中醫(yī)系統(tǒng)生物學(xué)研究幾個關(guān)鍵問題的探討

1、中醫(yī)系統(tǒng)生物學(xué)研究幾個關(guān)鍵問題的探討 中醫(yī)系統(tǒng)生物學(xué)研究幾個關(guān)鍵問題的探討approach the key to some question about traditional chinese medicine systematic biology李富仁 （松原市人民醫(yī)院 吉林 松原 136000）趙宏杰 （吉林市中醫(yī)院 吉林 吉林 132011） 雷鈞濤 （吉林醫(yī)藥學(xué)院 吉林 吉林 132011）張笑波 （吉林市中醫(yī)院 吉林 吉林 132011）中國圖書資料分類號：r2-03文獻標(biāo)識碼：a摘 要：在以往中醫(yī)血液指紋圖譜研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)系統(tǒng)生物學(xué)最近的研究進展，結(jié)合中醫(yī)模型理論方法，可以把中

2、醫(yī)藏象解釋為機體內(nèi)環(huán)境的五個功能模塊，目前在中醫(yī)系統(tǒng)生物學(xué)研究中模塊應(yīng)該優(yōu)先于網(wǎng)絡(luò)分析，并從理論、網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)實驗研究和復(fù)雜系統(tǒng)研究上給予證明。主題詞:系統(tǒng)生物學(xué) 中醫(yī)模型 功能模塊 血液相圖 藏象模型 neiabstract:base on the study of blood fingerprint .according to progress of lately systematic biology study and combine model traditional chinese medicine theory,we can translate traditional chinese

3、 medicine entrail into five function model of organism inner environment .at present model analyse prior network analyse in study of traditional chinese medicine systematic biology,and fully prove in theory , network biology experiment study,complicated systematic study.今天的系統(tǒng)生物學(xué)，是在細胞、組織、器官和生物體整體水平研究

4、結(jié)構(gòu)和功能各異的各種分子及其相互作用，并通過計算生物學(xué)來定量描述和預(yù)測生物功能、表型和行為。系統(tǒng)生物學(xué)已經(jīng)成為國際國內(nèi)生命科學(xué)界研究的熱點，國內(nèi)對中醫(yī)系統(tǒng)生物學(xué)的研究也給予了高度重視。所以，在以往中醫(yī)血液指紋圖譜研究的基礎(chǔ)上1-3，本文對中醫(yī)系統(tǒng)生物學(xué)研究的幾個關(guān)鍵問題進行了更深入的探討。1系統(tǒng)生物學(xué)與中醫(yī)學(xué)的兩次對接1.1歷史上，系統(tǒng)生物學(xué)曾經(jīng)提出過系統(tǒng)層次論、生物控制論、自穩(wěn)態(tài)等學(xué)說，但是由于缺乏技術(shù)支持，所以意義巨大成效甚微。而這些學(xué)說在中國，卻為中醫(yī)學(xué)提供了有力的科學(xué)支持，為促進中醫(yī)現(xiàn)代化研究有巨大貢獻，為中醫(yī)學(xué)技術(shù)的有效性提供了科學(xué)的解釋，是系統(tǒng)生物學(xué)與中醫(yī)學(xué)的第一次對接。以沈自尹院

5、士主持的“中醫(yī)腎的現(xiàn)代研究”為這個階段的一個代表成果。1.2今天，信息時代的、分子生物學(xué)水平上的系統(tǒng)生物學(xué)，將與中醫(yī)學(xué)實現(xiàn)第二次對接，它不僅要為中醫(yī)學(xué)提供更有力的科學(xué)支持，還要在分子生物學(xué)水平上、在信息技術(shù)的平臺上，實現(xiàn)中醫(yī)學(xué)技術(shù)的信息化。沈自尹、李梢等對此有所研究。452系統(tǒng)生物學(xué)對中醫(yī)模型的解讀中醫(yī)模型主要有陰陽五行理論基礎(chǔ)上的營衛(wèi)氣血、藏象和經(jīng)絡(luò)模型。系統(tǒng)生物學(xué)與中醫(yī)學(xué)第一次對接以來，眾多學(xué)者指出在生理觀上自穩(wěn)態(tài)學(xué)說與中醫(yī)的陰陽平衡學(xué)說日趨一致。自穩(wěn)態(tài)是從生物體整體水平上對生物功能的研究，生命節(jié)律是其定性和定量分析。我們認為中醫(yī)的模型也是從生物體整體水平上對生物功能的研究，生命節(jié)律是其定

