)復(fù)合物刺激合成細(xì)胞因子(il-1，il-6，tnf)、趨化因子(il-8，mcp-1，gro，rante，gro)和paf。同樣，腎小管

8、上皮細(xì)胞不能表達mcd14，可由lps直接刺激，通過與scd14反應(yīng)產(chǎn)生活性氧自由基、促炎癥細(xì)胞因子。這些細(xì)胞也可產(chǎn)生幾種趨化因子，包括mcp-1、rantes、cinc、mip-2和il-8。因此腎功能受at和去甲腎上腺素濃度增加和某些介質(zhì)(二十烷類、細(xì)胞因子、內(nèi)皮素、no和paf)的影響。離體腎灌注試驗表明，lps的間接影響大于直接影響。lps刺激pmn產(chǎn)生的另一種介質(zhì)是paf，paf是由lps?碳的赴?nbsp;內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞而合成，在內(nèi)毒素休克時，外膜蛋白(prins)及l(fā)ps誘導(dǎo)的細(xì)胞因子(如tnf、il-1)和paf在血液和腎臟濃度增加。paf直接作用在離體的腎小球，使系膜細(xì)胞收

9、縮，腎小球面積減小。因此tnf和il-1是通過產(chǎn)生paf的機制收縮系膜細(xì)胞。paf刺激離體灌注鼠和兔的腎臟合成血栓素a，刺激培養(yǎng)的系膜細(xì)胞生成活性氧自由基。體內(nèi)輸入paf導(dǎo)致腎小球濾過率(gfr)和腎內(nèi)壓力下降，尿量和鈉排泄減少。tnf可使腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞內(nèi)皮素合成增加，很低濃度內(nèi)皮素即可導(dǎo)致gfr和腎血流量(rbf)顯著減少。事實上，抗et-1抗體能改善lps灌注的腎臟功能。此外，內(nèi)毒素血癥增加腎臟nf-b(一種轉(zhuǎn)錄因子)和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(inos)mrna的表達，同時常伴有低血壓、gfr下降和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶(nos)的抑制。發(fā)現(xiàn)選擇性抑制inos可防止血壓下降和

10、gfr降低，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞nos。與非選擇性抑制nos對比，進一步降低gfr，引起廣泛腎小球血栓，增加死亡率。這個結(jié)果表明，lps導(dǎo)致局部介質(zhì)產(chǎn)生血管舒張和收縮物質(zhì)的表達不平衡，引起腎血流量明顯下降。最后，表明在腎臟由lps誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄密碼fasl和fas(凋亡信號受體系統(tǒng))，在lps誘導(dǎo)的arf和器官衰竭中的作用。 全身炎癥反應(yīng)綜合征的治療措施4 sisr表明機體存在過度炎癥(inflammation)反應(yīng)，進一步發(fā)展將會導(dǎo)致敗血癥和mods。sirs本身并無特異性臨床表現(xiàn)，但積極干預(yù)sirs的進展是預(yù)防m(xù)ods的重要環(huán)節(jié)。sirs無直接的實驗室參數(shù)，通常用一些基本的生命指標(biāo)預(yù)示sirs是否存在

11、，這些指標(biāo)包括體溫38或90次/min；呼吸急促，呼吸頻率20次/min或paco212109/l或0.10。 早期認(rèn)識sirs，通過調(diào)控炎癥反應(yīng)，阻斷其發(fā)展，可能是預(yù)防和治療mods的關(guān)鍵。因此，除了經(jīng)典的抗感染、器官功能支持療法，以及進一步監(jiān)測患者的血乳酸水平、動脈血酮體比率(akbr)、混合靜脈血氧飽和度、胃腸粘膜ph值、心輸出量和氧運輸與氧消耗參數(shù)外，近年來主要有以下新療法，有的還處于實驗研究階段。 細(xì)胞因子療法主要包括拮抗炎性介質(zhì)釋放和阻斷其細(xì)胞毒作用，補充細(xì)胞因子等。 1.血漿il-1受體拮抗劑：血漿il-1先與il-1受體結(jié)合，阻斷靶細(xì)胞受體與相應(yīng)的細(xì)胞因子結(jié)合，使信息轉(zhuǎn)錄無法啟

