晚期胰腺癌內(nèi)科治療進(jìn)展(完整版)

1、2020年晚期胰腺癌內(nèi)科治療迸展（完整版）胰腺癌是消化系統(tǒng)中常見的最致命的惡性腫瘤，發(fā)布于2018年的全 球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球每年新發(fā)胰腺癌病例約45.89萬人，每年 因罹患胰腺癌所致的死亡人數(shù)約為43.22萬人。中國國家癌癥中心 2019年收集的胰腺癌的數(shù)據(jù)顯示發(fā)病率為6.92/10萬，新發(fā)病例約 占全部惡性腫瘤的4.31%，位列第10位；病死率為6.16/10萬，每 年死亡病例約占全部惡性腫瘤的3.78%，位列第7位，且城市地區(qū)和 農(nóng)村地區(qū)相比較，發(fā)病率及病死率均較往年増多。胰腺癌發(fā)病率在全 球范圍內(nèi)呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢,而且胰腺癌惡性程度極高,其病死 率基本等于發(fā)病率，胰腺癌的病死率

2、可能繼續(xù)上升，將嚴(yán)重威脅和影 響人類的身體健康。胰腺癌具體的病因及發(fā)病機(jī)制目前暫不明確，早 期臨床表現(xiàn)不明顯，發(fā)展迅速、惡性程度極高且預(yù)后差，這都導(dǎo)致了 胰腺癌的難治性和高致死率。也正是因?yàn)樵缙诎Y狀不典型，臨床體征 不明顯，大多數(shù)患者確診時已屬局部進(jìn)展期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，此情況 下手術(shù)治療機(jī)會低，效果不理想。近年來，惡性腫瘤治療技術(shù)不斷發(fā) 展,胰腺癌患者的總生存期已有所延長。在這里本文將對晚期胰腺癌 的治療硏究進(jìn)展進(jìn)行回顧和總結(jié)，從目前基本的治療方法，探討可能 出現(xiàn)新的突破，為胰腺癌治療提供新的思路。01 一線化療策略 在一線治療中，用于治療晚期胰腺癌的有效方案相對其他惡性腫瘤較 少。晚期胰腺癌

3、一線治療更新較少，幾種化療藥物單獨(dú)或聯(lián)合使用， 都顯示出無明顯無進(jìn)展生存期的改善，最主要表現(xiàn)為無總體生存期的 改善。直至1997年吉西他濱的批準(zhǔn)使用之前，氟尿嚅卩定一直是晚期 胰腺癌治療標(biāo)準(zhǔn)用藥。吉西他濱較氟尿嚅唳顯著提高了臨床療效、中 位無進(jìn)展生存期和總生存期，且具有可耐受性。為了進(jìn)一步提高晚期胰腺癌的預(yù)后，各國逐漸開展了聯(lián)合用藥的研究。 關(guān)鍵的PRODIGE4ACCORD11臨床試驗(yàn)在75歲以下的晚期胰腺癌患 者中進(jìn)行。比較了氟尿噸唳聯(lián)合亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉗 （FOLFTRINOX ）方案和吉西他濱單藥，F(xiàn)OLFTRINOX組總體生存率 顯著提高。然而，化療的相關(guān)毒性，包括血液系統(tǒng)

4、毒性和非血液系統(tǒng) 毒性，F(xiàn)OLFTRINOX較吉西他濱單藥組均更加嚴(yán)重。為了減少FOLFTRINOX毒副反應(yīng),多個改良后的FOLFTRINOX試驗(yàn) 被應(yīng)用。一項(xiàng)薈萃分析納入11個硏究，其中共包含563例晚期胰腺 癌患者，分析進(jìn)展期胰腺癌患者應(yīng)用改良FOLFTRINOX的效果。硏 究顯示，轉(zhuǎn)移性胰腺癌6個月和1年的總生存率分別為79.7%和 47.6% ,無進(jìn)展生存率則分別為56.3%和20.6% ,而3/4級毒性反應(yīng) 主要為中性粒細(xì)胞減少（23%），乏力（11.5% ），腹瀉（10.1%） 等,較未改良組明顯減少。替吉奧，口服氟尿D密唳類化療藥，同樣被用于治療不可切除的胰腺癌， 項(xiàng)m期硏究比較

