復(fù)旦內(nèi)科新理論新技術(shù)糖尿病

1、糖尿病診治進(jìn)展 我國(guó)糖尿病流行特點(diǎn) 以2型糖尿病為主 2 我國(guó)糖尿病流行特點(diǎn) 男性、低教育水平是糖尿病的易患因素 在20072008年的調(diào)查中，在調(diào)整其他危險(xiǎn)因素后 男性患病風(fēng)險(xiǎn)比女性增加26% 而文化程度大學(xué)以下的人群糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加 57% 3 胰島素抵抗 肝糖輸出 過(guò)多 胰島素分 泌不足 高血糖 2型糖尿病發(fā)生的病理生理基礎(chǔ) 胰島素分泌減少脂解作用 增強(qiáng) 葡萄糖 攝取減少 神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙 腸促胰素作用減弱 胰島細(xì)胞 胰高血糖素 分泌增加 高血糖高血糖 Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-95 2型糖尿病病理生理基礎(chǔ)新認(rèn)識(shí) 糖尿病的診斷 依據(jù)靜脈

2、血漿血糖而非毛細(xì)血管血的血糖 診斷切點(diǎn)依據(jù)血糖值與糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān) 系確定 我國(guó)采用WHO（1999）標(biāo)準(zhǔn) 理想的調(diào)查是同時(shí)檢查空腹血糖和OGTT 后 2hPG 無(wú)明確高血糖史的人應(yīng)激情況下的高血糖值 不能作為診斷依據(jù)，需應(yīng)激消除后復(fù)查 6 糖代謝狀態(tài)（WHO 1999） 糖代謝分類(lèi) 靜脈血漿葡萄糖（mmol/L） 空腹血糖 （FPG） 糖負(fù)荷后2小時(shí)血糖 （2hPPG） 正常血糖（NGR）6.17.8 空腹血糖受損（IFG）6.1-7.07.8 糖耐量減低（IGT）7.07.8-11.1 糖尿?。―M）7.011.1 IFG或IGT統(tǒng)稱(chēng)為糖調(diào)節(jié)受損（IGR，即糖尿病前期） 7 糖尿病診斷標(biāo)

3、準(zhǔn)（WHO 1999） 診斷標(biāo)準(zhǔn)靜脈血漿葡萄糖水 平mmol/L* 1）糖尿病癥狀（高血糖所導(dǎo)致的多飲、多食、多尿、 體重下降、皮膚瘙癢、視力模糊等急性代謝紊亂表現(xiàn)） 加隨機(jī)血糖 11.1 或 2）空腹血糖（FPG）7.0 或 3）葡萄糖負(fù)荷后2小時(shí)（2h）血糖11.1(200) 無(wú)糖尿病癥狀者，需另日重復(fù)檢查復(fù)核 注： 1)空腹?fàn)顟B(tài)指至少8h沒(méi)有進(jìn)食熱量，隨機(jī)血糖指不考慮上次用餐時(shí)間; 2)一天中任意時(shí)間的血糖，不能用來(lái)診斷IFG或IGT； 3）* 只有相對(duì)應(yīng)的2h毛細(xì)血管血糖值有所不同，糖尿?。?h血糖12.2mmol/L；IGT：2h血糖 8.9mmol/L且12.2mmol/L 8 H

4、bA1c診斷糖尿??？ ADA、WHO：HbA1C 6.5%作為診斷切點(diǎn) 我國(guó)： HbA1C診斷糖尿病切點(diǎn)的資料相對(duì)不足 HbA1C測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)化程度不夠 HbA1c診斷糖尿??？ 中國(guó)人HbA1c大約在6.4%左右 目前不推薦在我國(guó)將HbA1c作為診斷標(biāo)準(zhǔn) 9 孕前糖尿?。╬regestationaldiabetes mellitus, PGDM） 妊娠前已確診 妊娠前未進(jìn)行過(guò)血糖檢查的孕婦，尤其存在糖尿病高危因素者(肥 胖(尤其是重度肥胖)、一級(jí)親屬T2DM、GDM史或巨大兒分娩史、 多囊卵巢綜合征、妊娠早期空腹尿糖反復(fù)陽(yáng)性等)。首次產(chǎn)前檢查 時(shí)需明確是否存在糖尿病，妊娠期血糖升高達(dá)到糖尿病

