《醫(yī)學免疫學教學課件》11 innate immunity

1、第十一講第十一講 第十一章第十一章 其他免疫細胞其他免疫細胞 第十五章第十五章 固有免疫應答固有免疫應答 主主 要要 內內 容容 n概述概述 n固有免疫的組成固有免疫的組成 n固有免疫應答固有免疫應答 n固有免疫的生物學意義固有免疫的生物學意義 第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 n免疫系統(tǒng)的功能免疫系統(tǒng)的功能 免疫防御、免疫自穩(wěn)、免疫監(jiān)視免疫防御、免疫自穩(wěn)、免疫監(jiān)視 n免疫應答免疫應答 -固有免疫固有免疫（天然免疫）：（天然免疫）： 生來即有，泛特異性，無記憶性生來即有，泛特異性，無記憶性 - 適應性免疫適應性免疫（獲得性免疫、特異性免疫）：（獲得性免疫、特異性免疫）： 后天獲得，高度特異性，免疫記憶

2、后天獲得，高度特異性，免疫記憶 免免 疫疫 固有免疫固有免疫 屏障結構屏障結構 體表屏障：物理、化學、生物屏障體表屏障：物理、化學、生物屏障 內部屏障：血腦屏障、血胎屏障內部屏障：血腦屏障、血胎屏障 吞噬細胞：中性粒細胞、單核吞噬細胞：中性粒細胞、單核/巨噬細胞巨噬細胞 其他細胞其他細胞：NK、gdgdT、B1、NKT、肥大細胞、肥大細胞、 嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞等嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞等 體液中的抗菌物質：補體、細胞因子、防御素、抗體液中的抗菌物質：補體、細胞因子、防御素、抗 微生物肽、溶菌酶等微生物肽、溶菌酶等 適應性免疫適應性免疫 體液免疫：抗體體液免疫：抗體 細胞免疫細胞免疫

3、CTL Th及其釋放的及其釋放的CK 第二節(jié)第二節(jié) 固有免疫系統(tǒng)的組成固有免疫系統(tǒng)的組成 * * 屏障結構屏障結構 -體表屏障體表屏障 -內部屏障內部屏障 * * 參與天然免疫的分子參與天然免疫的分子 * * 參與天然免疫的細胞參與天然免疫的細胞 固有免疫系統(tǒng)的組成固有免疫系統(tǒng)的組成 一、屏障結構一、屏障結構(Barriers) n物理屏障：物理屏障：皮膚黏膜、腸皮膚黏膜、腸 蠕動、呼吸道上皮纖毛運蠕動、呼吸道上皮纖毛運 動、尿液沖洗。動、尿液沖洗。 n化學屏障化學屏障：汗腺分泌的乳：汗腺分泌的乳 酸、皮脂腺分泌的不飽和酸、皮脂腺分泌的不飽和 脂肪酸、胃酸、呼吸道和脂肪酸、胃酸、呼吸道和 消化

4、黏液中的溶菌酶、抗消化黏液中的溶菌酶、抗 菌肽、補體等。菌肽、補體等。 n生物學屏障：生物學屏障：皮膚黏膜寄皮膚黏膜寄 生的正常菌群，如大腸桿生的正常菌群，如大腸桿 菌可分泌細菌素抑制厭氧菌可分泌細菌素抑制厭氧 菌和革蘭氏陽性菌定居和菌和革蘭氏陽性菌定居和 繁殖。繁殖。 體體 表表 屏屏 障障 內部屏障 n血腦脊液屏障血腦脊液屏障 n血胎屏障血胎屏障 n血血- -胸腺屏障胸腺屏障 n氣氣- -血屏障血屏障( (又稱作呼吸膜又稱作呼吸膜) ) n血血- -尿屏障尿屏障( (又稱濾過膜又稱濾過膜) ) n血血- -睪屏障睪屏障 二、二、參與天然免疫的分子參與天然免疫的分子 補體補體 細胞因子細胞因

5、子 抗微生物肽抗微生物肽 溶菌酶溶菌酶 急性期蛋白急性期蛋白 天然抗體天然抗體 炎性介質炎性介質 天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫系統(tǒng)的組成 參與天然免疫的分子參與天然免疫的分子 n補體系統(tǒng)補體系統(tǒng) * * 感染早期，抗體尚未產生時，通過凝集素或旁感染早期，抗體尚未產生時，通過凝集素或旁 路途徑激活補體；感染中后期，抗體產生后，可路途徑激活補體；感染中后期，抗體產生后，可 通過經典途徑激活補體引起溶菌，發(fā)揮第一道防通過經典途徑激活補體引起溶菌，發(fā)揮第一道防 御功能。御功能。 * * 趨化趨化(C3a(C3a、C5aC5a、C567)C567)、 調理（調理（C3bC3b）、免）、免 疫粘附疫粘附(C

6、3b)(C3b)及促炎作用及促炎作用(C3a(C3a、C4aC4a、C5a)C5a)。 n細胞因子細胞因子 * *機體受微生物感染后，激活的細胞可產生多種機體受微生物感染后，激活的細胞可產生多種 細胞因子，引起炎性反應，產生抗病毒、抗腫瘤細胞因子，引起炎性反應，產生抗病毒、抗腫瘤 和免疫調節(jié)作用。和免疫調節(jié)作用。 抗微生物肽（antimicrobial peptide） n具有抗微生物活性短肽的總稱，又稱為抗菌肽。具有抗微生物活性短肽的總稱，又稱為抗菌肽。 n廣泛存在于細菌、動植物和人類，經誘導而合成，廣泛存在于細菌、動植物和人類，經誘導而合成， 在機體抵抗病原體的入侵方面起著重要的作用，被在

