2019年整理FDA變更法規(guī)正式-20007-26資料

1、FDA 工業(yè)指南BACPAC I 藥物合成中的大宗活性藥物批準(zhǔn)后的變更：化學(xué)、制造和管理文件該指南代表了當(dāng)前 FDA 對這一主題的看法。本指南沒有產(chǎn)生或授予給或關(guān)于某人任何權(quán)利，也不約束 FDA 運(yùn)行或?qū)娖鹱饔?。如果這種方法滿足合適的狀況和法規(guī)的要求，人們可采用其中之一的方法。. 緒論 本指南描述了支持每項變更的化學(xué)、制造、信息和管理等方面文檔，并提供了報告分類的介紹。本指 南適用于合成藥物及包括 半合成藥物制備的合成步驟，僅限于藥物的結(jié)構(gòu)能被很好的描述，雜質(zhì)在推薦的 水平上能夠得到監(jiān)控。該法規(guī)包括以下內(nèi)容： （1）生產(chǎn)場地、規(guī)模和設(shè)備的變更，包括各合成步驟及生成 最終中間體的步驟， （2

2、）除了最終中間體外的原輔料、起始原料和中間體標(biāo)準(zhǔn)的變更，（3）生產(chǎn)工藝的變更，包括各步合成步驟及生成最終中間體的步驟。本指南不包括下述受到此影響的已批準(zhǔn)變更： 合成肽 （縮氨酸 ） 低聚核苷酸 放射性藥物 專門從天然資源分離衍生而得的藥物或用含生物技術(shù)的工藝生產(chǎn)的藥物 半合成藥物的非合成步驟 對這些資料中沒有寫明的有關(guān)已批準(zhǔn)的變更的指南，申請者可與合適的化學(xué)評價組聯(lián)系。. 總的注意事項 藥物生產(chǎn)方法的任何修改都將導(dǎo)致可能會引起不利影響的風(fēng)險，包括在藥物的物理性質(zhì)或現(xiàn)存雜質(zhì)的 水平或特性方面。一般認(rèn)為，在藥物生產(chǎn)工藝的最后階段發(fā)生修改，與起始階段發(fā)生的改變相比，其變更 的不利風(fēng)險要嚴(yán)重一些。同時

3、，也有一些改變（如：設(shè)備或生產(chǎn)場地的變更） ，和比其他的改變（如：合成 路線的變更）相比，認(rèn)為導(dǎo)致不利變更影響的可能性要小一些。然而，對于任何特別的改變，都沒有一個 簡單的規(guī)則來確定相關(guān)的風(fēng)險系數(shù)。本指南僅限于接近和包括最后（步驟）中間體的變更。. 變更的評價A雜質(zhì)類型的等效性 進(jìn)行一項變更后，要考慮到對雜質(zhì)類型的等效性進(jìn)行評價。如果對修訂后的三個連續(xù)批次的已分離中 間體或藥品都進(jìn)行了評價，并且每一批的檢測數(shù)據(jù)都足以證明： 對中間體的評價，未發(fā)現(xiàn) 0.1%以上的新雜質(zhì)（或 0.2%以上，僅為獸用的中間體） 。 對藥物的評價，未發(fā)現(xiàn)有超過 ICH 指南 Q3A 所描述的新藥雜質(zhì)最低限度要求的新雜

4、質(zhì)， 或僅當(dāng)用作 獸藥時，未發(fā)現(xiàn)有超過 VICH 指南 GL10 所描述的獸用新藥雜質(zhì)最低限度要求的新雜質(zhì)。 每種現(xiàn)存的雜質(zhì)應(yīng)在規(guī)定的限度范圍內(nèi)，或如果未規(guī)定時，應(yīng)在或低于歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計上限。 總雜質(zhì)應(yīng)在規(guī)定的限度范圍內(nèi)，或如果未規(guī)定，應(yīng)在或低于歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計上限。 每種現(xiàn)存的殘留溶劑應(yīng)在規(guī)定的限度范圍內(nèi)，或如果未規(guī)定，應(yīng)在或低于歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計上限。 對于新的殘留溶劑，無論在中間體或藥物中， 應(yīng)在或低于 ICH 指南 Q3C 雜質(zhì)殘留溶劑中的推薦水 平。或在僅供獸用的中間體 /藥物中，應(yīng)在或低于 VICH 指南最后定稿的 GL18 雜質(zhì)殘留溶劑中的 規(guī)定值。B物理特性的等效性 一般情況下，對藥

5、物的等效性進(jìn)行評價時，應(yīng)考慮的關(guān)鍵因素僅只有藥物的兩種物理特性，即晶型和 顆粒度。然而，在個別情況下其他的物理性質(zhì)可能也是很重要的。對于給定的變更，應(yīng)考慮藥物物理性質(zhì) 的等效性，即將修改后的三個連續(xù)批的最后藥物與修改前有代表性的三個或多個連續(xù)批進(jìn)行比較，用從每 批檢測所獲得的數(shù)據(jù)以證明： 符合已建立的可接受晶型標(biāo)準(zhǔn)，或當(dāng)沒有現(xiàn)存的可接受標(biāo)準(zhǔn)時，在歷史數(shù)據(jù)范圍內(nèi)分離出單一晶型或 晶型的混合物。 滿足原顆粒度的分布類型。IV. 變更類型1場地、規(guī)模及設(shè)備變更a. 場地變更 對于公司自有的設(shè)施及合同生產(chǎn)設(shè)施，場地變更包括中間體（含最終中間體）生產(chǎn)場地位置的改變。場地變更可能涉及到新合同生產(chǎn)設(shè)施的增加

