胰腺癌的腹腔熱灌注化療（完整版）

1、胰腺癌的腹腔熱灌注化療（全文）摘要腹腔熱灌注化療（hyperthermicin traperit on ealchemotherapyHIPEC）是在高溫條件（42C左右）下進(jìn)行腹腔化療，被視為可能克服全身給藥相關(guān)耐藥性的治療方式。目前HIPEC治療胰腺癌的臨床研究仍比較少。本文總結(jié)HIPEC治療的發(fā)展歷程以及HIPEC的治療要點(diǎn),為HIPEC治療胰腺癌提供建議和理論依據(jù)。腹腔熱灌注化療 （hyperthermic in traperit on eal chemotherapy,HIPEC）是在高溫條件下進(jìn)行腹腔化療，被視為可能克服全身給藥相關(guān) 耐藥性的治療方式。腹膜內(nèi)化療的基本原理是高濃度化

2、療藥物的區(qū)域 應(yīng)用，盡管濃度梯度很高，但化療藥物主要通過被動擴(kuò)散的方式滲透 到組織中，滲透深度仍然有限且不超過2 mm。而且由于腹膜血漿屏障的半透膜作用將腹腔和血液分隔成兩部分，緩慢吸收的大分子化療 藥物在腹腔和血漿之間產(chǎn)生高濃度梯度，通過腹膜血漿屏障緩慢擴(kuò)散 后，經(jīng)門靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，肝臟對化療藥物的清除速率超過吸收速率。因此，盡管局部腹膜內(nèi)濃度很高，化療藥物的全身毒性仍然相對較低。熱療會影響細(xì)胞膜、細(xì)胞骨架、大分子的合成和DNA修復(fù)機(jī)制。熱療還促進(jìn)癌細(xì)胞產(chǎn)生更多的溶酶體和溶酶體酶活性，從而增強(qiáng)癌細(xì)胞 破壞。此外，熱療還可以引起腫瘤血流量減少或完全性的血管淤滯， 這也導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡加速。與沒有

3、熱療的腹腔灌注治療化療相比，HIPEC具有以下優(yōu)勢：（1）直接殺傷癌細(xì)胞；（2）增強(qiáng)化學(xué)療法的細(xì)胞毒性；(3)抑制血管生成；改善蛋白質(zhì)變性；(5)耐受性強(qiáng)，沒有其 他不良作用。盡管高熱存在一定的細(xì)胞抑制特性，但其與化學(xué)藥物的協(xié)同作用使科學(xué)界逐漸聚焦于高熱與化學(xué)灌注聯(lián)合治療。目前，絲裂 霉素-C是HIPEC中最常用的藥物。有研究報(bào)道輕度高溫可以增強(qiáng)奧沙利鉑、絲裂霉素-C和順鉑的抗腫瘤作用。另外，外科減瘤手術(shù)(cytoreductive surgery ，CRS)是使用 HIPEC 的前提，HIPEC 與 CRS的聯(lián)合應(yīng)用可以在高度選擇的患者中獲得更好的長期療效。一、腫瘤 HIPEC 的發(fā)展歷史腹

4、膜轉(zhuǎn)移(peritoneal metastasis，PM)被認(rèn)為是多種惡性腫瘤晚期的標(biāo)志，無論是接受姑息性全身化療還是單純的手術(shù)切除治療，幾乎所有發(fā)生PM的惡性腫瘤患者的中位生存期為57個月。Spratt等于1980年報(bào)道了第一例 HIPEC治療病例。到 90年代后期，腹膜切除 術(shù)或CRS去除宏觀可檢測的PM并在圍手術(shù)期采用化學(xué)療法(POC)根除微觀轉(zhuǎn)移灶被認(rèn)為是可以提高長期生存率的綜合治療，適用于治療 方法選擇受限的 PM患者。2006年，新輔助腹膜內(nèi)/全身化療(NIPS)將HIPEC與全身化療聯(lián)合起 來，并被認(rèn)為會增加治療面積從而改善患者預(yù)后。由于封閉式HIPEC的腹膜內(nèi)壓力明顯更高，因此

5、相對于幵腹手術(shù)中的幵放式HIPEC，腹腔鏡HIPEC(LHIPEC)使得腹膜表面化療藥物滲透性更高。HIPEC研究現(xiàn)狀（一 ）HIPEC的患者選擇目前進(jìn)行HIPEC治療的患者主要集中于腹膜癌和容易造成PM的多種惡性腫瘤，如卵巢癌、胃癌、結(jié)腸癌與胰腺癌等。理想的患者應(yīng)具有 良好的狀態(tài)，無癥狀或癥狀極少，并且有限的疾病可以通過合理的手術(shù)徹底消除。有研究證實(shí)了HIPEC作為預(yù)防策略的生存優(yōu)勢，并預(yù)測疾病負(fù)擔(dān)僅限于細(xì)胞學(xué)檢查陽性和局限的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可能從 HIPEC獲益最大。對于W期胰腺癌和腹水患者，全身和腹膜內(nèi)聯(lián)合化 療加高熱治療同樣具有良好的耐受性，有效率和生存率更優(yōu)。因此， HIPEC可能更