7、機體抵抗病原體的入侵方面起著重要的作用，被 認為是缺乏特異性免疫功能生物的重要防御成分。認為是缺乏特異性免疫功能生物的重要防御成分。 n具有廣譜殺菌作用具有廣譜殺菌作用, ,大多數(shù)對大多數(shù)對G+G+菌有較強的殺滅作菌有較強的殺滅作 用用, ,有些則對有些則對G-G-菌和菌和G+G+菌均起作用。對某些真菌、菌均起作用。對某些真菌、 原生動物原生動物, ,尤其對耐藥性細菌有殺滅作用尤其對耐藥性細菌有殺滅作用, ,并能選擇并能選擇 性地殺傷腫瘤細胞性地殺傷腫瘤細胞, ,抑制乙型肝炎病毒的復制。抑制乙型肝炎病毒的復制。 n溶菌酶溶菌酶 * * 一種不耐熱的低分子量堿性蛋白質，存在一種不耐熱的低分子量堿

8、性蛋白質，存在 于組織和體液中，主要對于組織和體液中，主要對G+G+菌具有溶解作用。菌具有溶解作用。 * * 人體內許多組織及體液中都含有溶菌酶，人體內許多組織及體液中都含有溶菌酶， 以眼淚、乳汁、唾液、腸道以及吞噬細胞溶以眼淚、乳汁、唾液、腸道以及吞噬細胞溶 酶體顆粒中含量較多。酶體顆粒中含量較多。 * * 能直接水解能直接水解G+G+菌細胞壁中乙酰葡糖胺與乙菌細胞壁中乙酰葡糖胺與乙 酰胞壁酸分子間的連接，使細胞壁破壞，水酰胞壁酸分子間的連接，使細胞壁破壞，水 分進入，細胞崩解。分進入，細胞崩解。 急性期蛋白 n當機體受到感染或創(chuàng)傷時，活化的巨噬細胞分泌當機體受到感染或創(chuàng)傷時，活化的巨噬細胞

9、分泌 TNF-TNF-、IL-1IL-1、IL-6IL-6等細胞因子，引起急性期反應等細胞因子，引起急性期反應 （acute phase reactionacute phase reaction），作用于肝細胞使之合），作用于肝細胞使之合 成分泌急性期蛋白（成分泌急性期蛋白（acute phase proteinacute phase protein）。）。 nC-C-反應蛋白（反應蛋白（C-reactive proteinC-reactive protein，CRPCRP）：）：能結合某些能結合某些 細菌的磷酸膽堿部分以及真菌細胞壁的細菌的磷酸膽堿部分以及真菌細胞壁的LPSLPS， 能調理細

10、菌能調理細菌 被吞噬，并能通過結合被吞噬，并能通過結合C1qC1q活化補體級連反應。活化補體級連反應。 n甘露糖結合凝集素（甘露糖結合凝集素（mannose-binding lectinmannose-binding lectin，MBLMBL）：）： 促進吞噬，并通過促進吞噬，并通過MBLMBL途徑激活補體途徑激活補體 急性期蛋白及功能急性期蛋白及功能 n天然抗體天然抗體 * * 正常人體內存在低水平的正常人體內存在低水平的IgM IgM 和和IgGIgG抗體，抗體， 未經抗原刺激就在體內的血清中出現(xiàn)，叫做未經抗原刺激就在體內的血清中出現(xiàn)，叫做 “天然抗體天然抗體”。 * * 天然抗體能識別

11、并中和感染因子，它們可天然抗體能識別并中和感染因子，它們可 能是由于人體長期暴露于環(huán)境中的潛在致病能是由于人體長期暴露于環(huán)境中的潛在致病 菌所致。菌所致。 炎炎 性性 介介 質質 n促炎細胞因子促炎細胞因子（TNF-a-a、IL-1,6,8-1,6,8，IFN-g g) ) 可致炎、致熱、促進肝臟合成急性期蛋白、可致炎、致熱、促進肝臟合成急性期蛋白、 趨化和激活吞噬細胞及其他免疫細胞、抑制趨化和激活吞噬細胞及其他免疫細胞、抑制 病毒復制及胞毒作用。病毒復制及胞毒作用。 n活性氧和活性氧和NONO參與對病原體的殺傷。參與對病原體的殺傷。 n脂質介質脂質介質（如（如前列腺素、前列腺素、PAF等）參

12、與炎癥等）參與炎癥 反應，利于局限病原體及炎性細胞向炎癥灶反應，利于局限病原體及炎性細胞向炎癥灶 的滲出。的滲出。 促炎細胞因子趨化和激活免疫細胞促炎細胞因子趨化和激活免疫細胞 三、三、參與天然免疫的細胞參與天然免疫的細胞 吞噬細胞：吞噬細胞：中性粒細胞、單核中性粒細胞、單核/巨噬細胞巨噬細胞 淋巴細胞：淋巴細胞：NK細胞、細胞、gdgdT細胞、細胞、B1細胞、細胞、 NKT 細胞細胞 其它細胞：其它細胞：肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿 性粒細胞等性粒細胞等 天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫系統(tǒng)的組成 l單核單核/ /巨噬細胞巨噬細胞 (monocyte/macrophag

