系統(tǒng)性淀粉樣變性--讀書報告

1、 淀粉樣變性概述淀粉樣變性概述 原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性 流行病學(xué)流行病學(xué) 發(fā)病機理發(fā)病機理 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 診斷診斷 治療治療 預(yù)后預(yù)后 淀粉樣變性是指一組均勻無結(jié)構(gòu)呈特殊染色反應(yīng)的淀粉樣變性是指一組均勻無結(jié)構(gòu)呈特殊染色反應(yīng)的 淀粉樣淀粉樣蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)(amyloid)(amyloid)沉積于組織或器官，導(dǎo)致沉積于組織或器官，導(dǎo)致 相應(yīng)組織器官發(fā)生不同程度的形態(tài)改變和功能障礙相應(yīng)組織器官發(fā)生不同程度的形態(tài)改變和功能障礙 的疾患的疾患 。 在組成和生化性質(zhì)上在組成和生化性質(zhì)上完全不同的完全不同的一組蛋白一組蛋白質(zhì)質(zhì) 蛋白質(zhì)生化代謝障礙性疾病蛋白質(zhì)生化代謝障礙性疾病。 淀粉

2、樣變性的臨床類型有多種，分類方法不盡淀粉樣變性的臨床類型有多種，分類方法不盡 一致。一致。 簡單地可以根據(jù)其病因分為簡單地可以根據(jù)其病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性原發(fā)性和繼發(fā)性， 而各自又按發(fā)生部位和范圍的差異分而各自又按發(fā)生部位和范圍的差異分為限局性為限局性 和系統(tǒng)性和系統(tǒng)性。 根據(jù)淀粉樣纖維蛋白質(zhì)的不同，可分為以下幾種根據(jù)淀粉樣纖維蛋白質(zhì)的不同，可分為以下幾種 蛋白前體成分簡寫臨床疾病或綜合癥 免疫球蛋白輕鏈AL 原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性（PSA） 骨髓瘤、巨球蛋白血癥 血清淀粉樣血清淀粉樣A蛋白蛋白AA 繼發(fā)于慢性炎癥、腎細胞癌、 家族性地中海熱 轉(zhuǎn)甲狀腺素 (transthyretin) ATT

3、R 野生型TTR與老年系統(tǒng)性淀粉樣變相關(guān)； 突變型TTR與家族性淀粉樣變相關(guān) 2微球蛋白A2-MG透析相關(guān)性淀粉樣變 纖維蛋白原纖維蛋白原AAFib遺傳性腎淀粉樣變 載脂蛋白AA Apo心肌病、神經(jīng)病變 原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性 primary systemic primary systemic amyloidosisamyloidosis，PSAPSA 美國美國PSAPSA年發(fā)病率為年發(fā)病率為5.15.112.8/10012.8/100萬萬；英國；英國 PSA PSA 每年新發(fā)病例數(shù)約每年新發(fā)病例數(shù)約600600例，因例，因PSAPSA死亡的病例占所有死亡的病例占所有 死

4、亡病例的死亡病例的1/15001/1500。 本病男女發(fā)病率相似，老年患者多見：本病男女發(fā)病率相似，老年患者多見： -Mayo中心報道中心報道474474例患者，例患者，6060的患者確診時年齡的患者確診時年齡50507070 歲歲，1010的患者小于的患者小于5050歲。歲。 - -英國國立淀粉樣變研究中心報道英國國立淀粉樣變研究中心報道 800800例例PSAPSA患者，患者， 6666的患的患 者年齡者年齡 50507070歲，歲，1717的患者年齡小的患者年齡小 于于5050歲，歲，僅僅4 4小于小于4040歲歲。 國內(nèi)尚無國內(nèi)尚無有關(guān)有關(guān)PSA PSA 發(fā)病情況的統(tǒng)計學(xué)資料。發(fā)病情況

5、的統(tǒng)計學(xué)資料。 PSAPSA是是蛋白質(zhì)生化代謝障礙蛋白質(zhì)生化代謝障礙性疾病。性疾病。 體內(nèi)產(chǎn)生的過量的單克隆免疫球蛋白輕鏈經(jīng)過吞體內(nèi)產(chǎn)生的過量的單克隆免疫球蛋白輕鏈經(jīng)過吞 噬細胞溶酶體不完全消化后，與黏多糖結(jié)合，以噬細胞溶酶體不完全消化后，與黏多糖結(jié)合，以 不溶性淀粉樣蛋白沉積于細胞外而引發(fā)本病。不溶性淀粉樣蛋白沉積于細胞外而引發(fā)本病。 免疫球蛋白輕鏈免疫球蛋白輕鏈的分子量在的分子量在8 830KD30KD之間，來源之間，來源 于輕鏈的于輕鏈的N N末端區(qū)域，包含部分或全部的可變區(qū)。末端區(qū)域，包含部分或全部的可變區(qū)。 PSAPSA可能與可能與MMMM或其它或其它B B淋巴細胞腫瘤有關(guān)。淋巴細胞

