口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析

1、口服固體制劑處方工藝變更的 技術(shù)要求及案例分析 目錄 變更的特點(diǎn) 總體研究思路 技術(shù)要求及案例分析 小結(jié) 口服固體制劑處方工藝變更的特點(diǎn) n申報(bào)情況：申報(bào)量大，研究不完善情況較多 n變更原因：通常目標(biāo)是解決生產(chǎn)和質(zhì)量控制中 的實(shí)際問題 n處方工藝特點(diǎn)：處方組分多、工藝步驟多、工 藝類型多，變更的情況復(fù)雜 n歷史遺留問題：很多早期批準(zhǔn)的品種在上市前 研究不足，需要在變更研究的過程中彌補(bǔ) 總體研究思路 n在風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究，證明 變更的合理性和可行性 變更理由 相應(yīng)的研究變更內(nèi)容 變更程度和風(fēng)險(xiǎn)分析 變更研究的基本依據(jù) n共性要求 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一） 相關(guān)的研究指導(dǎo)

2、原則 其他資料 n個(gè)性特點(diǎn) 原料藥的特性 制劑的特性 變更對(duì)藥品的影響程度 研究用樣品的考慮 類 變 更 顯著變化 單憑藥學(xué)研究工作可能無法完全證明 可能需要進(jìn)行生物等效性研究 類 變 更 中等程度變化 通過相應(yīng)的藥學(xué)研究工作證明變更前后產(chǎn)品品質(zhì) 一致 一般不需要進(jìn)行體內(nèi)研究 類 變 更 微小變化 對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生 影響，所需研究較為簡單 風(fēng)險(xiǎn)增加 n處方變更處方變更 變更輔料來源、型號(hào)和級(jí)別 變更輔料用量 變更輔料的種類 n工藝變更工藝變更 增加過程控制方法或嚴(yán)格控制限度 變更制劑的形狀、尺寸 變更生產(chǎn)設(shè)備（不同生產(chǎn)原理的設(shè)備） 變更制劑生產(chǎn)過程 固體口服制劑變更技

3、術(shù)要求及案例分析 原輔料 的性質(zhì) 處方工 藝研究 工藝驗(yàn)證質(zhì)量研究BE評(píng)估 穩(wěn)定性 研究 研究過程中各部分內(nèi)容相互關(guān)聯(lián)、相互支持 應(yīng)根據(jù)變更內(nèi)容和變更對(duì)質(zhì)量的影響程度確定研究項(xiàng)目 和研究內(nèi)容 變更變更 類型類型 原料原料輔料輔料處方處方工藝工藝 驗(yàn)證驗(yàn)證 有關(guān)有關(guān) 物質(zhì)物質(zhì) 溶出釋溶出釋 放放 BE 處方變更 變更輔料用量 （大幅度） 變更輔料種類 （大幅度） 工藝變更 普通片變更形狀 緩釋片變更形狀 一般需要研究 選擇性的進(jìn)行、簡化研究 一般無需進(jìn)行 應(yīng)該注意具體問題具體分析 原料 n應(yīng)結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)對(duì)制劑處方工藝需關(guān)注的 內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估 n對(duì)于口服固體制劑，重點(diǎn)關(guān)注與藥物溶出行為、穩(wěn)

4、定性及體內(nèi)吸收、療效相關(guān)的理化性質(zhì)：溶解性、穩(wěn) 定性（光照、溫度、濕度、pH敏感性等）、晶型、粒 度、溶劑化物或水合物、BCS分類的情況等 案例分析：XXXX片 n變更理由：改變工藝，提高生產(chǎn)效率 n變更事項(xiàng)：由主藥與輔料熔融分散后制粒，改為主藥 直接粉碎后濕法混合制粒。 n變更評(píng)估 難溶性藥物，存在多晶型問題（其中B晶型為有效 晶型）。 由于主成分在熔融狀態(tài)和直接粉碎的狀態(tài)下，其 晶型可能會(huì)發(fā)生變化，進(jìn)而對(duì)產(chǎn)品的臨床效果造成影 響，屬于重大變更。 n變更研究：應(yīng)建立有針對(duì)性的方法，證明變更前后制 劑中原料晶型沒有發(fā)生變化。 輔料 n重點(diǎn)評(píng)價(jià)新增輔料使用的合理性（安全性的評(píng)估、 相容性考察）。