13、e)(monocyte/macrophage) l中性粒細胞中性粒細胞(neutrophil)(neutrophil)：也叫多：也叫多 形核細胞（形核細胞（polymorphonuclear polymorphonuclear cellcell，PMNPMN） （一）吞（一）吞 噬噬 細細 胞胞(Phagocyte) 1 1、單核巨噬細胞（參見、單核巨噬細胞（參見APCAPC） (monocyte/macrophage)(monocyte/macrophage) n包括血循環(huán)中的單核細胞和組織中的巨噬細胞。包括血循環(huán)中的單核細胞和組織中的巨噬細胞。 n單核巨噬細胞識別抗原的機制單核巨噬細胞識別

14、抗原的機制 表達多種受體，介導識別病原體和衰老、損傷細胞。表達多種受體，介導識別病原體和衰老、損傷細胞。 n甘露糖受體（甘露糖受體（mannose receptor，MR）:識別病原體表面的甘露糖、巖識別病原體表面的甘露糖、巖 藻糖殘基，介導吞噬作用。藻糖殘基，介導吞噬作用。 nCD14（LPS receptor）:可識別結合可識別結合LPS或或LPS結合蛋白復合物，介導結合蛋白復合物，介導 LPS所致的細胞反應，在所致的細胞反應，在LPS性炎癥反應、內毒素休克等病理反應中起性炎癥反應、內毒素休克等病理反應中起 重要作用。重要作用。 nToll樣受體（樣受體（Tolllike receptor

15、，TLR）:人類有十多種人類有十多種TLR,識別多種識別多種 配體，包括細菌細胞壁成分、非甲基化配體，包括細菌細胞壁成分、非甲基化CpG、dsRNA等。等。 n清道夫受體（清道夫受體（scavenger receptor，SR）:識別損傷、衰老和變性的自身識別損傷、衰老和變性的自身 細胞暴露出的磷脂；也識別細胞暴露出的磷脂；也識別LPS和磷壁酸等細菌壁成分，參與對病原和磷壁酸等細菌壁成分，參與對病原 體的識別，和對衰老、調亡細胞的清除。體的識別，和對衰老、調亡細胞的清除。 n調理性受體（調理性受體（opsonic receptor）：包括）：包括IgG Fc受體、補體受體。通過受體、補體受體。

16、通過 抗體和補體的調理作用，促進和調理吞噬細胞的吞噬作用。抗體和補體的調理作用，促進和調理吞噬細胞的吞噬作用。 單核單核- -巨噬細胞表達多種受體巨噬細胞表達多種受體 吞噬細胞對病原體的識別和吞噬吞噬細胞對病原體的識別和吞噬 抗體的調理作抗體的調理作 用用 n單核巨噬細胞的生物學活性單核巨噬細胞的生物學活性 n吞噬和殺傷功能吞噬和殺傷功能 n抗原提呈抗原提呈 n參與炎癥反應參與炎癥反應 n抗腫瘤、抗病毒作用抗腫瘤、抗病毒作用 n免疫調節(jié)作用免疫調節(jié)作用 單核巨噬細胞的吞噬殺傷作用單核巨噬細胞的吞噬殺傷作用 單核吞噬細胞的殺傷機制單核吞噬細胞的殺傷機制 n氧依賴性殺菌系統(tǒng)氧依賴性殺菌系統(tǒng) n反應

17、性氧中間物（反應性氧中間物（reactive oxygen reactive oxygen intermediatesintermediates，ROIsROIs） n反應性氮中間物（反應性氮中間物（ reactive nitrogen reactive nitrogen intermediatesintermediates，RNIs RNIs ） n非氧依賴性殺菌系統(tǒng)非氧依賴性殺菌系統(tǒng) n酸性酸性pHpH：具有殺菌、抑菌作用。：具有殺菌、抑菌作用。 n溶菌酶：使溶菌酶：使G+G+菌胞壁肽聚糖破壞，從而殺菌。菌胞壁肽聚糖破壞，從而殺菌。 單核吞噬細胞的抗原提呈作用單核吞噬細胞的抗原提呈作用 M

18、 a c r o p h a g e s T a k e U p A n t ig e n M a c r o p h a g e s T a k e U p A n t ig e n I n t o V e s ic le s a n d P r e s e n t P e p t id e I n t o V e s ic le s a n d P r e s e n t P e p t id e F r a g m e n t s F r o m P r o t e in sF r a g m e n t s F r o m P r o t e in s in M H Cin M H C

19、 - - I II I 單核吞噬細胞其他生物學作用單核吞噬細胞其他生物學作用 n參與炎癥反應參與炎癥反應 n巨噬細胞能迅速被募集到感染部位，激活后分泌大量趨化因子，如巨噬細胞能迅速被募集到感染部位，激活后分泌大量趨化因子，如 MCP-1和和IL-8等，進一步募集更多的巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細等，進一步募集更多的巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細 胞，發(fā)揮抗感染作用；胞，發(fā)揮抗感染作用； n還分泌大量促炎癥細胞因子如還分泌大量促炎癥細胞因子如IL-1、TNF-a和和IL-6，以及其他炎性介，以及其他炎性介 質如白三烯、前列腺素、血小板活化因子等，促進炎癥反應的發(fā)生。質如白三烯、前列腺素、血小板活化