5、吉西他濱單藥，替吉奧單藥和吉西他濱聯(lián)合替吉奧， 替吉奧在改善總體生存期（os）方面不亞于吉西他濱。改良后的 FOLFTRINOX ,以替吉奧替代氟尿0密卩定和亞葉酸鈣（SOXIRI ） z在一 項(xiàng)II期研究中進(jìn)行。SOXIRI顯示出可控制的毒性和有希望的抗腫瘤效 果。而且,SOXIRI的另一個好處是不需要放置中心靜脈。因此Zs-IROX 對轉(zhuǎn)移性胰腺癌也可以作為另一種治療選擇。見表1. 1改ft FOLARNOX ft晩觴膜腺越中的核用年份化行位PFS中ttOS總反阪龜3/4緇粒細(xì)3/4級腹洱3/4 atx力方案on(%)屜茲少（(%)Li轉(zhuǎn)2017中國改 Q KOLKIRINOX627.01

6、0.332.529.03.26.55aka 等2018日A改良 F01.FIR1KOX695.511.237.747.S10.15.82018MB改 R bOl.blRJNOX428.1J3.735.766.70.033.3如準(zhǔn) FO1.FIR1NOX8.71X939.883.013.637.5Akahori 尊J2019日本SOXIRI357.417.722.854.09.06.02013年的MPACT試驗(yàn)中，VonHoff等報(bào)告，吉西他濱聯(lián)合 白蛋白紫杉醇作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的一線治療方案優(yōu)于吉 西他濱單藥。硏究顯示，白蛋白紫杉醇吉西他濱組的中位生存 期為8.5個月，吉西他濱組為6.7個月

7、。雖然化療毒性反應(yīng)均 可耐受，3/4度中性粒細(xì)胞減少、乏力及外周神經(jīng)病變更多見 于吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇化療組。盡管細(xì)胞毒藥物化療為轉(zhuǎn)移性疾病提供了巨大的生存優(yōu)勢，新型藥物 正在積極硏究中。CPI-613 ,三竣酸循環(huán)抑制劑，在I期臨床試驗(yàn)中 與改良FOLFTRINOX聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療，表現(xiàn)出生存期 望，完全反應(yīng)率和客觀反應(yīng)率分別為17%和61%。目前，該研究的DI 期臨床試驗(yàn) AVENGER500 （ ClinicalT 注冊號：NCT03504423 ）正在進(jìn)行中，結(jié)果將備受期待。PEGPH20 ,可降解 細(xì)胞外基質(zhì)中的透明質(zhì)酸,是近年來備受關(guān)注的課題，直到2

8、019年 底在Halozyme治療中心停止開發(fā)。盡管II期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，與吉 西他濱/白蛋白紫杉醇聯(lián)合使用時，無進(jìn)展生存期明顯改善，但在m期 安慰劑對照隨機(jī)對照研究HALO-301中，三藥聯(lián)合療法未能達(dá)到OS 的主要終點(diǎn)。02新輔助治療后轉(zhuǎn)化手術(shù)在過去10年的時間里，新輔助化療后轉(zhuǎn)化手術(shù)治療被提出來，并越 來越多的應(yīng)用到不可切除的胰腺癌上，尤其局部晚期胰腺癌（LAPC ）。 LAPC患者既往被認(rèn)為無手術(shù)指征，或者說因腫瘤侵犯動靜脈致手術(shù) 難度極高，而新輔助治療可改善這種局面，主要因?yàn)椋簯?yīng)用新輔助 化療將腫瘤分期降至邊緣可切除，或甚至可切除腫瘤，不需要行動脈 切除術(shù)，對化療有反應(yīng)或至少在新輔助

9、治療期間無系統(tǒng)進(jìn)展的患者 進(jìn)行生物學(xué)篩選，使腫瘤的生物學(xué)侵襲性降低，增加手術(shù)機(jī)會，實(shí) 現(xiàn)真正的根治性（RO ）切除，以改善術(shù)后生存。在2010年，一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述和薈萃分析報(bào)告了新輔助化療后的反應(yīng) 率和切除率。該系統(tǒng)性綜述共納入111個研究，共4394例具中46% 被歸類為不可切除的患者。這些人中的大部分接受氟尿嚅卩定或吉西他 濱為基礎(chǔ)的化療（FOLFTRINOX方案當(dāng)時尚未被引進(jìn)）。結(jié)果顯示 4.8%的患者完全緩解,30.2%的患者部分緩解。在邊緣可切除胰腺癌 和LAPC ,有33%的切除率。試驗(yàn)組患者的中位生存期對比可切除患 者的中位生存期分別為20個月和23個月，提示不可切除患者在接受 新