6、性和定量分析。由此，我們找到了系統(tǒng)生物學(xué)與中醫(yī)學(xué)的第二次對接的關(guān)鍵點和技術(shù)實現(xiàn)的支撐點。中醫(yī)學(xué)在其信息技術(shù)手段十分落后的情況下，仍然取得了輝煌的醫(yī)療成就，其理論模型的先進性是一個十分重要的因素。中醫(yī)藏象理論把機體內(nèi)環(huán)境劃分為五個子系統(tǒng)，也就是所謂的五個功能模塊( overlapping functional modules)，在一個完整的周期內(nèi)，把機體自穩(wěn)態(tài)依時間次序劃分為五個單元，在這五個單元里面，五個功能模塊依次功能旺盛，他們被分別命名為肝、心、脾、肺、腎五藏，共同組成了機體內(nèi)環(huán)境的整體，他們也共同發(fā)揮作用，完成生命的整體功能。這就是中醫(yī)由功能確定結(jié)構(gòu)屬性的方法，由于這五藏對應(yīng)于金木水火土

7、五行，所以他們互相之間作用和影響的時候遵循生克制化乘侮等規(guī)律。應(yīng)該說這是對陰陽及營衛(wèi)氣血的細化，也就更加實用。而且是在整體這個水平上的細化。由此，系統(tǒng)生物學(xué)，可以通過動態(tài)提取完整的內(nèi)環(huán)境分子生物學(xué)信息來建立和完善中醫(yī)模型。3模塊分析優(yōu)先于網(wǎng)絡(luò)分析31系統(tǒng)生物學(xué)，由生物體內(nèi)各種分子的鑒別及其相互作用的研究到途徑網(wǎng)絡(luò)模塊，最終完成整個生命活動的模型。這就是通常的從下到上的建模。有了中醫(yī)學(xué)的模型作為參照，系統(tǒng)生物學(xué)就可以實現(xiàn)從上到下的建模。對于中國這樣希望趕超西方系統(tǒng)生物學(xué)研究的國家來說，除此以外沒有別的捷徑。而且根據(jù)對目前系統(tǒng)生物學(xué)研究進展的觀察，我們認為現(xiàn)在的研究重點應(yīng)該是模塊分析優(yōu)先于網(wǎng)絡(luò)分析

8、。32眾多實驗研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)功能模塊的存在，支持我們的觀點。系統(tǒng)的組成是分層次的, 盡管很難認同模塊的具體組成, 但是幾乎所有的生物學(xué)家認為生命現(xiàn)象在任何水平是都是由功能、結(jié)構(gòu)模塊組成。利用計算機對基因調(diào)控和蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的模擬和分析表明, 這些網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)具有模塊化組成特征. ihmels利用循環(huán)定點計算方法(iterative , fixed2point algorithm) 從基因表達數(shù)據(jù)系統(tǒng)地分析了功能模塊的組成, 并將酵母2 000 多基因劃分到交叉的86 個功能模( overlapping functional modules) 。最近, tanay整合多種類型的數(shù)據(jù)進一步研究了酵母

9、功能模塊的組成。盡管這些對系統(tǒng)模塊化的探索還是比較表面的, 但是我們已經(jīng)意識到對網(wǎng)絡(luò)即系統(tǒng)進行模塊化的研究是具體認識復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)功能的一個重要途徑.毫無疑問, 對復(fù)雜的生物系統(tǒng)進行更深入的功能和結(jié)構(gòu)層次的研究以及識別與疾病和腫瘤相關(guān)的具體結(jié)構(gòu)模體和功能模塊會是系統(tǒng)生物學(xué)發(fā)展的另一個重要方向。6如果需要把系統(tǒng)生物學(xué)的問題按輕重緩急和難易程度做分類的話,我們可以給出這樣的建議:模塊是比較容易也需要最先解決的問題,然后是控制模塊運行的協(xié)議規(guī)則問題,最后是反饋調(diào)節(jié)和系統(tǒng)控制問題。這樣也就不難理解為什么harvard 中心把構(gòu)建模塊作為其優(yōu)先使命之一。7作為后基因組時代細胞和分子生物學(xué)研究的重要一環(huán),問題的