20、因子等，促進炎癥反應的發(fā)生。 n抗腫瘤抗病毒作用抗腫瘤抗病毒作用 n活化的巨噬細胞表面膜受體將明顯上調，胞內溶酶體的數(shù)目和各種水活化的巨噬細胞表面膜受體將明顯上調，胞內溶酶體的數(shù)目和各種水 解酶的濃度增加，并分泌大量解酶的濃度增加，并分泌大量IFN-a。由此可直接殺傷腫瘤細胞和病。由此可直接殺傷腫瘤細胞和病 毒感染的細胞。毒感染的細胞。 n在抗體的參與下，可通過在抗體的參與下，可通過ADCC機制殺傷靶細胞。機制殺傷靶細胞。 n免疫調節(jié)作用免疫調節(jié)作用 n巨噬細胞活化后產生各種細胞因子，補體分子及凝血因子、組織修復巨噬細胞活化后產生各種細胞因子，補體分子及凝血因子、組織修復 因子，以及某些神經肽

21、及激素等發(fā)揮調節(jié)作用。因子，以及某些神經肽及激素等發(fā)揮調節(jié)作用。 n通過提呈抗原，誘導細胞免疫，發(fā)揮調節(jié)作用。通過提呈抗原，誘導細胞免疫，發(fā)揮調節(jié)作用。 2 2、中性粒細胞、中性粒細胞(neutrophil)(neutrophil) n主要存在于外周血中，是血液中數(shù)量最大的白細胞，介導早主要存在于外周血中，是血液中數(shù)量最大的白細胞，介導早 期的炎癥反應。期的炎癥反應。 n細胞膜表面含多種用于識別病原微生物的受體分子（與單核細胞膜表面含多種用于識別病原微生物的受體分子（與單核 巨噬細胞類似）；胞漿中含嗜天青顆粒和中性顆粒（其中含巨噬細胞類似）；胞漿中含嗜天青顆粒和中性顆粒（其中含 彈性蛋白酶、陽

22、離子蛋白等），在抑菌、殺菌中起重要作用。彈性蛋白酶、陽離子蛋白等），在抑菌、殺菌中起重要作用。 n無氧殺傷系統(tǒng)更發(fā)達，除了酸性無氧殺傷系統(tǒng)更發(fā)達，除了酸性pH、溶菌酶外，還有：、溶菌酶外，還有： n乳鐵蛋白：在堿性條件下通過螯合鐵離子，抑制細菌生長。乳鐵蛋白：在堿性條件下通過螯合鐵離子，抑制細菌生長。 n陽離子蛋白：使細菌細胞膜損傷，殺菌。陽離子蛋白：使細菌細胞膜損傷，殺菌。 n彈性蛋白酶：破壞細胞壁中粘肽而溶菌。彈性蛋白酶：破壞細胞壁中粘肽而溶菌。 n無無RNIsRNIs系統(tǒng)的殺傷作用。系統(tǒng)的殺傷作用。 n是專職的吞噬細胞，對病原體和自身細胞的識別以及吞噬、是專職的吞噬細胞，對病原體和自身細

23、胞的識別以及吞噬、 殺傷功能基本上與單核殺傷功能基本上與單核巨噬細胞相同。巨噬細胞相同。 n無抗原提呈作用。無抗原提呈作用。 中中 性性 粒粒 細細 胞胞 的的 趨趨 化化 和和 參參 與與 炎炎 癥癥 反反 應應 中性粒細胞對病原體發(fā)揮吞噬殺傷作用中性粒細胞對病原體發(fā)揮吞噬殺傷作用 （二）（二）NK細胞細胞 (natural killer cell，自然殺傷，自然殺傷 細胞細胞) 特點特點 大顆粒淋巴細胞大顆粒淋巴細胞(large granular (large granular lymphocyte, LGLlymphocyte, LGL）胞漿中含嗜天青顆粒。胞漿中含嗜天青顆粒。 分布：主

24、要分布于外周血和脾臟分布：主要分布于外周血和脾臟 約占外周中淋巴細胞總數(shù)的約占外周中淋巴細胞總數(shù)的5 51010； 脾臟中占脾臟中占1 12 2； 淋巴結和骨髓中也有少量淋巴結和骨髓中也有少量NKNK細胞。細胞。 1 1、NKNK細胞的來源和特性細胞的來源和特性 （1 1）來源：骨髓造血干細胞）來源：骨髓造血干細胞 （2 2） 形態(tài)：大顆粒淋巴細胞，形態(tài)：大顆粒淋巴細胞， 顆粒內有穿孔素、顆粒內有穿孔素、 顆粒酶（絲氨酸蛋白）顆粒酶（絲氨酸蛋白） （3 3）表面分子：無特異標志，人類）表面分子：無特異標志，人類NKNK主要表達分子有：主要表達分子有： CD56CD56、CD16CD16、CD2

25、CD2（LFA-1LFA-1）、）、CD18CD18（LFA-2LFA-2）等。）等。 目前臨床上將目前臨床上將CD3-/CD56+/CD16+CD3-/CD56+/CD16+的細胞認定為的細胞認定為NKNK細胞。細胞。 （4 4）表面受體：）表面受體： CD2 CD2（ERER） IL-2 IL-2受體、受體、IL-12IL-12受體受體 IFN- IFN-受體受體 FcR (CD16)- FcR (CD16)-參與參與ADCCADCC作用作用 2、NK細胞的識別功能細胞的識別功能 識別特點：具有識別正常細胞與異常自身識別特點：具有識別正常細胞與異常自身 細胞的能力。細胞的能力。 NK NK