10、輔助化療治療后總生存獲益與可切除患者無明顯差別。2016年海德 堡團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)硏究，該項(xiàng)研究納入了 575例接受新輔助化療的患 者，其中有292例接受了手術(shù)治療，中位總生存時間長達(dá)術(shù)后15.3 個月，見表2。表2新箱助治療后族化手斤対竝期就廉霜患者生存期影皿年價觸斛療方案行糕手術(shù)（W）中位PFS（川中位OS(fl)Hackcn等2016575FOLFIR1NOX/吉西他浜/其他29215.3（術(shù)后）Wright 評201623FOLFIRNOX/S?ii 他濱2334Ulusalcarya 軟匂201937FOLFIRINOX1112未達(dá)到Kandel宰近201842242.7/102 年F

11、rigerx)等201724FOLFIRlNOX/$fitt 單飆聯(lián)合24275603、二線治療方式雖然以FOLFTRINOX和吉西他濱/白蛋白紫杉醇為一線化療的療法提 高了不可切除胰腺癌的生存期,疾病進(jìn)展最終發(fā)生在幾乎所有患者身 上。因此，為了提高這些患者的生存期，需要探索有效的二線化療療 法。包含氟尿嘟定、亞葉酸和奧沙利鉗（OFF ）0勺方案，在CONKO-003 試驗(yàn)中與最佳支持療法（BSC）進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，與BSC相比， 患者的生存期更長。另一方面,在HI期臨床試驗(yàn)（PANCREOX試驗(yàn)） 中,奧沙利鉗、氟尿0密卩定和亞葉酸（FOLFOX-6 ）聯(lián)合方案與OFF方 案相似，但在O

12、S的改善上明顯低于氟尿嚅唳聯(lián)合亞葉酸鈣（FF ）方 案/見表3。表3晚期81腺序二線治療方棗比較fVS年份we化療方糸中位PFS(月中2 OS (月HR值-95% (7 TIRhHGill201651FF29久91.78L082.93S4ELOX3.162016117氧尿臨呢/亞葉酸鈣/偌噴體伊立件瞇70.490.921195R尿毛碗/甕葉酸鈣1.54.2151脂頤體供立MW2.74.9loh.等:旳201767S-1L95.80.750.511.0960IRIS3.5.820192905rl80.821629GTASH 83.97.6蛟葉酸竹奧沙利tfli

13、S-hH占8!曲以出占奧十奧沙梢曲HRlSNMQff皈+ ff占輕,TASIMff卉9H柑叫W15 為了提高伊立替康的療效，硏制了納米脂質(zhì)體伊立替康。脂質(zhì)體伊立 替康由脂質(zhì)體納米顆粒包裹的伊立替康的游離基組成。脂質(zhì)體的設(shè)計(jì) 是為了使伊立替康相較于其游離狀態(tài)在循壞中更長時間不被轉(zhuǎn)化為其 活性代謝物(SN-38 )。因此，與游離伊立替康相比，腫瘤內(nèi)伊立替 康和SN-38的濃度更高，維持時間更長。一項(xiàng)全球合作m期試驗(yàn) (NAPOLI-1 )將FF聯(lián)合脂質(zhì)體伊立替康與脂質(zhì)體伊立替康單藥或單 獨(dú)的FF進(jìn)行比較。脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合FF組優(yōu)于FF組和脂質(zhì)體伊 立替康單藥組，且FF聯(lián)合脂質(zhì)體伊立替康對比FF組

14、在生存期的差異 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。脂質(zhì)體伊立替康被全球多個國家批準(zhǔn)用于胰腺癌的 治療，且被認(rèn)為胰腺癌吉西他濱基礎(chǔ)化療后的二線化療的標(biāo)準(zhǔn)治療。04靶向治療21世紀(jì)以后，各種癌癥的治療開始轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)治療。針對某個靶點(diǎn)的分 子靶向治療已成為惡性腫瘤的新型治療方式。分子靶向藥物的優(yōu)點(diǎn)包 括特異性、在藥代動力學(xué)上的可預(yù)測性，且血清半衰期相當(dāng)長，這些 可能使患者所需藥物劑量減少。其靶點(diǎn)主要包括表皮生長因子(EGFR/Erb1 )、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF )、人表皮生長因子受體 2/人紅細(xì)胞癌基因B2 ( HER2/ERBB2 )、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR )、胰島素樣生長因子1 ( IGF-1 )