5、 n對(duì)于早期上市的品種，應(yīng)對(duì)處方中非常規(guī)輔料的試 驗(yàn)進(jìn)行合理性分析。 案例：XXX顆粒 n變更理由：改善產(chǎn)品的口感和溶化性 n變更內(nèi)容：新增了兩種輔料十二烷基硫酸鈉、三氯蔗 糖 n變更評(píng)估： 十二烷基硫酸鈉：主成分水溶性較差，可以改善藥物 的疏水性；收載于各國藥典，用量符合口服安全限度。 三氯蔗糖：作為矯味劑替代蔗糖，收載于美國藥典、 美國食用化學(xué)品法典，無毒、無刺激性，口服不 吸收。 進(jìn)口品處方中也使用了相應(yīng)的輔料。 n變更研究：用量篩選和相容性 處方篩選研究 n處方變更應(yīng)提供處方篩選研究資料 n應(yīng)根據(jù)變更的原因，結(jié)合工藝的特點(diǎn)、原研制劑產(chǎn) 品說明書中的處方信息、重要指控指標(biāo)的對(duì)比研究等 進(jìn)

6、行 n對(duì)同時(shí)申報(bào)多個(gè)規(guī)格的情況，應(yīng)關(guān)注不同規(guī)格之間 處方工藝的異同，以便對(duì)BE試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供依據(jù) 工藝研究 n應(yīng)提供相應(yīng)的工藝研究資料 n涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更，可重點(diǎn)對(duì)變更內(nèi)容進(jìn) 行研究；涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對(duì)完整的生 產(chǎn)工藝進(jìn)行研究。 n處方變更常常也會(huì)帶來相應(yīng)的工藝調(diào)整 n通過工藝研究確定的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)是工 藝驗(yàn)證的重點(diǎn)內(nèi)容 處方工藝研究中關(guān)注的問題 n研究手段的多元性：文獻(xiàn)資料、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、既往生 產(chǎn)經(jīng)驗(yàn) n常規(guī)的質(zhì)量研究項(xiàng)目：硬度、崩解時(shí)限、脆碎度、 含量及含量均勻度、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì) n在研究過程中，還應(yīng)該注意針對(duì)變更內(nèi)容設(shè)置更具 支持性的評(píng)估指標(biāo) 案例：XX

7、X片 n變更理由: 顆粒的流動(dòng)性、可壓性差，導(dǎo)致壓片機(jī)機(jī)械磨損大， 沖模更換頻繁 n變更內(nèi)容：變更處方中的輔料 n變更研究 主要以硬度、溶出度、片重差異為考核指標(biāo)、進(jìn)行了 三個(gè)不同處方的篩選 進(jìn)行三批驗(yàn)證，報(bào)告提供的數(shù)據(jù)包括：批號(hào)、批量、 收率、成品檢驗(yàn)結(jié)果 n變更評(píng)價(jià) 不能說明新處方制備的顆粒在流動(dòng)性和可壓性方面有 明顯改善，變更合理性不足。 針對(duì)變更理由，合理的考察指標(biāo)可以從下面一些角度 來設(shè)計(jì)。 l 原料藥的粒度、晶型、批間差異和控制 l 顆粒的 流動(dòng)性和可壓性：休止角、粒度分布、密度、 孔隙率等。 l壓片過程的觀察：片外觀、邊緣磨損的情況、是否存 在裂片等。 工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證的一般原則

