紫杉醇及其衍生物的研究

1、紫杉醇及其衍生物的研究 目錄 1、紅豆杉介紹 2、紫杉醇的研究 3、紫杉醇開發(fā)途徑和合成方式 4、紫杉醇的改造和衍生物 5、對紫杉醇的展望 紅豆杉屬植物是一類古老的植物類群，全世界有11種，分布于 北半球的溫帶至熱帶地區(qū)。除澳洲的Austrotaxus Spicata一 種產(chǎn)于南半球之外，其余紅豆杉均產(chǎn)于北半球。從紅豆杉的地 域分布上看，美國、加拿大、法國、印度、緬甸和中國等地都 有分布，但屬亞洲的儲量最大，其中，中國境內(nèi)的紅豆杉就占 全球儲量的一半以上。中國有4種1變種，黑龍江省只有東北紅 豆杉1種，天然分布很少。不過東北紅豆杉主要分布在吉林省 長白山和黑龍江一帶，遼寧東部山區(qū)也有少量分布。

2、其分布特 點是：分布區(qū)域狹窄，面積小，并呈間斷分布，散生在其它群 落中，天然更新少，在綏陽林業(yè)局紫杉分布相對較密的林地約 3600公頃，主要分布在寒蔥河、青山、三岔河、細鱗河等林場 。云南紅豆杉主要分布在 滇西與地州16個縣總面積約9萬平方 公里， 其特點是分布廣， 生長分散，無純林，多為林中散生 木。南方紅豆杉主要分布在滇東、滇西南、滇東純林，多為林 中散生木。湖南省邵陽市綏寧縣朝儀鄉(xiāng)老灣村、永州市雙牌縣 陽明山絞車廟村、安徽省黃山市黃山區(qū)等地分布大量天然紅豆 杉。 紅豆杉介紹 紫杉醇的理化性質(zhì) 【化學名稱】 5，20-環(huán)氧-1，2，4，7，10，13-六羥基紫杉烷-11-烯-9- 酮-4，

3、10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13（2R，3S）-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯 【分 子 量】 853.92 【物理性質(zhì)】白色結(jié)晶體粉末。無臭，無味。不溶于水（77uM/L），易溶于氯仿、丙 酮等有機溶劑。 【結(jié)構(gòu)式】 紫杉醇的優(yōu)點 臨床研究，紫杉醇主要適用于卵巢癌和乳腺癌，對肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭 頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也都有一定療效。 紫杉醇的作用機制 紫杉醇可使微管蛋白和組成微管的微管蛋白二聚體是去動態(tài)平衡，誘導與促進微 管蛋白聚合、微管裝配，防止解聚，使微管穩(wěn)定，從而阻止癌細胞的生長。紫杉 醇讓管的微管蛋白二聚體是去動態(tài)平衡，導致細胞在有絲分裂時不能形成紡錘絲 和紡錘體，抑制了細胞

4、的分裂和增殖，使癌細胞停止在G2期和M期，直至死亡， 從而起到抗癌作用。有些可以誘導細胞凋亡 紫杉醇的毒副作用 1、過敏反應：發(fā)生率為39%，其中嚴重過敏反應發(fā)生率為2%。多數(shù)為1型變態(tài)反應，表現(xiàn)為支氣 管痙攣性呼吸困難，蕁麻疹和低血壓。幾乎所有的反應發(fā)生在用藥后最初的10分鐘。 2、骨髓抑制：為主要劑量限制性毒性，表現(xiàn)為中性粒細胞減少，血小板降低少見，一般發(fā)生在 用藥后810日。嚴重中性粒細胞發(fā)生率為47%，嚴重的血小板降低發(fā)生率為5%。貧血較常見。 3、神經(jīng)毒性：周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為62%，最常見的表現(xiàn)為輕度麻木和感覺異常，嚴重的神經(jīng)毒 性發(fā)生率為6%。 4、心血管毒性：可有低血壓和無癥狀