15、。表皮生長因子受體(EGFR ) 與多種癌癥相關(guān)的信號通路相關(guān)，在化療/放療耐藥、血管生成和凋亡 中發(fā)揮作用。在胰腺癌患者中，30%89%的病例EGFR過表達(dá)。c -ERBB-1原癌基因是編碼EGFR的基因，在正常胰腺中，c-ERBB-1 僅在朗格漢斯細(xì)胞的胰島中表達(dá)，但在胰腺癌細(xì)胞系中，它在高達(dá) 85%的導(dǎo)管腺癌中過表達(dá)。厄洛替尼是最早被食品藥品監(jiān)督管理局(FDA )批準(zhǔn)用于晚期胰腺癌 的靶向藥物，其與吉西他濱聯(lián)合用藥對比吉西他濱單藥治療晚期胰腺 癌時，顯示出較好的療效,且不良反應(yīng)均可耐受。西妥昔單抗作為一種單克隆抗體，無論是單獨(dú)使用還是與放療聯(lián)合使 用，均表現(xiàn)出良好的耐受性，不良反應(yīng)包括惡

16、心、體重減輕、皮疹、 虛弱和腹痛。Kullmann等評價了吉西他濱、奧沙利鉗與西妥昔單抗(GEMOXCET)在轉(zhuǎn)移性胰腺癌中作為一線療法的臨床效果。該研究 顯示，中位PFS為3.9個月，中位OS為7.1個月。盡管有39%的患 者從治療中獲得了臨床益處，但該研究得出結(jié)論，吉西他濱、奧沙利 鉗與西妥昔單抗的聯(lián)合應(yīng)用并沒有提高轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的反應(yīng)率或 生存率。VEGF受體是酪氨酸激酶家族的另一個成員。VEGF使腫瘤獲得充足的 血液供應(yīng)，從而使細(xì)胞繼續(xù)増殖。VEGF過表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)。Hobday等開展了貝伐單抗和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR )抑 制劑替西羅莫司聯(lián)合用于晚期胰腺癌的I /期研

17、究，整個隊(duì)列的中位 無進(jìn)展生存期和總生存期分別為8.4個月和12.6個月，其中轉(zhuǎn)移性疾 病患者的中位總生存期為10.1個月。較常見3/4級毒副反應(yīng)分別為： 中性粒細(xì)胞減少52% ,嗜睡32%，腹瀉18% ,手足綜合征18%。吉 西他濱、卡培他濱、厄洛替尼和貝伐珠單抗的聯(lián)合用藥是可行的，毒 副作用在可控范圍內(nèi),并在良好的表現(xiàn)狀態(tài)人群中顯示了令人鼓舞的 療效數(shù)據(jù)。胰島素樣生長因子(IGF )是胰腺癌中過表達(dá)的一種信號蛋白。高水平 的IGF-1與高侵襲性腫瘤和不良預(yù)后相關(guān)。2015年一項(xiàng)ID期隨機(jī)安 慰劑對照試驗(yàn)(GAMMA試驗(yàn))，比較IGF-1受體單克隆抗體 ganitumab聯(lián)合吉西他濱和吉西他

18、濱加安慰劑一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺 癌,結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用吉西他濱相比，ganitumab聯(lián)合吉西他濱 具有可控制的毒性，但不能改善轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的os。乳腺癌基因1/2 ( BRCA1/2 )突變發(fā)生在大約2%的胰腺癌患者中， 這些患者可以嘗試PARP抑制劑例如奧拉帕尼(olaparib )和維利帕 尼(veliparib )治療。POLO試驗(yàn)評價奧拉帕尼對生殖系BRCA突變 和鉗類一線治療后未發(fā)生進(jìn)展轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌患者的維持治療療效。154例患者被隨機(jī)分為奧拉帕尼和安慰劑組，無進(jìn)展生存時間分別位 7.4個月和3.8個月，但遺憾的是，實(shí)驗(yàn)組中位OS較對照組無明顯優(yōu) 勢,3-4級不良反應(yīng)也較對照組多。基于奧拉帕尼在中位PFS上明 顯的優(yōu)勢，在2019年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)奧拉帕尼用于生殖系BRCA1/2 突變、良好的性能狀態(tài)以及至少4到6個月的化療后無疾病進(jìn)展的患 者。05免疫治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑最近被證明可以延長各種晚期癌癥患者的生存，包 括黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌。兩種類型的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，即，抗 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4 ( CTLA-4 )抗體和抗程序性死亡受體 1 ( PD-1 )或抗程序性死亡配體1 ( PD-L1 )抗體作為單一療法或聯(lián) 合療法被開發(fā)和使用。到目前為止，雖然一些免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng) 被硏究作為單一