6、或?qū)ο嚓P(guān)申請中已批準(zhǔn)生產(chǎn)設(shè)施的重新布置。相對于其他生產(chǎn) 步驟而言，將現(xiàn)有生產(chǎn)步驟轉(zhuǎn)移到經(jīng)批準(zhǔn)的設(shè)施中進(jìn)行生產(chǎn)，也應(yīng)考慮為場地變更。對于不同生產(chǎn)場地的變更應(yīng)進(jìn)行報告。在同一生產(chǎn)場地內(nèi)的變更，則不需要提交給 FDA 管理當(dāng)局，并 且也不需要按本文件所述的要求進(jìn)行等效性測試。除了第 I 章所敘述的情況或公司已經(jīng)對當(dāng)局作出承諾要 這么做之外，對于起始原料供應(yīng)商的改變不需要提交給FDA 管理當(dāng)局。新場地應(yīng)有相似的環(huán)境控制（如：溫度、濕度、交叉污染） 。生產(chǎn)設(shè)施應(yīng)按照 cGMPs 的原則運(yùn)行。 測試文本（如適當(dāng)?shù)脑?，提交作為主文件的修訂和或在年度報告中提交或作為申請的增補(bǔ)）應(yīng)包括： 新設(shè)施的名稱和地址。被

7、轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)步驟的簡要描述，設(shè)備和操作條件的任何變更的摘要，以及在新場地合成路線是相 同的聲明。雜質(zhì)類型和物理性質(zhì)的評價。該評價應(yīng)包括（下同 ）：雜質(zhì)變化的報告及分析程序的描述；新場地生產(chǎn)的三個連續(xù)批的相關(guān)數(shù)據(jù)；用于對照的歷史數(shù)據(jù)，以 及歷史數(shù)據(jù)源的描述。應(yīng)提供對任何新的分析程序驗證資料的摘要，并且如果現(xiàn)有分析程序超出了其原來 的使用目的時，也應(yīng)提供驗證資料的摘要。若根據(jù)變更已建立起任何中間體雜質(zhì)類型的等效性，那么對藥物（雜質(zhì)）進(jìn)行檢查是沒有不必要的。 如果對藥物進(jìn)行了檢查，且涉及到成品制劑性能的話，那么對其應(yīng)建立下列等效性： （）雜質(zhì)類型， 和（） 物理性質(zhì)。如果藥物的雜質(zhì)或物理性質(zhì)之一無等效

8、性，則仍希望繼續(xù)此變更的申請者，應(yīng)事前提 交一份經(jīng)批準(zhǔn)的增補(bǔ)材料。當(dāng)不能建立等效性時，則申請者應(yīng)考慮此變更效果對藥品安全性和有效性方面 （如：雜質(zhì)確認(rèn)、生物等效性研究）進(jìn)行評估。報告形式：如果場地變更沒涉及最終中間體時，則只需提交年度報告 。若場地變更涉及到最終的中間體時，則應(yīng)及時提交增補(bǔ)生效的變更 。b. 規(guī)模變更 規(guī)模變更包括超出了原始申請中批準(zhǔn)的中間體（含最終中間體）批量的增加和減少。根據(jù)變更的數(shù)量 級大小，不打算對規(guī)模變更進(jìn)行分級。規(guī)模變更不需要提交給 FDA 管理當(dāng)局。c. 設(shè)備變更更換新設(shè)備不需要提交 FDA 管理當(dāng)局，即使該設(shè)備在已批準(zhǔn)的申請中有具體規(guī)定。2規(guī)格變更（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)放寬

9、要做等效性） 本節(jié)覆蓋了需進(jìn)一步加工的中間體、原材料（如：溶劑和試劑）以及起始原料等放行規(guī)格的變更。同 時本節(jié)也包含了關(guān)鍵步驟控制的變更（如：監(jiān)視反應(yīng)進(jìn)程的檢測方法或控制反應(yīng)現(xiàn)象的檢測方法） 件的變更，包含在生產(chǎn)變更下（見第 IV.C 章）。a. 根據(jù)藥典變化而進(jìn)行的規(guī)格變更 測試文本應(yīng)包括：變更描述。更新的規(guī)格。報告形式：年度報告。b. 提供更好質(zhì)量保證的規(guī)格變更例如：更嚴(yán)格的可接受標(biāo)準(zhǔn)。用改進(jìn)的方法取代現(xiàn)有的分析程序。 與改進(jìn)的專門分析程序相關(guān)的規(guī)格修訂。測試文本應(yīng)包括： 建議變更的理由及對任何新分析程序的簡要描述，包括對現(xiàn)有程序改進(jìn)的討論。 更新的規(guī)格。報告形式：年度報告c. 其他規(guī)格變