5、的短時間心動過緩。肌肉關(guān)節(jié)疼痛：發(fā)生率為55%，發(fā)生于 四肢關(guān)節(jié)，發(fā)生率和嚴重程度呈劑量依賴性。 5、胃腸道反應：惡心，嘔吐，腹瀉和黏膜炎發(fā)生率分別為59%，43%和39%，一般為輕和中度。 6、肝臟毒性：為ALT，AST和AKP升高。 7、脫發(fā)：發(fā)生率為80%。 8、局部反應：輸注藥物的靜脈和藥物外滲局部的炎癥。 總之，用紫杉醇治療的有些病人出現(xiàn)嚴重急性過敏反應，使必要的治療受到干擾或停止治療。在 臨床試驗中，用紫杉醇治療的少量病人出現(xiàn)明顯的心血管不良反應；包括心肌梗塞、房傾、輕度 充血性心衰、室性和室上性心動過速、窒性心律不齊等。與紫杉醇有關(guān)的其它不良反應包括：幾 乎所有病人全部脫發(fā)；43

6、0的病人發(fā)生或心粘膜炎；464輕度惡心、嘔吐和局部靜脈 炎。年齡、以往的治療或接受紫杉醇的總累積劑量似乎對該藥的耐受性無影響。 紫杉醇藥物的開發(fā)途徑 1、從植物來源提取紫杉醇 直接從紅豆杉植物中提取從紅豆杉近緣科屬植物中提取 2、化學合成紫杉醇 紫杉醇的化學半合成紫杉醇的化學全合成合成或半合成紫杉醇類似物 3、運用生物技術(shù)生產(chǎn)紫杉醇 利用紅豆杉植物細胞、組織培養(yǎng)生產(chǎn)利用器官培養(yǎng)法生產(chǎn)利用紫杉醇發(fā)根 培養(yǎng)生產(chǎn)利用內(nèi)寄生真菌生產(chǎn)利用代謝工程生產(chǎn)運用基因工程生產(chǎn)紫杉 醇的生物合成 因為方法實在太多，就挑選了紫杉醇的生物合成圖片科普一下。 人工合成 紫杉醇分子結(jié)構(gòu)復雜,具有特殊的三環(huán)6+8+6碳架和橋

7、頭雙鍵以 及眾多的含氧取代基。其全合成引起國內(nèi)外許多有機化學家的興趣。先后共有30多個 研究組參與研究，實屬罕見。經(jīng)20多年的努力, 于1994 年才由美國的R1A1Holton7- 8與K1C1Nicolaou9兩個研究組同時完成紫杉醇的全合成。R1A1Holton以價廉易得 的樟腦為起始原料的線性合成路線如下圖所示： 紫杉醇的改造及其衍生物 早期研究表明氧雜環(huán)丁烷（D-環(huán)）是保持活性所必需的結(jié)構(gòu)。但后來陳安平等 2對 D-seco 紫杉醇進一步研究，合成了 D 環(huán)為環(huán)丙烷替代的化合物及其它D- seco化合物。這些化合物都去掉了氧雜環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)，但它們的構(gòu)象及其與微管蛋 白的結(jié)合力與帶有 D

8、-氧雜環(huán)丁烷環(huán)的化合物接近，這些結(jié)果似乎證明 5(20)位 氧原子對保持活性不重要。為研究 D-環(huán)及其上的氧原子對活性的作用，設(shè)計了 新的 D-seco 化合物。 紫杉醇的改造及其衍生物 側(cè)鏈的構(gòu)效關(guān)系研究較多,2-0H是保持活性必需的，3-N?；〈鸀槭宥⊙豸驶?時,同時10-位為羥基,即taxotere(2)6,活性較紫杉醇略有增加,水溶性也比較 好3-苯基為芳雜環(huán)或某些烴基所取代后,活性提高。尤其值得注意的是3-異 丁烯基化合物37,不僅細胞毒性和微管活性均優(yōu)于紫杉醇,而且對多藥耐藥細胞 株活性高出紫杉醇100倍。 紫杉醇的改造及其衍生物 Ojima從化合物4出發(fā)合成了14-羥基紫杉醇衍