6、腫瘤有關(guān)。 在在PSAPSA患者也有常見于患者也有常見于MMMM和和 MGUSMGUS 的細傳異常，如的細傳異常，如14q14q異位和異位和13q13q缺失。缺失。 10 101515的的MMMM患者在疾病進程中發(fā)生淀粉樣輕患者在疾病進程中發(fā)生淀粉樣輕 鏈蛋白（鏈蛋白（ALAL）沉積。）沉積。 但原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性進展為但原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性進展為MMMM者罕見。者罕見。 1.腎淀粉樣變 2.心臟淀粉樣變 4.胃腸道和肝脾受累 3.周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)系統(tǒng)病變 5.凝血功能障礙 6.其他 如巨舌等 早期有乏力、體重下降等非特異性表現(xiàn)早期有乏力、體重下降等非特異性表現(xiàn)。 多數(shù)患者存在多器

7、官受累，但通常以某一器官功多數(shù)患者存在多器官受累，但通常以某一器官功 能衰竭為突出表現(xiàn)能衰竭為突出表現(xiàn)。 確診時最常見的臨床表現(xiàn)有確診時最常見的臨床表現(xiàn)有 腎病綜合癥，伴或不伴腎功能不全腎病綜合癥，伴或不伴腎功能不全; ; 充血性心肌病充血性心肌病; ; 周圍神經(jīng)病變和肝腫大。周圍神經(jīng)病變和肝腫大。 約約1/31/3的患者在確診時有的患者在確診時有腎臟腎臟淀粉樣變：淀粉樣變： - -多累及腎小球而出現(xiàn)大量蛋白尿，常表多累及腎小球而出現(xiàn)大量蛋白尿，常表 現(xiàn)為腎病綜合癥，現(xiàn)為腎病綜合癥， - -可有輕度腎功能損害，但可有輕度腎功能損害，但很少出現(xiàn)嚴重很少出現(xiàn)嚴重 腎功能衰竭腎功能衰竭。 踝關(guān)節(jié)腫脹

8、甚至全身浮腫、多漿膜腔積液踝關(guān)節(jié)腫脹甚至全身浮腫、多漿膜腔積液 、乏、乏 力、精神疲憊。力、精神疲憊。 冀醫(yī)二院 血液科13 約約2020PSAPSA患者患者在確診時有心臟淀粉樣變：在確診時有心臟淀粉樣變： 部分患者出現(xiàn)心房顫動，心肌梗塞。充血性心力衰竭是致死部分患者出現(xiàn)心房顫動，心肌梗塞。充血性心力衰竭是致死 原因之一。原因之一。 PSAPSA患者患者對洋地黃敏感可致驟死對洋地黃敏感可致驟死。 心電圖顯示心電圖顯示肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，常先于充血性心力衰竭出現(xiàn)。，常先于充血性心力衰竭出現(xiàn)。 由于多為限制性心肌病，所以在由于多為限制性心肌病，所以在X X線上心影多不增大。線上心影多不增

9、大。 15 心肌回聲呈毛玻璃樣改變，散在顆粒樣強回聲 16 心電圖:肢體導(dǎo) 聯(lián)低電壓 17 約約2020PSAPSA患者有周圍神經(jīng)病變：患者有周圍神經(jīng)病變： - -感覺神經(jīng)受累常見，較少累及運動神經(jīng)。感覺神經(jīng)受累常見，較少累及運動神經(jīng)。 - -最常見的有最常見的有疼痛、麻木感和肌無力疼痛、麻木感和肌無力等。等。 - -下肢周圍神經(jīng)受累為主，下肢周圍神經(jīng)受累為主， - -病變多為對稱性。病變多為對稱性。 - -腕管綜合征腕管綜合征常見常見，可，可早于其他癥狀發(fā)生。早于其他癥狀發(fā)生。 自主神經(jīng)受累時可出現(xiàn)自主神經(jīng)受累時可出現(xiàn)體位性低血壓、無汗、體位性低血壓、無汗、 胃腸道功能紊亂、胃腸道功能紊亂、