26、細胞可以殺傷某些病毒感染細胞及細胞可以殺傷某些病毒感染細胞及 腫瘤細胞，但對正常及未感染細胞無殺傷腫瘤細胞，但對正常及未感染細胞無殺傷 作用，表明它們具有能夠識別正常自身組作用，表明它們具有能夠識別正常自身組 織細胞和異常組織細胞的能力?？椉毎彤惓＝M織細胞的能力。這種識這種識 別別能力是受其表面受體的能力是受其表面受體的調節(jié)調節(jié)。 NK細胞表面受體分類細胞表面受體分類 （1）根據受體識別的靶分子分類）根據受體識別的靶分子分類 n識別識別MHCMHC類分子的受體：類分子的受體： n殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（killer immunoglobulin-like rece

27、ptor, killer immunoglobulin-like receptor, KIRKIR），），例如例如KIR2DKIR2D和和KIR3DKIR3D，某些受體胞漿區(qū)較長，含免疫受體酪氨酸，某些受體胞漿區(qū)較長，含免疫受體酪氨酸 抑制基序（抑制基序（ITIMITIM），可轉導抑制信號，例如），可轉導抑制信號，例如KIR2DLKIR2DL和和KIR3DLKIR3DL。 n殺傷細胞凝集素樣受體（殺傷細胞凝集素樣受體（killer lectin-like receptor, KLRkiller lectin-like receptor, KLR）：）：屬屬C C 型凝集素家族成員，由型凝集素家

28、族成員，由CD94CD94和和C C型凝集素家族不同成員以二硫鍵結合而型凝集素家族不同成員以二硫鍵結合而 成。成。CD94CD94NKG2ANKG2A和和CD94CD94NKG2BNKG2B的胞外段均有可識別的胞外段均有可識別MHCMHC類分子的結類分子的結 構域構域, , 其中其中NKG2ANKG2A和和NKG2BNKG2B分子胞漿區(qū)有分子胞漿區(qū)有2 2個個ITIMITIM，可轉導抑制信號。，可轉導抑制信號。 n識別非識別非MHCMHC類分子的受體：為活化性受體，能識別靶細胞表類分子的受體：為活化性受體，能識別靶細胞表 面非面非MHCMHC類配體分子，是具有自然細胞毒作用的受體，主要類配體分

29、子，是具有自然細胞毒作用的受體，主要 包括自然細胞毒性受體（包括自然細胞毒性受體（natural cytotoxicity receptor, natural cytotoxicity receptor, NCRNCR）和）和NKG2DNKG2D等等 。 NK細胞表面受體分類細胞表面受體分類 (2)根據受體與配體結合后向細胞內傳遞的信號不同分類根據受體與配體結合后向細胞內傳遞的信號不同分類 n殺傷細胞活化性受體（殺傷細胞活化性受體（Killer activation receptor，KAR）：配體為非）：配體為非MHC類分子，類分子， 與配體結合后傳遞活化信號與配體結合后傳遞活化信號 n殺傷

30、細胞抑制性受體（殺傷細胞抑制性受體（Killer inhibitory receptor，KIR）：配體為）：配體為MHC類分子，類分子， 與配體結合后傳遞抑制信號與配體結合后傳遞抑制信號 效應機制效應機制: :抗病毒、抗抗病毒、抗 腫瘤腫瘤 （1 1）胞毒效應：穿孔）胞毒效應：穿孔 素和顆粒酶，素和顆粒酶，ADCC ADCC （2 2）分泌細胞因子：）分泌細胞因子： IFN-或或、IFN-、 TNF-、GM-CSF、 M-CSF等細胞因子等細胞因子 靶細胞靶細胞 NK細胞細胞 ADC C 3、NK細胞的活性及功能細胞的活性及功能 （三）（三）gdgdT細胞細胞 n特征：膜上表達特征：膜上表達

31、TCR/TCR/ n分布：黏膜、上皮、外周血分布：黏膜、上皮、外周血 ngdgdT細胞細胞是上皮細胞間淋巴細胞（是上皮細胞間淋巴細胞（intraepithelial intraepithelial lymphocyteslymphocytes，IELIEL）的重要組成成分，因此其可能在黏膜免）的重要組成成分，因此其可能在黏膜免 疫中起重要作用。疫中起重要作用。 n抗原識別受體多樣性較少，應答較局限。以非抗原識別受體多樣性較少，應答較局限。以非MHCMHC的限制性方的限制性方 式識別完整的多肽抗原，還可識別式識別完整的多肽抗原，還可識別CD1CD1遞呈的脂類抗原。遞呈的脂類抗原。 n活化的活化的

32、gdTgdT細胞細胞具有多種生物學功能。既可以直接殺死靶細胞，具有多種生物學功能。既可以直接殺死靶細胞， 表現(xiàn)出表現(xiàn)出CTLCTL活性，又可分泌細胞因子，協(xié)調免疫反應，表現(xiàn)出活性，又可分泌細胞因子，協(xié)調免疫反應，表現(xiàn)出 ThTh活性。因此在機體的免疫應答和免疫監(jiān)視中起著不可或缺活性。因此在機體的免疫應答和免疫監(jiān)視中起著不可或缺 的作用。的作用。 （四）（四）B1B1細胞細胞 nB1細胞在個體發(fā)育過程中出現(xiàn)較早，主要在胎肝中發(fā)育。細胞在個體發(fā)育過程中出現(xiàn)較早，主要在胎肝中發(fā)育。 n主要分布在胸膜腔、腹膜腔、腸壁固有層和脾的邊緣地帶，主要分布在胸膜腔、腹膜腔、腸壁固有層和脾的邊緣地帶， 是具有自我