10、更 例如： 放寬可接受的標(biāo)準(zhǔn)。 刪除某檢項。 用沒有確認(rèn)的改進(jìn)新方法替取代現(xiàn)有的分析程序。 與起始原料、試劑或溶劑供應(yīng)商或級別變更相關(guān)的規(guī)格修訂。操作條/或物理性通常，如果屬于這種類型的規(guī)格變更，應(yīng)對隨后的中間體雜質(zhì)類型或藥物的雜質(zhì)類型和 質(zhì)造成的影響進(jìn)行評價。如果非常清楚其不對下游的中間體或藥物的質(zhì)量產(chǎn)生影響，則不必進(jìn)行等效性評價。 測試文本應(yīng)包括：建議變更的理由及對任何新分析程序的簡要描述。 如果適當(dāng)?shù)脑挘ㄒ娚希?，應(yīng)提供雜質(zhì)類型和物理性質(zhì)的評價。 要求如前所述。 如果合適的話，不提供等效性評價的理由。若適當(dāng)?shù)脑挘牧系姆治鰣蟾鏁团判袛?shù)據(jù)。 更新的標(biāo)準(zhǔn)。報告形式：如果變更效果對雜質(zhì)類

11、型和 /或物理性質(zhì)沒必要進(jìn)行評價時，則應(yīng)提交年度報告 。若已證明變更對雜質(zhì)類型和 /或物理性質(zhì)有影響時，則應(yīng)提交 增補(bǔ) 生效的變更 。3生產(chǎn)工藝變更本類變更包含了廣泛的與工藝相關(guān)的變更。 當(dāng)變更涉及到不同的溶劑、 試劑、 起始原料或中間體時 可參見第 IV.B 章，規(guī)格變更） ，要求提供新的規(guī)格。a. 不涉及新起始原料或中間體的變更（老原料，換配方） 下列實(shí)例可能包括在合成過程、精制過程或返工操作中做出以下類型的一步或幾步變更： 單元操作變更（如：在例行操作基礎(chǔ)上增加、刪除、順序變更或重復(fù)已有的單元操作） 。 原料（如溶劑、試劑）或輔料（如樹脂、加工助劑）的增加或減少。溶劑組分變更（而不是規(guī)格

12、變更中包含的分析程序） 。 操作條件（如：溫度、 pH 、反應(yīng)物化學(xué)換算方法、時間） 。在大多數(shù)情況下都推薦進(jìn)行等效性證明，但不是全部。 測試文本應(yīng)包括：變更描述。 如果合適的話，包含新試劑和溶劑的規(guī)格，以及供應(yīng)商的分析報告書。 雜質(zhì)類型和物理性質(zhì)的評價。 要求如前所述。報告形式：如果在最終中間體之前，證明存在等效性，那么應(yīng)提交 年度報告 。 若證明在最終中間體或藥物階段存在等效性，那么應(yīng)提交增補(bǔ)生效的變更 。b. 涉及到不同起始原料和 /或中間體的合成路線中的一步或幾個步驟的變更（除了最終中間體以外） （ 新原料，新配方）測試文本應(yīng)包括：變更描述，并附有 詳細(xì) 的新合成程序、操作條件和關(guān)鍵步

13、驟及中間體的控制的描述。 足夠的新中間體的 結(jié)構(gòu)特征 數(shù)據(jù)。任何 新起始原料和 / 或中間體的規(guī)格。 對雜質(zhì)類型和物理性質(zhì)的評價。 要求如前所述。報告形式： 如果證明在最終中間體之前存在等效性，那么應(yīng)提交增補(bǔ) 30 天內(nèi)生效的變更 。若證明在最終中間體和藥物階段存在等效性，則應(yīng)提交 提前批準(zhǔn)增補(bǔ) 。c. 重新定義某個中間體為起始原料的變更 此類變更常常適用于增加建議的起始原料的商業(yè)用途。一般情況下，該建議的起始原料的規(guī)格應(yīng)比中 間體標(biāo)準(zhǔn)更全面（詳細(xì)） （如：額外的檢項和 /或更嚴(yán)格的可接受標(biāo)準(zhǔn)） 。（提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）測試文本應(yīng)包括： 建議變更的理由和現(xiàn)行合成程序的概述。 中間體符合當(dāng)前定義和 /或起始原料預(yù)期特性的證明。新的或已修訂的標(biāo)準(zhǔn)，重新定義的起始原料的新的或已修訂的分析程序的描述，并且如果可行的 話，對下游中間體增加額外的檢項和 /或更嚴(yán)格的可接受標(biāo)準(zhǔn)。重新定義的起始原料來源清單。 應(yīng)對新供應(yīng)商的適用性或?qū)ΜF(xiàn)有供應(yīng)商修訂后的工藝做出評估的描述。 雜質(zhì)類型和物理性質(zhì)的評價。 要求如前所述。 提供建議的起始原料供應(yīng)商的分析檢驗報告書。報告形式： 增補(bǔ) 在 30 天內(nèi)生效的變更。