10、核心是怎樣從分子水平理解模塊以及如何建立它。7本文認為對系統(tǒng)的細分就是從上到下建模的關(guān)鍵，中醫(yī)學(xué)對系統(tǒng)的細分方法來自于中國的易學(xué)方法學(xué)，它不僅適用于整體層次，也適用于器官、組織和細胞層次，以及其他學(xué)科。生命系統(tǒng)是一個隨時間和空間變化的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)，在遺傳和代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中, 通過計算機模擬還觀察到系統(tǒng)的復(fù)雜反饋過程中出現(xiàn)的另一個重要現(xiàn)象, 即震蕩行為(oscillations ), 這可能表明了生命的節(jié)律在分子水平的機制。6中醫(yī)模型的模塊化研究方法及其對生命節(jié)律和節(jié)律屬性的細分，對動態(tài)網(wǎng)絡(luò)研究非常適宜。33對系統(tǒng)的細分是從上到下建模的關(guān)鍵，各學(xué)科數(shù)據(jù)處理方法的發(fā)展，例如，聚類分析、模糊集合論、粗糙集

11、、物元模型、集對分析等，都從技術(shù)角度反應(yīng)了分類系統(tǒng)的細分在復(fù)雜系統(tǒng)研究中的重要意義。34破除nei神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)對中醫(yī)系統(tǒng)生物學(xué)研究的束縛或者誤導(dǎo)，是當(dāng)前的一個急所。nei固然是對自穩(wěn)態(tài)的一個細化，但是它并沒有建立集神經(jīng)免疫內(nèi)分泌于一體的模塊細分，所以，實際價值遠遠小于中醫(yī)模型的價值。4重視理論 研究生物學(xué)的這樣一些問題更需要在理論上有創(chuàng)新和突破,正如相對論對物理學(xué)的貢獻一樣,新的生物學(xué)理論也將給生物學(xué)的研究帶來深刻的影響。這也是系統(tǒng)生物學(xué)成為明星的時代背景。7利用海量數(shù)據(jù)建模時，可以實現(xiàn)定性建模（假設(shè)驅(qū)動模型）和機理建模（數(shù)據(jù)驅(qū)動模型）的統(tǒng)一或者高度逼近。而且，系統(tǒng)生物學(xué)建立模型一般是“

12、從下向上”從細胞、組織、器官到整體，但是，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)或者生物學(xué)缺乏象中醫(yī)這樣完整的“從上向下”的信息模型體系，中醫(yī)模型將提供這樣的理想模型和模型體系。中醫(yī)藥學(xué)整體性思想和用藥規(guī)律與系統(tǒng)生物學(xué)相通,她一直以“從上向下”的多層次的功能模塊劃分來闡釋動態(tài)的在各層次互相交織的生命現(xiàn)象,將為系統(tǒng)生物學(xué)在生命各個層次動態(tài)的,整體的建模研究以很好的啟示。所以，我們更應(yīng)該重視中醫(yī)理論，尤其中醫(yī)基礎(chǔ)理論的研究，973計劃對中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究的重視是具有遠見卓識的，如果再加強一些會更好。5信息提取與血液相圖51模型的建立需要有準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。目前的生物學(xué)數(shù)據(jù)在定量這個環(huán)節(jié)上還比較薄弱,在能夠獲得精確的定量數(shù)據(jù)之前,

13、人們依然可以利用相對準(zhǔn)確的定量數(shù)據(jù)建立所想要建立的模型,并利用已建立好的模型修正先前所獲得的數(shù)據(jù)。當(dāng)然,理應(yīng)逐步熟悉計算機軟硬件等下游應(yīng)用技術(shù)。由于生物反應(yīng)的復(fù)雜程度不同,建立復(fù)雜生物反應(yīng)的模型時應(yīng)該優(yōu)先考慮簡化的模型或?qū)⒛Ｐ徒⒃诓煌乃讲煌瑢哟?并且預(yù)留接口以方便不同模型之間的聯(lián)系和切換。為了能建立可靠的定量模型,搜集整理豐富可靠的生物學(xué)實驗數(shù)據(jù)非常重要。總而言之,對于特定的模型,數(shù)據(jù)的針對性要強,涉及面要廣。752筆者提出的中醫(yī)血液指紋圖譜（血液相圖phase portrait/phase fingerprint）研究，對此進行了一些探索，可以滿足以上提到的這些要求。5。2。1中醫(yī)理論