33、更新能力的長壽是具有自我更新能力的長壽B細胞。細胞。 n表面標記為表面標記為CD5+、CD11+、CD23-、mIgM+ 、mIgD- n B1細胞抗原識別譜較窄，主要是某些細菌表面共有的細胞抗原識別譜較窄，主要是某些細菌表面共有的TI-2 型抗原，型抗原，G-菌表面共有的菌表面共有的TI-1型抗原（如型抗原（如LPS）和某些自身）和某些自身 抗原（如變性抗原（如變性Ig）。）。B1細胞可通過表面抗原受體，直接與相細胞可通過表面抗原受體，直接與相 應多糖抗原交聯(lián)而被激活，產生應多糖抗原交聯(lián)而被激活，產生IgM類低親和力抗體，一般類低親和力抗體，一般 不產生類別轉換，無免疫記憶。不產生類別轉換，

34、無免疫記憶。 n主要承擔腹腔、胸腔等體腔部位的固有免疫防御功能。主要承擔腹腔、胸腔等體腔部位的固有免疫防御功能。 n形態(tài)學特點形態(tài)學特點 含有嗜堿性顆粒含有嗜堿性顆粒 n分布分布 嗜堿粒細胞嗜堿粒細胞血液血液 肥大細胞肥大細胞呼吸道、泌尿生殖道和胃腸道的呼吸道、泌尿生殖道和胃腸道的 上皮下及皮膚下的結締組織內靠近血管處上皮下及皮膚下的結締組織內靠近血管處 n膜分子膜分子RR（IgEIgE的的FcFc受體）受體） 2.C3aR 2.C3aR 和和 C5aR C5aR n肥大細胞和嗜堿粒細胞活化方式肥大細胞和嗜堿粒細胞活化方式 1.IgE-Ag 1.IgE-Ag FcRFcR交聯(lián)（橋聯(lián)）交聯(lián)（橋聯(lián)

35、） （五）肥大細胞和嗜堿性粒細胞（五）肥大細胞和嗜堿性粒細胞 (mast cell and basophil)(mast cell and basophil) IgE對肥大對肥大 細胞的活化細胞的活化 （FcR交交 聯(lián)聯(lián)） 細胞活化產物細胞活化產物 1.1.釋放生物活性介質釋放生物活性介質 組胺組胺、白三烯白三烯C C4 4、前列腺素前列腺素D D2 2 2.2.分泌細胞因子分泌細胞因子 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子（TNF）；）； IL-8IL-8和血小板活化因子和血小板活化因子（PAF）等。等。 生物學功能生物學功能 1.1.阻止穿過上皮組織屏障的病原體的感染（第一阻止穿過上皮組織屏障的病原體

36、的感染（第一 道道 防線）。防線）。 2.2.對對IgEIgE抗體結合的抗原迅速發(fā)生應答，引起急性抗體結合的抗原迅速發(fā)生應答，引起急性 變態(tài)反應性炎癥反應。變態(tài)反應性炎癥反應。 3. 3.抗寄生蟲感染?？辜纳x感染。 n少量少量T細胞表面表達細胞表面表達NK細胞常有的標志，這部分細胞稱為自細胞常有的標志，這部分細胞稱為自 然殺傷然殺傷T細胞（細胞（natural killer T cell），簡稱為），簡稱為NKT細胞細胞 （NKTC） n表面標志為表面標志為NK1.1，TCR/CD3，主要為，主要為CD4-CD8-T細胞細胞(雙雙 陰性陰性T細胞細胞)，少數(shù)為，少數(shù)為CD4+單陽性單陽性T細

37、胞。細胞。 n定居肝臟、骨髓定居肝臟、骨髓 n抗原識別譜較窄，主要針對抗原識別譜較窄，主要針對CD1分子所遞呈的脂類和糖脂類分子所遞呈的脂類和糖脂類 抗原抗原 n主要功能為細胞毒作用（主要功能為細胞毒作用（NKTC活化后具有活化后具有NK細胞樣細胞細胞樣細胞 毒活性，可溶解毒活性，可溶解NK細胞敏感的靶細胞）和免疫調節(jié)作用細胞敏感的靶細胞）和免疫調節(jié)作用 （可分泌（可分泌IL-4和和IFN-等細胞因子和多種趨化因子）。等細胞因子和多種趨化因子）。 （六）（六）NK細胞細胞 第三節(jié)第三節(jié) 固有免疫應答固有免疫應答 n固有免疫識別的模式固有免疫識別的模式 n固有免疫應答的時相固有免疫應答的時相 *

38、 *識別特點識別特點 * *分子模式分子模式 病原相關分子模式病原相關分子模式 損傷相關分子模式損傷相關分子模式 * *模式識別受體模式識別受體 一、固有免疫的識別模式一、固有免疫的識別模式 （一）（一）天然免疫與適應性免疫的識別特點天然免疫與適應性免疫的識別特點 識別特點識別特點固有免疫固有免疫適應性免疫適應性免疫 識別抗原識別抗原 主要為病原微生物主要為病原微生物 及自身損傷和衰老及自身損傷和衰老 細胞細胞 包括微生物及非微包括微生物及非微 生物類的多種抗原生物類的多種抗原 識別的靶結構識別的靶結構PMAPPMAP和和DAMPDAMP表位表位 識別特異性識別特異性泛特異性泛特異性高度特異性