6、適用于可切除的惡性腫瘤。研究顯示，脾切除術(shù)與 CRS/HIPEC 圍手術(shù)期效果較差相關(guān)。對于行 脾臟切除的患者是否可行 CRS/HIPEC 仍有待商榷。薈萃分析結(jié)果顯 示，在結(jié)腸癌患者中，并發(fā)肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern CooperativeOncology Group,ECOG）評分高、腫瘤分化程度高和印戒細(xì)胞的組織學(xué)特征都是CRS + HIPEC術(shù)后總體生存的預(yù)后不良因素，要根據(jù)腹膜外轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)分期、表現(xiàn)狀態(tài)和腫瘤組織學(xué)選擇 HIPEC患者。（二）HIPEC的治療時(shí)機(jī)選擇在腹腔臟器腫瘤切除中，由于手術(shù)操作以及腫瘤侵襲性生長可能會導(dǎo)致腹腔受到腫瘤細(xì)胞污染。腹膜內(nèi)

7、化療的目的是消除游離腫瘤細(xì)胞和 最小的微轉(zhuǎn)移。輔助HIPEC治療的時(shí)間可以選擇與CRS同時(shí)和分階段進(jìn)行。分階段HIPEC的一個理論缺點(diǎn)是術(shù)后2周腹腔殘留癌細(xì)胞被纖維蛋白所分隔，導(dǎo)致化療藥物難以進(jìn)入；另一個缺點(diǎn)是有腹腔化療分布不佳的風(fēng)險(xiǎn)以及常規(guī)輔助全身化療的潛在延遲。分階段HIPEC的理論優(yōu)勢在于，化學(xué)治療藥物引起的免疫抑制不會影響傷口和吻合口的愈合。因此，術(shù)后HIPEC輔助治療最好在初次切除后盡早進(jìn)行（10 d內(nèi)）。如果術(shù)后早期 HIPEC不可行，則應(yīng)在初次切除后的第5至8周進(jìn)行分期輔助 HIPEC o（三）HIPEC的治療方式選擇：幵放式還是封閉式？HIPEC可以通過幵放式（塑料布覆蓋腹部）

8、或封閉式（腹腔鏡下）方式進(jìn) 行。幵放式 HIPEC提供了最佳的熱均勻性和空間擴(kuò)散性，而封閉式HIPEC通過升高腹內(nèi)壓會增加藥物的滲透性，還可最大程度地減少術(shù)者在手術(shù)室中暴露于液相和霧化化學(xué)藥物的可能性。迄今為止，尚無相關(guān)研究對這兩種方式的優(yōu)劣進(jìn)行證實(shí)。三、胰腺癌PM與HIPEC治療即使進(jìn)行了完全切除、化療和放療的患者，胰腺癌5年生存率也僅為20%。盡管一半以上的患者在外科切除后兩年內(nèi)發(fā)生系統(tǒng)性復(fù)發(fā)，但是有20%50%的患者首次出現(xiàn)的是局部復(fù)發(fā)。PM是胰腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要方式之一，伴有PM的胰腺癌患者預(yù)后極差；且對于不伴有PM的胰腺癌患者，由于手術(shù)操作的原因，可能會出現(xiàn)胰腺癌腫瘤 細(xì)胞的腹腔播

9、散。在進(jìn)行手術(shù)切除的胰腺癌患者中，約有33%的患者腹腔檢查出腫瘤細(xì)胞，而胰腺癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)PM的發(fā)生率為14%33%，被認(rèn)為是治療失敗的最常見原因之一。研究顯示，腹腔灌洗細(xì)胞學(xué)陽性的胰腺癌切除患者的總生存率比腹腔灌洗細(xì)胞學(xué)陰性的總生存率差，且無論腹腔灌洗細(xì)胞學(xué)陽性與否，切除術(shù)后患者的總生存率均優(yōu)于腹腔灌洗細(xì)胞學(xué)陰性的未切除腫瘤患者。另外，腹腔灌洗細(xì)胞學(xué)檢查陽性是胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)后因素；它與局部復(fù)發(fā)、腹膜復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。（一）胰腺癌HIPEC治療現(xiàn)狀CRS + HIPEC有改善具有腹膜擴(kuò)散的惡性胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤患者生存的趨勢，術(shù)中放療 （IORT）和HIPEC聯(lián)合C