8、和方法（FDA，2008.11） n工藝驗(yàn)證定義：收集并評(píng)估從工藝設(shè)計(jì)階段直到生產(chǎn)的 數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立科學(xué)依據(jù)以證明該工藝能夠始終 如一地生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。 n工藝驗(yàn)證設(shè)計(jì)到產(chǎn)品生命周期及生產(chǎn)中所開展的一系列 內(nèi)容。成功的驗(yàn)證程序取決于來自產(chǎn)品和工藝開發(fā)的信 息與經(jīng)驗(yàn) n生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)： 了解變化來源 檢測變化存在與程度 理解變化與工藝以及最終對(duì)產(chǎn)品參數(shù)的影響 使用與工藝和產(chǎn)品中出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)的方法控制變化 工藝驗(yàn)證 n工藝驗(yàn)證的基本要素： 批號(hào)、批量、生產(chǎn)設(shè)備、工藝條件和關(guān)鍵工藝步 驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍、中間體 控制、各項(xiàng)檢測的抽樣方法及計(jì)劃、檢測方法、驗(yàn)證 結(jié)果。 n關(guān)注

9、重點(diǎn)： l 工藝驗(yàn)證項(xiàng)目應(yīng)依據(jù)變更內(nèi)容合理設(shè)置 l 評(píng)價(jià)方法和評(píng)價(jià)指標(biāo)的合理性 l 工藝驗(yàn)證的批量與設(shè)備相適應(yīng) 工藝驗(yàn)證項(xiàng)目應(yīng)依據(jù)變更內(nèi)容合理設(shè)置 以混合步驟為例 變更情況混合步驟 影響評(píng)估 驗(yàn)證研究 小劑量片濕法制粒 變更為直接壓片 非常重要應(yīng)增加取樣點(diǎn)、取樣頻 次 大劑量片變更處方 中的輔料成分 一般重要按照一般要求進(jìn)行，關(guān) 注變更前后的情況 常釋片增加/刪除 薄膜包衣 不太重要可以不單獨(dú)進(jìn)行 評(píng)價(jià)方法和評(píng)價(jià)指標(biāo)的合理性 以混合均勻度取樣為例 工藝驗(yàn)證的批量 n應(yīng)該與設(shè)備的生產(chǎn)能力相匹配 n風(fēng)險(xiǎn)：無法模擬真實(shí)生產(chǎn)的狀態(tài) 設(shè)備生產(chǎn)能力 混合制粒機(jī)40kg 總混機(jī)80kg 驗(yàn)證批量1萬片 2k

10、g（片重200mg） 不匹配！ 質(zhì)量研究 n質(zhì)量研究的重要性：可行的檢測方法，合理的評(píng)估 指標(biāo)是處方工藝篩選研究的基礎(chǔ)。 n實(shí)際申報(bào)中，很多處方工藝變更的品種因?yàn)橘|(zhì)量研 究不完善而不批準(zhǔn)。 n重點(diǎn)關(guān)注問題 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目、方法和限度的評(píng)估 參比樣品的選擇 有關(guān)物質(zhì)考察和雜質(zhì)譜對(duì)比研究 溶出度對(duì)比研究 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估： n從項(xiàng)目設(shè)置、分析方法和控制限度三個(gè)方面，進(jìn)行 比較分析 l 原料藥的性質(zhì)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； l 現(xiàn)行的藥典標(biāo)準(zhǔn)（中國藥典、USP、EP、BP 等等） l 本品的標(biāo)準(zhǔn) l 雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則 n如果國內(nèi)外藥典或相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)該品種質(zhì)控要求（特別 是某些關(guān)鍵項(xiàng)目，如有關(guān)物質(zhì)、溶出度等）已經(jīng)提高

11、， 應(yīng)相應(yīng)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 案例：對(duì)乙酰氨基酚片的有關(guān)物質(zhì)限度 CP2010原料CP2010制劑BP2013原料BP2013制劑 對(duì)氨基酚 （降解雜質(zhì)） 0.005%0.1%50ppm0.1% 對(duì)氯苯乙酰 胺（毒性雜 質(zhì)） 0.005%10ppm10ppm 其他單雜0.1%0.05%0.25% 總雜0.5%其他總雜不 得過0.1% 質(zhì)量對(duì)比樣品的選擇 n對(duì)原研品進(jìn)行必要的調(diào)查，是否進(jìn)口，劑型，規(guī)格， 包裝形式。 n原則上應(yīng)采用原研產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比。 n如果原研產(chǎn)品已經(jīng)在國內(nèi)上市，但與擬變更制劑的 劑型不同，建議采用相同給藥途徑的原研產(chǎn)品，作為 雜質(zhì)研究雜質(zhì)研究的對(duì)比樣品。 n如果原研產(chǎn)品未在我國上