39、高度特異性 識別受體識別受體PRRPRRTCRTCR或或BCRBCR 受體多樣性受體多樣性無（種類有限）無（種類有限）高度多樣性高度多樣性 受體基因受體基因在胚系中編碼在胚系中編碼 在個體發(fā)育過程中在個體發(fā)育過程中 重排（重排（BCRBCR體細胞體細胞 基因高頻突變）基因高頻突變） 受體分布受體分布非克隆化非克隆化克隆化克隆化 （二）分子模式（二）分子模式 n病原相關分子模式病原相關分子模式 （pathogen associated molecular pattern， PAMP） n損傷相關分子模式（損傷相關分子模式（damage associated molecular pattern，D

40、AMP） 1、病原相關分子模式、病原相關分子模式 （pathogen associated molecular pattern，PAMP） n定義：一類或一群特定的微生物病原體（及其產物）定義：一類或一群特定的微生物病原體（及其產物） 共有的某些非特異性、高度保守的分子結構，可被天共有的某些非特異性、高度保守的分子結構，可被天 然免疫細胞所識別。包括：脂多糖（然免疫細胞所識別。包括：脂多糖（LPSLPS）、磷壁酸）、磷壁酸 （LTALTA）、肽聚糖（）、肽聚糖（PGNPGN）、甘露糖、細菌）、甘露糖、細菌DNADNA、雙鏈、雙鏈 RNARNA和葡聚糖等。和葡聚糖等。 nPAMPPAMP的特征：

41、的特征： - - 通常為病原微生物所特有，而宿主細胞不產生；通常為病原微生物所特有，而宿主細胞不產生； - - 為微生物的生存或致病性所必需；為微生物的生存或致病性所必需； - - 為宿主天然免疫細胞泛特異性識別的分子基礎。為宿主天然免疫細胞泛特異性識別的分子基礎。 病原相關分子模式病原相關分子模式(PAMP)示意圖示意圖 2、損傷相關分子模式、損傷相關分子模式 （damage associated molecular pattern，DAMP） n定義：定義：DAMPDAMP是宿主體內因組織損傷而產是宿主體內因組織損傷而產 生的內源性模式分子。生的內源性模式分子。 n感染、應激、無菌性炎癥、

42、壞死、凋亡及氧感染、應激、無菌性炎癥、壞死、凋亡及氧 化糖基化修飾等因素均可導致組織損傷或細化糖基化修飾等因素均可導致組織損傷或細 胞外基質成分降解，均可形成胞外基質成分降解，均可形成DAMPDAMP。 n某些情況下，凋亡、死亡、突變及老化的細某些情況下，凋亡、死亡、突變及老化的細 胞均可作為胞均可作為DAMPDAMP，被固有免疫系統(tǒng)識別。，被固有免疫系統(tǒng)識別。 n定義：定義：一類主要表達于天然免疫細胞表面、非克隆一類主要表達于天然免疫細胞表面、非克隆 性分布、可識別性分布、可識別PAMPPAMP或或DAMPDAMP的識別分子。的識別分子。 nPRRPRR的生物學特征：的生物學特征： * *

43、較少多樣性；較少多樣性； * * 非克隆性表達非克隆性表達: :同一類型細胞（如巨噬細胞）表同一類型細胞（如巨噬細胞）表 達的達的PRRPRR具有不同的特異性。具有不同的特異性。 * * 介導快速的生物學反應，無需細胞增殖。介導快速的生物學反應，無需細胞增殖。 （三）模式識別受體（三）模式識別受體 (pattern-recognition receptors，PRR) nPRRPRR的主要功能的主要功能 n介導吞噬和調理；參與活化補體；啟動細胞內介導吞噬和調理；參與活化補體；啟動細胞內 信號轉導，促進細胞活化，誘生炎性細胞因子信號轉導，促進細胞活化，誘生炎性細胞因子 和共刺激分子的表達；參與抗

44、感染；某些還參和共刺激分子的表達；參與抗感染；某些還參 與超敏反應、自身免疫病及腫瘤發(fā)生。與超敏反應、自身免疫病及腫瘤發(fā)生。 n幾類重要的幾類重要的PRRPRR：MBLMBL、甘露糖受體、清道、甘露糖受體、清道 夫受體、夫受體、TollToll樣受體等樣受體等 n分類分類: :分泌型和膜型分泌型和膜型PRRPRR 1.1.分泌型分泌型PRRPRR 甘露糖結合凝集甘露糖結合凝集 素素 （MBLMBL） * *屬于肝臟合成的急屬于肝臟合成的急 性期蛋白性期蛋白 * *識別并結合識別并結合G G- -/G/G+ +菌、菌、 酵母菌、某些病毒酵母菌、某些病毒 等表面的甘露糖等表面的甘露糖 * *激活補

45、體激活補體MBLMBL途徑，途徑， 發(fā)揮調理、致炎作發(fā)揮調理、致炎作 用。用。 甘露糖受體：特甘露糖受體：特 異性識別微生物細異性識別微生物細 胞壁糖蛋白和糖脂胞壁糖蛋白和糖脂 末端的甘露糖和巖末端的甘露糖和巖 藻糖殘基，介導吞藻糖殘基，介導吞 噬細胞吞噬。噬細胞吞噬。 清道夫受體：識清道夫受體：識 別并與細菌細胞壁別并與細菌細胞壁 某些組分結合，有某些組分結合，有 效地清除血循環(huán)中效地清除血循環(huán)中 的細菌。的細菌。 2.2.膜型膜型PRR：內吞型：內吞型PRR 二、固有免疫應答的時相二、固有免疫應答的時相 初次感染時，固有免疫應答可分為以初次感染時，固有免疫應答可分為以 下三個時相：下三個時