14、的氣血和生理學(xué)的內(nèi)環(huán)境（血液組織液）有著驚人的一致性，因此有多位學(xué)者把中醫(yī)氣血理論中氣血的有形部分，從現(xiàn)代生理學(xué)意義上詮釋為血液和組織液。氣血論是中醫(yī)理論體系的核心。藏象的生理功能和病理變化，其實不過是將整體氣血分割為局部的具體化。經(jīng)絡(luò)外絡(luò)肢節(jié)，內(nèi)通臟府，行氣血，營陰陽，但其生理功能和病理變化歸根結(jié)底仍由氣血所決定。陰陽五行學(xué)說是對氣血藏象分析研究的理論工具.8522指紋圖譜方法是一種信息學(xué)方法，代謝物組學(xué)研究表明，指紋圖譜方法可以直接認識生物體的生理和生化狀態(tài)和隨時空變化的情況。代謝物組指生物體內(nèi)的所有小分子代謝物，是生物體的特定部分在特定環(huán)境中，經(jīng)基因組表達和新陳代謝產(chǎn)生的中介物及終產(chǎn)物。

15、血液所包含的成分比這還要多，血液接近于系統(tǒng)整體代謝物組。所以，血液指紋圖譜能比代謝指紋圖譜，更完整的認識生物體的生理和生化狀態(tài).。523中醫(yī)通過子午流注和藏氣法時等中醫(yī)時間醫(yī)學(xué)理論，對生物體的生理和生化狀態(tài)即功能單位進行劃分，在日、年等完整的生命節(jié)律時段內(nèi)，連續(xù)（或者等間距）提取血液并制作血液指紋圖譜，根據(jù)中醫(yī)子午流注和藏氣法時等中醫(yī)時間醫(yī)學(xué)理論，構(gòu)建動態(tài)的有時間變量的中醫(yī)學(xué)的人體生命信息模型，血液指紋圖譜藏象信息模型。1-36國家主導(dǎo)的大科學(xué)工程 現(xiàn)在談到系統(tǒng)生物學(xué)的文章，沒有不強調(diào)大科學(xué)工程的，建立一個系統(tǒng)生物學(xué)研究中心,允許大家充分利用大型的設(shè)備從事研究,不僅可以節(jié)約投資成本,而且可以讓

16、來自不同領(lǐng)域的科學(xué)家分享他們的研究思想。系統(tǒng)生物學(xué)是一門多學(xué)科交叉的新學(xué)科。它需要有其它學(xué)科的科學(xué)家參加,除了生物學(xué)家外,還需要數(shù)學(xué)、工程以及計算機信息科學(xué)方面的專家。7對于中醫(yī)系統(tǒng)生物學(xué)研究還需要中醫(yī)學(xué)家，所以更應(yīng)該如此。 中醫(yī)學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)存在著相互借鑒共同發(fā)展的關(guān)系，中醫(yī)系統(tǒng)生物學(xué)研究也可以看作二者的融合。參考文獻：1趙宏杰、張笑波.中醫(yī)學(xué)與信息科學(xué)學(xué)科交叉的新方式：信息中醫(yī)學(xué).科學(xué)中國人.2005，11：2 趙宏杰 、張笑波.藏象信息模型與中醫(yī)現(xiàn)代化.南京，2006南京國際中醫(yī)藥論壇未來中醫(yī)藥發(fā)展的新思路與新方法論文集2006，11。/ 3 趙宏杰、雷鈞濤。以代謝物組學(xué)為參照介紹血液指紋圖譜中醫(yī)藥信息學(xué)研究方法.中醫(yī)藥學(xué)刊，2007，9。4沈自尹。系統(tǒng)生物學(xué)和信息醫(yī)學(xué)在中西醫(yī)結(jié)合中的應(yīng)用。中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報2006 , vol .