12、市，應(yīng)選擇合適的參比制 劑，并對(duì)參比樣品的合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)。 有關(guān)物質(zhì)的對(duì)比研究 n方法適用性驗(yàn)證： 處方變更可能引入新的輔料，工藝變化也可能引入新 的雜質(zhì) 應(yīng)評(píng)價(jià)檢測方法對(duì)變更后樣品的適用性、所進(jìn)行的驗(yàn) 證工作是否完善 重點(diǎn)關(guān)注降解雜質(zhì)和毒性雜質(zhì) 必要時(shí)修訂有關(guān)物質(zhì)方法 n雜質(zhì)譜對(duì)比研究： 變更后樣品的雜質(zhì)種類和含量與參比制劑是否一致 超過鑒定限度的雜質(zhì)（尤其是變更后新增的）應(yīng)予以 充分關(guān)注。 溶出/釋放曲線的對(duì)比研究 n方法適用性驗(yàn)證： 對(duì)檢測方法對(duì)變更后樣品的適用性進(jìn)行評(píng)價(jià)，并提 供驗(yàn)證資料 通過方法學(xué)研究確認(rèn)方法（包括溶出方法、介質(zhì)、 轉(zhuǎn)速等）是否適用于變更后的樣品 n處方工藝變更可能引

13、入新的輔料，溶出度檢查方法也 可能發(fā)生變更，需要對(duì)溶出量測定方法是否適用進(jìn)行 方法學(xué)驗(yàn)證 常釋制劑 n應(yīng)首先確認(rèn)其BCS（生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)） 藥物的溶解性 藥物對(duì)腸壁的滲透性 BCS 類高溶解性、高滲透性 BCS 類低溶解性、高滲透性 BCS 類高溶解性、低滲透性 BCS類低溶解性、低滲透性 高溶解性，高通透性的原料藥 n餐后胃平均保留（排空）T50%是15-20min n當(dāng)藥物在0.1M鹽酸中15min溶出85%以上時(shí)，一般 認(rèn)為藥物體內(nèi)吸收速度與程度不再依賴于胃排空速率。 n如藥物溶出比胃排空速率慢，則需要在多種介質(zhì)中 對(duì)藥物溶出行為進(jìn)行考察。 n溶出比較試驗(yàn) 介質(zhì)：建議首選900ml0

14、.1M鹽酸溶液 方法：轉(zhuǎn)籃法（100r/min），槳法（50r/min） 如果15min85%，多種pH介質(zhì)比較 高溶解性，低通透性的原料藥 n藥物的滲透過程是吸收的主藥限速步驟 n首選標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢查條件 低溶解性的原料藥 n藥物的溶出過程會(huì)影響體內(nèi)吸收 n溶出比較試驗(yàn)要求不同pH介質(zhì)進(jìn)行溶出比較，如水、 0.1M鹽酸溶液、pH4.5-7.5緩沖液 n一般不使用含有機(jī)溶劑的介質(zhì)，有充分依據(jù)，介質(zhì)中 可加適量的表面活性劑 n原料藥和處方中輔料屬于pH非敏感型的，溶出曲線比 較可僅采用2種緩沖體系進(jìn)行 穩(wěn)定性研究 n實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 一般應(yīng)采用3批變更后樣品進(jìn)行6個(gè)月加速及長期留 樣考察 應(yīng)涵蓋與變更內(nèi)