46、相： 1.瞬時固有免疫應答階段瞬時固有免疫應答階段 n發(fā)生于感染發(fā)生于感染04小時內。皮膚黏膜及其分泌液中的抗小時內。皮膚黏膜及其分泌液中的抗 菌分子和正常菌群作為菌分子和正常菌群作為體表屏障體表屏障，可阻擋外界病原，可阻擋外界病原 體的入侵及對上皮細胞的黏附，具有瞬時免疫效應。體的入侵及對上皮細胞的黏附，具有瞬時免疫效應。 n當少量病原體突破機體的屏障結構，進入皮膚或黏膜當少量病原體突破機體的屏障結構，進入皮膚或黏膜 下組織后，可被局部存在的下組織后，可被局部存在的巨噬細胞和中性粒細巨噬細胞和中性粒細 胞胞（來自局部血管）迅速吞噬清除。（來自局部血管）迅速吞噬清除。 n在感染局部產生的在感染

47、局部產生的促炎細胞因子和其他炎性介質促炎細胞因子和其他炎性介質 作用下，局部血管內作用下，局部血管內中性粒細胞中性粒細胞可被活化，并迅速可被活化，并迅速 進入感染部位，發(fā)揮強大的吞噬殺菌效應。通常絕大進入感染部位，發(fā)揮強大的吞噬殺菌效應。通常絕大 多數(shù)病原體感染終止于此時相。多數(shù)病原體感染終止于此時相。 2.早期固有免疫應答階段早期固有免疫應答階段 n發(fā)生于感染后發(fā)生于感染后496小時內。小時內。 n在某些細菌成分（如在某些細菌成分（如LPS）和細胞因子（如）和細胞因子（如IFN-、MIP-1和和 GM-CSF等）作用下，感染組織周圍的等）作用下，感染組織周圍的巨噬細胞巨噬細胞被募集到炎癥被募

48、集到炎癥 部位，并被活化，以增強局部抗感染免疫應答能力。部位，并被活化，以增強局部抗感染免疫應答能力。 n活化的巨噬細胞可產生大量的活化的巨噬細胞可產生大量的促炎因子和其他炎性介質促炎因子和其他炎性介質（如（如 白三烯、前列腺素和血小板活化因子等）白三烯、前列腺素和血小板活化因子等） ，進一步增強擴大，進一步增強擴大 機體固有免疫應答能力和炎癥反應。機體固有免疫應答能力和炎癥反應。 nB1細胞細胞接受某些細菌共有多糖抗原刺激后，可在接受某些細菌共有多糖抗原刺激后，可在48小時內產小時內產 生相應的以生相應的以IgM為主的抗菌抗體，在血清補體協(xié)同作用下產生為主的抗菌抗體，在血清補體協(xié)同作用下產生

49、 殺傷溶解作用。殺傷溶解作用。 nNK、 gdgdT、NKT細胞細胞可對某些病毒感染和胞內寄生菌感染細可對某些病毒感染和胞內寄生菌感染細 胞產生殺傷破壞作用，在早期固有免疫應答階段發(fā)揮作用。胞產生殺傷破壞作用，在早期固有免疫應答階段發(fā)揮作用。 3.適應性免疫應答誘導階段適應性免疫應答誘導階段 n發(fā)生于感染發(fā)生于感染9696小時后。小時后。 n活化的巨噬細胞和活化的巨噬細胞和DCDC作為專職作為專職APCAPC，可將攝，可將攝 入的外源性抗原或內源性抗原加工處理為小分子入的外源性抗原或內源性抗原加工處理為小分子 多肽，并以抗原肽多肽，并以抗原肽-MHC-MHC復合物形式表達于細胞表復合物形式表達

50、于細胞表 面，同時表面協(xié)同刺激分子表達上調，為適應性面，同時表面協(xié)同刺激分子表達上調，為適應性 免疫應答的啟動做好準備；然后經淋巴、血液循免疫應答的啟動做好準備；然后經淋巴、血液循 環(huán)進入外周免疫器官，通過與抗原特異性淋巴細環(huán)進入外周免疫器官，通過與抗原特異性淋巴細 胞之間相互作用，誘導特異性免疫應答的產生。胞之間相互作用，誘導特異性免疫應答的產生。 第三節(jié)第三節(jié) 固有免疫的生物學意義固有免疫的生物學意義 天然免疫的生物學功能天然免疫的生物學功能 n抗感染：抗感染：主要針對病原微生物（主要針對病原微生物（PAMP） n抗腫瘤：抗腫瘤：TNF、NK細胞、巨噬細胞等細胞、巨噬細胞等 n維持自身耐受與機體自穩(wěn)：維持自身耐受與機體自穩(wěn)：DAMP n固有免疫與適應性免疫的關系固有免疫與適應性免疫的關系 固有免疫與適應性免疫的關系固有免疫與適應性免疫的關系 固有免疫啟動適應性免疫固有免疫啟動適應性免疫 固有免疫影響適應性免疫的強度和類型固有免疫影響適應性免疫的強度和類型 固有免疫對適應性免疫的協(xié)同固有免疫對適應性免疫的協(xié)同 固有免疫對適應性免疫的補充固有免疫對適應性免疫的補充 APC啟動細胞免疫啟動