10、RS可以減低可切除 胰腺癌患者的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。但現(xiàn)有HIPEC治療胰腺腫瘤的研究大多為病例報(bào)告（最大病例數(shù)不超過 33例），尚缺乏更大規(guī)模研究。（二）胰腺癌HIPEC方案選擇目前針對胰腺癌 HIPEC的研究不多。針對可切除胰腺癌，幾乎所有研 究均采用了術(shù)中給藥方式，即在進(jìn)行CRS之后及重建胃腸道的連續(xù)性之前給予化療藥物進(jìn)行HIPEC治療；對于晚期或伴有惡性腹水的胰腺癌患者，有研究采用了在第1、8和15天分別腹膜內(nèi)給予順鉑30mg/m2 進(jìn)行HIPEC 治療和靜脈內(nèi)給予吉西他濱800 至1 000 mg/m2 進(jìn)行全身治療的聯(lián)合治療方案，每周期 28 d。在化療藥物種 類方面，大部分研究采用了

11、吉西他濱單藥HIPEC治療方案，也有研究采用順鉑+絲裂霉素C的HIPEC方案，且均采用了聯(lián)合全身化療的方式?？偨Y(jié)既往研究的結(jié)果，建議以吉西他濱（1 000 mg/m2）為胰腺癌HIPEC的一線治療藥物。（三）胰腺癌HIPEC患者選擇總結(jié)既往幾項(xiàng)惡性腫瘤HIPEC治療的臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，建議采用以下納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）1875歲的男性和女性胰腺癌確診患者；（2）無淋巴結(jié)受累或淋巴結(jié)受累可切除；（3）除腹膜外，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M0） ; （4）EGCO評分冬2 ; （5）肝功能、心功能、腎功能和骨髓功能良好（中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù) 1500/mm3 ，根據(jù) Cockcroft 公式，血小板150

12、 000/M，肌酐清除率60 ml/min）;進(jìn)入試驗(yàn)前未曾進(jìn)行過CRS + HIPEC治療；（7）患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在腹膜外轉(zhuǎn)移（M1）;胰體尾聯(lián)合脾臟切除術(shù)；腫瘤分化程度高和印戒細(xì)胞的組織學(xué)特征；（4）腫瘤或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)不可切除；（5）與另一種惡性腫瘤疾病共存；（6）嚴(yán)重肝，腎和心血管功能障礙；（7）不能耐受HIPEC治療；（8）在試驗(yàn)前已進(jìn)行化療；（9）孕婦或哺乳期婦女。（四）HIPEC操作流程建議盡管關(guān)于胰腺癌 HIPEC治療的臨床研究較少，但幾種其他的惡性腫瘤HIPEC治療的術(shù)中操作流程為我們提供了借鑒:(1)在HIPEC幵始前30 min ,所有患者均靜脈給予止吐

13、藥，術(shù)后第 天繼續(xù)使用止吐方案(2)術(shù)中首先使用腹膜癌指數(shù)(PCI)評估疾病程度。按指示放置經(jīng)皮流入和流出導(dǎo)管和溫度探頭，暫時(shí)關(guān)閉皮膚，將導(dǎo)管連接到灌注系統(tǒng)。HIPEC設(shè)備具有四個多穿孔導(dǎo)管，兩個導(dǎo)管放置在上腹部(化學(xué)療法輸注)，兩個導(dǎo)管放置在下腹部(流體抽吸和 CO2輸注)。將3 000 ml正常鹽水加熱至 4143 C，并通過腹部循環(huán)。隨后，將化療藥物加入到灌注液中。CO2流入腹腔，產(chǎn)生湍流以改善藥物分布。進(jìn)行高溫化學(xué)灌注90 min，在此期間，如有必要，監(jiān)測并調(diào)整灌注速度、灌注量以及流入和流出溫度。(4)灌注完成后，排干灌注液，并用3 000 ml生理鹽水沖洗。然后以標(biāo)準(zhǔn)方式閉合筋膜和皮膚。在灌注過程中，除多巴胺外，還應(yīng)給予利尿劑以維持尿量在500ml/h。手術(shù)后也使用多巴胺24 h，以保持利尿水平不變。(6) HIPEC術(shù)中需保持腹內(nèi)和腹腔灌注液溫度恒定；溫度太低會降低化療藥物的滲透率，而溫度太高則會對組織有害。(7) 所有患者在ICU觀察1248 h，然后轉(zhuǎn)移至病房。(8) 術(shù)后15 d后，患者幵始進(jìn)行常規(guī)輔助化療。四、結(jié)語 綜上所述