15、容密切相關(guān)的項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)價(jià)，并分 析其變化趨勢 根據(jù)研究結(jié)果，貯藏條件和有效期 n關(guān)注問題 關(guān)鍵項(xiàng)目不能缺失 數(shù)據(jù)報(bào)告應(yīng)準(zhǔn)確（符合要求？） 對(duì)明顯的趨勢性變化應(yīng)分析和研究 BE評(píng)估 n一般來說，類變更可能影響到體內(nèi)效果的發(fā)揮， 應(yīng)該進(jìn)行BE研究 n具體情況應(yīng)結(jié)合變更類型、原料藥性質(zhì)、既往研究 基礎(chǔ)、原研品信息、國內(nèi)外相關(guān)的資料進(jìn)行評(píng)估 n申請(qǐng)免除生物等效性實(shí)驗(yàn)，可考慮進(jìn)行臨床驗(yàn)證 案例：XXXX緩釋片 n變更理由：制粒工序變更 n變更內(nèi)容：產(chǎn)品的制粒工序由A地點(diǎn)變?yōu)锽地點(diǎn)，處方 工藝變更前后基本一致 n變更評(píng)估： 緩釋機(jī)理為骨架緩釋型，制粒工藝為關(guān)鍵工藝步驟， 對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量的一致性影響很大。 當(dāng)

16、血藥濃度高于治療范圍時(shí)，不良反應(yīng)出現(xiàn)的機(jī)率增 大，通常進(jìn)行個(gè)體化治療，部分患者用藥劑量需根據(jù) 臨床監(jiān)測進(jìn)行調(diào)整 n研究內(nèi)容 由于劑型和藥物臨床特性，應(yīng)進(jìn)行BE研究 案例回顧：XXX薄膜包衣 n變更理由變更理由：去包裝暴露時(shí)間過長會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品包衣層變 微黃，不能符合“白色或類白色”的性狀要求 n變更內(nèi)容變更內(nèi)容： 在片芯處方及工藝不變的前提下，對(duì)包衣的處方進(jìn) 行優(yōu)化 增加羥丙甲纖維素（4-10mPa）、羥丙甲纖維素 （30-60mPa）兩種輔料，用二氧化鈦取代滑石粉，增 加了遮光效果。 n變更評(píng)估變更評(píng)估：產(chǎn)品臨床療效確切，與原研品規(guī)格一致， 變更提高產(chǎn)品的質(zhì)量，合理 n變更研究 原料特點(diǎn)： 水溶

17、性較好 存在多晶型，但由于僅變更了包衣材料，片芯的處 方和制備工藝未變，可以不再要求。 輔料： 片芯處方不變 衣膜新增三種輔料：二氧化鈦、羥丙甲纖維素 （410mPa）、羥丙甲纖維素（30-60mPa） 新增輔料與主成分1：1混合進(jìn)行了相容性實(shí)試驗(yàn)， 分別在強(qiáng)光、高溫、高濕的條件下放置10天，考察其 外觀、有關(guān)物質(zhì)與含量 n處方篩選 影響因素試驗(yàn)下的樣品，以有關(guān)物質(zhì)、含量和溶出 度為指標(biāo)，對(duì)包衣液成分、比例、包衣厚度也進(jìn)行了 篩選，最終確定處方。 n工藝研究和驗(yàn)證 由于包衣成分變化，因此由一次包衣變更為兩次包 衣 僅進(jìn)行了包衣工藝的變更，因此進(jìn)行包衣工序的驗(yàn) 證 驗(yàn)證參數(shù)包括：高效包衣機(jī)預(yù)熱、噴霧包衣液1、第 一次干燥、噴霧包衣液2、第二次干燥的工藝參數(shù)控制 情況，各批次產(chǎn)品的質(zhì)量檢測結(jié)果 n質(zhì)量研究 研究依據(jù)：原標(biāo)準(zhǔn)、USP、中國藥典2010年版增補(bǔ)本 征求意見稿 有關(guān)物質(zhì)： l研究了主要降解雜質(zhì)雜質(zhì)和雜質(zhì)，已知雜質(zhì)選擇 同USP l由于有關(guān)物質(zhì)流動(dòng)性比例調(diào)整，進(jìn)行了全面的方法學(xué) 驗(yàn)證 l自制品的雜質(zhì)水平不低于市售 l根據(jù)穩(wěn)定性結(jié)果制定了有關(guān)物質(zhì)限度，嚴(yán)于USP限度 溶出度對(duì)比分析： l檢測方法的驗(yàn)證：輔料干擾 lpH1.0、pH5.4、pH6.8