9、生物58和14-側(cè)鏈化合物69。 化合物5的活性略高于紫杉醇,而化合物6的微管活性為紫杉醇的1/501/100，細 胞毒性下降10100倍。 Ojima等23在去除A環(huán)簡化Taxol結(jié)構(gòu)方面做了大量 研究，合成了一系列Nor-secoTaxoids 1319，13、14、19細胞毒性減小，但其抗 癌活性與Taxol相當，1518卻失去了應有的抗癌活性。 紫杉醇的改造及其衍生物 三尖杉寧堿( cephalomannine,2) 3和紫杉醇結(jié)構(gòu)十分相似, 僅在側(cè)鏈部分有細 微的區(qū)別, 且其在紅豆杉中的含量僅次于紫杉醇。以三尖杉寧堿為原料, 通過對 其側(cè)鏈雙鍵的催化氫化及環(huán)氧化反應, 分別得到兩對非

10、對映異構(gòu)體, 制備HPLC分 離得到四個化合物, 通過NMR及CD譜確定化合物的立體結(jié)構(gòu), MTT實驗表明四個化 合物對某些腫瘤細胞株的抑制活性優(yōu)于紫杉醇。合成化合物的穩(wěn)定微管活性研究 正在進行中。 紫杉醇的改造及其衍生物 對紫杉醇Cl3側(cè)鏈的修飾。C13-酯基側(cè)鏈上的C3酰胺基中的苯甲酰基可以被其他?；〈?而不喪失活性。但是如果苯基被甲基取代后則活性大大降低。這說明苯基的存在很重要。C2羥 基的游離形式也有影響，將其乙?；笕跃哂谢钚?，而酯化后則活性顯著下降13?？赡苁怯捎?乙?；镆子谒獬勺仙即?。同時這一構(gòu)效關(guān)系也給人們以啟發(fā)。如C2羥基用P氨基丙酸或琥 珀酸?；?。雖然其活性受到影響，

11、但其水溶性增加，很可能成為有效的前體藥物。對于C3氮原 子的修飾較成功的是Poitier研究小組14利用結(jié)構(gòu)修飾獲得了水溶性與療效比紫杉醇更好的化 合物taxotere，并且利用10-deacetylbaccatin進行半合成該化合物也取得了成功。 對紫杉醇A環(huán)進行修飾，對A環(huán)13為及14位取代基研究結(jié)果表明，13取代及14-OH取代物的 活性均下降。Marder R等15將10 -acebaccatin的11位碳雙鍵飽和，活性下降4倍。這說明雙 鍵對A環(huán)構(gòu)象形成有一定的影響。 對紫杉醇的B和C環(huán)進行修飾。Klein等16(CF3SO2)20處理9-位氧化的13-acebaccatin并 接上

12、側(cè)鏈，同時由Cl9、C7、C8形成的環(huán)丙烷衍生物活性高于紫杉醇。C2-OB2對于活性很重要， 如果除去，則抗癌活性下降，而間N3取代的苯甲酸醇化則活性顯著提高。C7位羥基?；a(chǎn)物的活 性僅略低于紫杉醇 Kingston等17以NaH處理紫杉醇得7- epi-taxol，其活性稍低于紫杉醇, 這說明C-7-羥基對于其并沒有很大影響。如將其醇化引入強親水性基團,則可以改善紫杉醇的水 溶性。Kingston發(fā)現(xiàn)去掉10-?；粫绊懽仙即嫉幕钚?。另據(jù)報道，一種被苯甲酸酯化的產(chǎn)物 對抑制B16黑色素細胞瘤的作用比紫杉醇高3倍。 展望 目前，癌癥越來越嚴重地威脅著人類的生命。紫杉醇以其獨特的作用機理作用于微管蛋 白而發(fā)揮抗癌作用。已成為抗癌市場的主力軍，其獨特的抗腫瘤機制越來越受到世界各 國的關(guān)注。由于紫杉醇供不應求，只有少數(shù)患者有幸使用紫杉醇治療。隨著對該類藥物 需求量的日益增加，來源已逐漸成為制約整個產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸。紫杉醇缺口還相當大， 可以預期，隨著獲取紫杉醇技術(shù)的發(fā)展和完善，將會逐漸解決紫杉醇的來源問題，有望 在短期內(nèi)實現(xiàn)商品化，有效降低紫杉醇應用成本，為臨床的廣泛應用提供了可能。在紫 杉醇的化學結(jié)構(gòu)與其藥理活性的構(gòu)效關(guān)系上，獲得了重要成果。我國大規(guī)模工業(yè)化反相 制備色譜填料的大批量生產(chǎn),也必將有力地推動紫杉醇提取