12、動，有效減弱宿主對感染和炎性損害的反應(yīng)。但需在炎癥早期使用，可能效果最好。 2.阻斷瀑布反應(yīng)：在細(xì)胞水平阻斷有害細(xì)胞因子的瀑布反應(yīng)，中止瀑布反應(yīng)中很多誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的單一信號傳遞。核因子(nf-b)在細(xì)胞因子瀑布反應(yīng)中起中心作用，特別是在調(diào)節(jié)急性炎癥產(chǎn)生的細(xì)胞因子(tnf、il-1、il-6、il-8)中有重要作用。由于氧化作用能活化nf-b，則抗氧化作用可以阻斷nf-b依賴的細(xì)胞因子生成。 3.抗tnf抗體：重組人抗tnf抗體對g+和革蘭陰性(g-)細(xì)菌感染、巨噬細(xì)胞過度活躍的炎癥反應(yīng)均有作用，但需在發(fā)生損害前或發(fā)生時立即應(yīng)用。目前臨床研究未觀察到肯定療效，其原因可能有：tnf-是感染早期釋放的介

13、質(zhì)，且半衰期極短，患者入院時常錯過治療時機，難以有效地利用被動免疫阻斷tnf-的效應(yīng)；tnf-主要通過自分泌和旁分泌釋放，在組織局部發(fā)揮作用，靜脈應(yīng)用tnf-單克隆抗體到達組織內(nèi)部中和tnf-結(jié)合的可能性小；tnf-與其受體具有很高親和力，使tnf-單克隆抗體可能難以發(fā)揮作用。 4.抗炎癥介質(zhì)：已發(fā)現(xiàn)可溶性tnf-受體、可溶性tnf受體，可溶性il-6受體、纖毛反應(yīng)因子(ciliaryreactivefactor)、細(xì)菌通透性蛋白(bpip)、il-13、il-6單克隆抗體等均有拮抗炎性介質(zhì)的作用，能明顯降低致死性內(nèi)毒素血癥動物的死亡率。有作者發(fā)現(xiàn)，患者病情好轉(zhuǎn)或惡化與炎癥介質(zhì)和抗炎癥介質(zhì)之間

14、的平衡狀態(tài)有關(guān)，因此，應(yīng)用抗炎癥介質(zhì)作為細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)劑，下調(diào)或糾正炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和功能，可望阻止sirs的發(fā)展并預(yù)防m(xù)ods的發(fā)生。 il-10、il-13、il-4、tgf均是抗炎癥介質(zhì)，可作為細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)劑治療sirs和膿毒休克。mucham發(fā)現(xiàn)，il-10與il-13、il-4一樣可以對小鼠由lps誘導(dǎo)的致死性內(nèi)毒素血癥具有保護作用，這種保護作用是通過減少炎癥介質(zhì)tnf-、tnf-及il-12的產(chǎn)生來實現(xiàn)。 細(xì)胞因子的應(yīng)用時機直接影響療效，需在早期使用以阻斷炎癥介質(zhì)釋放?？寡装Y介質(zhì)治療應(yīng)在多水平多層次同時進行，才能獲得預(yù)期療效。同時使用lps-單克隆抗體和各種介質(zhì)的單克隆抗體，要

15、比只使用lps-單克隆抗體或tnf-單克隆抗體療效要好，存活率高。 拮抗內(nèi)毒素 1.單克隆抗體及多克隆抗體：近年研制了多種拮抗內(nèi)毒素的單克隆抗體及多克隆抗體，已在實驗和臨床上應(yīng)用，然而有些抗體只對某種菌型產(chǎn)生的內(nèi)毒素有拮抗作用，因而限制了臨床應(yīng)用。動物實驗證明，利用大腸桿菌誘導(dǎo)得到的多克隆抗體治療g-細(xì)菌感染，存活率明顯高于對照組。centoxin是抗脂質(zhì)a的單克隆抗體，治療500多例g-細(xì)菌感染患者，結(jié)果表明，治療組病死率明顯低于對照組。但體外研究發(fā)現(xiàn)centoxin無中和內(nèi)毒素活性作用，其療效還有待證實。 2.透析：多粘菌素b與透析器空心纖維結(jié)合有吸附內(nèi)毒素作用。多粘菌素b-聚砜膜與脂多糖