10、膀胱排空能力減弱、膀胱排空能力減弱、陽痿等陽痿等。 任何原因損傷自主神經(jīng)時都可出現(xiàn)上述臨床表任何原因損傷自主神經(jīng)時都可出現(xiàn)上述臨床表 現(xiàn)，應(yīng)仔細尋找病因，避免漏診或誤診?，F(xiàn)，應(yīng)仔細尋找病因，避免漏診或誤診。 消化系統(tǒng)受累時可出現(xiàn)飽脹感、吸收不良、腹瀉、消化系統(tǒng)受累時可出現(xiàn)飽脹感、吸收不良、腹瀉、 惡心、嘔吐和體重減輕；惡心、嘔吐和體重減輕； 偶有消化道穿孔和直腸出血；偶有消化道穿孔和直腸出血； 由于淀粉樣變性或充血，由于淀粉樣變性或充血，肝脾常腫大肝脾常腫大。 約約1/31/3的的PSAPSA患者有出血傾向：患者有出血傾向： - -常表現(xiàn)為常表現(xiàn)為皮膚紫癜；皮膚紫癜； - -眶周紫癜是特征性表

11、現(xiàn)。眶周紫癜是特征性表現(xiàn)。 - -個別患者可發(fā)生致命性大出血，特個別患者可發(fā)生致命性大出血，特 別是別是肝腎穿刺活檢后肝腎穿刺活檢后。 1010的患者有特征性的的患者有特征性的巨舌巨舌，影響進食和吞咽，影響進食和吞咽， 甚至出現(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合癥。甚至出現(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合癥。 累及聲帶可出現(xiàn)聲嘶；累及聲帶可出現(xiàn)聲嘶； 累及腎上腺和甲狀腺可出現(xiàn)功能減退；累及腎上腺和甲狀腺可出現(xiàn)功能減退； 尚未見大腦受累的報道。尚未見大腦受累的報道。 累及皮膚可出現(xiàn)皮膚增厚、累及皮膚可出現(xiàn)皮膚增厚、 苔蘚樣變；苔蘚樣變； 累及關(guān)節(jié)可出現(xiàn)血清陰性累及關(guān)節(jié)可出現(xiàn)血清陰性 關(guān)節(jié)病關(guān)節(jié)病 血常規(guī)血常規(guī) ： - - 血紅蛋

12、白多正常，血紅蛋白多正常， - - 繼發(fā)于繼發(fā)于MMMM或伴出血和或伴出血和/ /或慢性腎功或慢性腎功 能不者可出現(xiàn)貧血。能不者可出現(xiàn)貧血。 尿常規(guī)尿常規(guī) - - 約約9090的病人可出現(xiàn)蛋白尿的病人可出現(xiàn)蛋白尿， - 24 - 24小時尿蛋白定量多超過小時尿蛋白定量多超過0.5g/l0.5g/l。 生化檢查生化檢查 - - 血清尿素氮、肌酐水平升高；血清尿素氮、肌酐水平升高； - - 肝臟淀粉樣變嚴重時肝臟淀粉樣變嚴重時ALPALP升高升高，多超，多超 過正常值的過正常值的1.51.5倍；倍； 凝血功能異常常見，主要為凝血酶時間延長。凝血功能異常常見，主要為凝血酶時間延長。 血、尿蛋白電泳血

13、、尿蛋白電泳 約約50%的患者可發(fā)現(xiàn)的患者可發(fā)現(xiàn)M蛋白：蛋白： 如果敏感性較低的血清蛋白電泳不能檢測出如果敏感性較低的血清蛋白電泳不能檢測出M蛋蛋 白峰，對疑有白峰，對疑有PSA的患者需行的患者需行免疫固定電泳檢測免疫固定電泳檢測， 以免漏診，以免漏診，約約80病人免疫固定電泳陽性病人免疫固定電泳陽性。 骨髓象骨髓象 正?；蛘；驖{細胞漿細胞輕度輕度增多。增多。 血清淀粉樣血清淀粉樣P P成份（成份（Serum amyloid P component， SAP）閃爍顯像閃爍顯像： - - 用放射性核素標記的用放射性核素標記的SAPSAP可檢測淀粉樣物質(zhì)可檢測淀粉樣物質(zhì) 的分布情況，有助于評估病

14、情和預(yù)后；的分布情況，有助于評估病情和預(yù)后； - - 心肌淀粉樣變難以被心肌淀粉樣變難以被SAPSAP閃爍顯像發(fā)現(xiàn)閃爍顯像發(fā)現(xiàn)。 - - SAPSAP閃爍顯像閃爍顯像可作為組織活檢的互補檢測手可作為組織活檢的互補檢測手 段，對難以進行組織活檢的部位，若段，對難以進行組織活檢的部位，若SAPSAP閃閃 爍顯像陽性，也有助于診斷。爍顯像陽性，也有助于診斷。 1.1.首先確診是否存在淀粉樣變首先確診是否存在淀粉樣變 2. 確定淀粉樣變?yōu)榇_定淀粉樣變?yōu)锳LAL型型 3.3.確定器官受累的范圍確定器官受累的范圍 1 12 2 3 3 主要依賴主要依賴組織病理學(xué)組織病理學(xué)檢查檢查： 淀粉樣蛋白質(zhì)淀粉樣蛋白