16、(lps)脂質(zhì)a有很強的親和力，明顯降低lps介導(dǎo)的介質(zhì)(tnf-、il-1)釋放，臨床應(yīng)用有明顯效果。tetta報道，先把血漿分離出來，再通過一個樹脂罐，能全部清除il-1ra、il-1和il-8，清除40%80%的tnf-。 3.半乳糖：有直接對抗內(nèi)毒素的作用，已用于臨床。 4.細(xì)菌通透性增加蛋白(bpip)：存在于中性粒細(xì)胞嗜天青顆粒中，與lps的脂質(zhì)a具有高親和力，明顯抑制lps介導(dǎo)的tnf-等炎癥介質(zhì)釋放，防止組織損傷。marian等利用分子克隆技術(shù)獲得重組bpip，也具有強大的抗lps作用，對注射lps的小鼠有明顯的保護作用，病死率從100%降至6.25%，有可能成為阻斷sirs的

17、有效治療手段。 5.cd14單克隆抗體：可阻斷l(xiāng)ps與單核細(xì)胞表面受體cd14的結(jié)合，阻止單核細(xì)胞激活，對內(nèi)毒素血癥動物有保護作用，但尚處于實驗階段。 抗氧化劑和氧自由基清除劑常用的有別嘌呤醇、維生素c、谷胱苷肽、維生素e、維生素a、超氧化物歧化酶(sod)、過氧化氫酶、黃嘌呤氧化抑制劑、雷米替丁等藥物，能抑制缺血再灌注組織釋放的氧自由基，從而抑制一系列瀑布反應(yīng)，對sirs的防治有一定作用，尤其sod、別嘌呤醇，已用于臨床治療ards。 非類固醇抗炎藥物環(huán)氧化酶抑制劑(阿司匹林、布洛芬)通過抑制環(huán)氧化酶活性，減少血栓素a2和前列腺素(pg)合成，減輕臟器損害。前列腺素e2(pge2)增高可激活

18、腺苷酸環(huán)化酶，使camp增高，抑制tnf-基因轉(zhuǎn)錄，降低mrna蓄積，從而抑制tnf-釋放。因此凡能影響pge2水平的藥物，如己酮可可堿、多巴酚丁胺、布洛芬等均能抑制tnf-釋放。布洛芬是目前唯一能安全用于臨床的抗介質(zhì)藥物，能抑制pg合成，抑制tnf-等細(xì)胞因子釋放，但該藥對胃腸粘膜刺激大，有時可誘發(fā)消化道出血，需加用粘膜保護劑。同類藥還有美舒寧、萘普生、消炎痛等。 糖皮質(zhì)激素激素具有抗炎癥作用，至少部分是由于刺激抑制因子(1-b)合成，后者能穩(wěn)定胞漿nf-b。認(rèn)為小劑量激素能明顯抑制tnf-等細(xì)胞因子的釋放，臨床上表明激素能減少細(xì)胞因子的生成和減輕感染器官的衰竭。適宜在早期給抗生素同時使用可

19、獲療效，這是由于抗生素殺傷細(xì)菌時釋放大量lps，激素可有效阻斷l(xiāng)ps介導(dǎo)的細(xì)胞因子表達。 連續(xù)性血液凈化近年來采用連續(xù)血液凈化(cbp)療法預(yù)防和治療mods取得很大的進展，cbp通過清除(主要是對流作用)、吸附和重新調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)等機制，清除或下調(diào)血循環(huán)中炎癥介質(zhì)以及吸附內(nèi)毒素。通常采用連續(xù)性血液濾過、特別是高容量血液濾過(hvhf)、內(nèi)毒素吸附柱血液灌注等技術(shù)。吸附柱能有效地清除分子量為30kd40kd的物質(zhì)。臨床研究結(jié)果顯示，cbp防治mods主要有以下作用：有效地清除循環(huán)中炎癥介質(zhì)；通過消除肺間質(zhì)水腫，改善微循環(huán)和實質(zhì)細(xì)胞攝氧力，從而改善了組織的氧利用；調(diào)整水電解質(zhì)和酸堿平衡，清除代謝產(chǎn)物；由腸外輸入營養(yǎng)并排出過多的水份；通過cbp和內(nèi)毒素吸附柱直接血液灌注，可清除血中內(nèi)毒素。臨床研究顯示cbp比傳統(tǒng)的間歇血液透析療效更好，對血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者，cbp更安全，危險性更小。cbp已是當(dāng)今治療危重患者的主要措施之一，其價值與機械通氣和總腸道外營養(yǎng)(tpn)同樣重要。 其他激素和細(xì)胞因子，如胰島素樣生長因子(igf)、血小板衍生生長因子(pdgf)可促進燒傷患者傷口愈合，生長激素具有促進蛋白合成，減少凈蛋白丟失的節(jié)氮作用。重組人生長激素已用于臨床，并取得良好效果。 中藥