15、質(zhì)剛果紅染色陽性剛果紅染色陽性； - - 普通光學(xué)顯微鏡下呈無定形的均勻的嗜普通光學(xué)顯微鏡下呈無定形的均勻的嗜 伊紅著色伊紅著色 - - 偏振顯微鏡下呈特異的蘋果綠色熒光雙折射；偏振顯微鏡下呈特異的蘋果綠色熒光雙折射； 組織組織活檢活檢 腹部皮下脂肪腹部皮下脂肪: : 陽性率陽性率90%90% 直腸粘膜直腸粘膜: :應(yīng)包括粘膜固有層應(yīng)包括粘膜固有層: : 陽性率陽性率84%84% 牙齦牙齦, ,舌舌, ,口腔粘膜口腔粘膜, ,皮膚活檢皮膚活檢: 90%: 90% 腎臟因病變廣泛陽性率高腎臟因病變廣泛陽性率高: 85.7%: 85.7% 肝活檢陽性率低肝活檢陽性率低, ,僅為僅為50%, 50%

16、, 易出血。易出血。 電鏡下：特征性淀粉樣纖維，直徑約8 12nm，雜亂無序排列。 應(yīng)用抗應(yīng)用抗 、抗、抗 輕鏈抗體輕鏈抗體檢測輕鏈的沉積。檢測輕鏈的沉積。 血或尿血或尿中發(fā)現(xiàn)單克隆輕鏈有助于診斷中發(fā)現(xiàn)單克隆輕鏈有助于診斷PSAPSA，但，但不不 能能作為充分的證據(jù)。作為充分的證據(jù)。 若某一臟器發(fā)現(xiàn)淀粉樣變，應(yīng)尋找其它器官受累的證據(jù)。 局限性原發(fā)性淀粉樣變性由原位的輕鏈生成增 多導(dǎo)致，通常膀胱、輸尿管、尿道的淀粉樣變 是局限性的，結(jié)膜、支氣管、喉、心房、胸膜、 關(guān)節(jié)軟骨的淀粉樣變也可能是局限性的。 診斷系統(tǒng)性淀粉樣變應(yīng)有2個或以上臟器受累 的證據(jù)，但多器官的活檢由于具有創(chuàng)傷性，不 被推薦。 （

17、一）繼發(fā)性淀粉樣變性（一）繼發(fā)性淀粉樣變性 MM，慢性感染、結(jié)核、RA或惡性腫瘤。 35 （二）臟器受累（二）臟器受累 1心臟淀粉樣變性與肥厚型心肌病心臟淀粉樣變性與肥厚型心肌病 p心電圖：肢體導(dǎo)聯(lián)電壓均較低 p后二者隨著室壁厚度增加，心電圖肢體導(dǎo)聯(lián)電壓 亦相應(yīng)增加 2蛋白尿、腎損害、周圍神經(jīng)病變蛋白尿、腎損害、周圍神經(jīng)病變 糖尿病腎病、自身免疫性疾病等 適當?shù)闹С种委?，盡可能保護器官功能；適當?shù)闹С种委?，盡可能保護器官功能； 采用對采用對MM有效的方案進行個體化化療，以有效的方案進行個體化化療，以抑制漿抑制漿 細胞增殖、減少淀粉樣物質(zhì)沉積：細胞增殖、減少淀粉樣物質(zhì)沉積： - 開始化療數(shù)月后起

18、效；開始化療數(shù)月后起效； - 強化療可能帶來嚴重的治療相關(guān)副作用。強化療可能帶來嚴重的治療相關(guān)副作用。 PSAPSA的治療的治療 方案研究者 例數(shù) （n） 反應(yīng)率 （%） TRM （%） OS（中位）說明 MP Kyle(1997)7728-18個月 存在繼發(fā) MDS風險 Gertz (1999) 5227-29個月 VAD Lachmann (2002) 9854750個月 病人經(jīng)過篩 選 IDM Lachmann (2002) 334618-高危患者 HDD聯(lián)合數(shù)據(jù)3834- 包括3個小 的臨床研究 PBS CT Comenzo 和Gertz （2002） 14862 21 39 1年生存率 607