5、的標(biāo)準(zhǔn)， 應(yīng)將其診斷為PGDM 妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellites, GDM） 妊娠期發(fā)生的糖代謝異常，不包括孕前糖尿病 10 妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 妊娠合并糖尿病診治指南。2014 妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 11 妊娠合并糖尿病診治指南。2014 三級(jí)預(yù)防的概念 12 2型糖尿病的危險(xiǎn)因素 不可改變因素可改變因素 年齡IGT或合并IFG（極高危） 家族史或遺傳傾向代謝綜合征或合并IFG（高危人群） 種群超重肥胖與體力活動(dòng)減少 妊娠糖尿?。℅DM）史或巨大兒生 產(chǎn)史 飲食因素與抑郁 多囊卵巢綜合征（PCOS）可增加糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物 宮內(nèi)發(fā)育遲緩或早產(chǎn)致肥胖或糖

6、尿病的社會(huì)環(huán)境 13 高危人群的篩查 高危人群的發(fā)現(xiàn) 主要依靠機(jī)會(huì)性篩查（如體檢或其他疾病診療時(shí)） 條件允許時(shí)可針對(duì)高危人群進(jìn)行血糖篩查 如果篩查結(jié)果正常，3年后應(yīng)重復(fù)檢查 IGR是最重要的2型糖尿病高危人群 每年約有1.5%10.0%的IGT患者進(jìn)展為2型糖尿病 14 1.有糖調(diào)節(jié)受損史 2.年齡45歲 3.超重、肥胖（BMI24 kg/m2,男性腰圍90cm，女性腰圍 85cm） 4.2型糖尿病者的一級(jí)親屬 5.高危種族 6.有巨大兒（出生體重4Kg）生產(chǎn)史 7. 高血壓（血壓140/90mmHg）或正接受降壓治療 8. 血脂異常（HDL-C0.91mmol/L（35mg/dl）及 TG2

7、.22mmol/L（200 mg/dl）或正接受調(diào)脂治療 9. 心腦血管疾病患者 10. 有一過(guò)性糖皮質(zhì)激素誘發(fā)糖尿病病史者 11. BMI28kg/m2的多囊卵巢綜合征（PCOS）患者 12. 嚴(yán)重精神病和（或）長(zhǎng)期接受抗抑郁癥藥物治療的患者 13. 靜坐生活方式 高危人群的定義 15 強(qiáng)化生活方式干預(yù)預(yù)防2型糖尿病 高危人群生活方式干預(yù)可顯著延遲或預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生 研究例數(shù)人群年齡 相對(duì)危險(xiǎn)度 降低（%） DPS522IGT, BMI255558 DPP2161 IGT, BMI24 FPG5.3 5158 大慶大慶577IGT4541 16 藥物干預(yù)預(yù)防2型糖尿病 研究例數(shù)人群藥物相

8、對(duì)危險(xiǎn)度 降低（%） DPP2151IGT, BMI24 FPG5.3 二甲雙胍 1700mg 31 STOP- NIDDM 1368IGT阿卡波糖 300mg 36 XENDOS3305FPG5.6奧利司他 360mg 37 DREAM5269年齡30, IGT和/或 IFG 羅格列酮 8mg 60 17 尚無(wú)充分的藥物干預(yù)長(zhǎng)期有效性和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的證 據(jù) 藥物干預(yù)尚未在各國(guó)的臨床指南中被廣泛推薦 鑒于目前我國(guó)的經(jīng)濟(jì)水平和與預(yù)防糖 尿病相關(guān)的衛(wèi)生保健體制尚不健全， 不推薦使用藥物干預(yù)的手段預(yù)防糖尿 病 18 糖尿病治療目的 19 糖尿病初診評(píng)估內(nèi)容 20 糖尿病初診評(píng)估內(nèi)容 21 糖尿病初診評(píng)

9、估內(nèi)容 22 制定初診治療方案 確定個(gè)體化的血糖控制的最初目標(biāo) 幫助患者制定飲食和運(yùn)動(dòng)的方案，肥胖者確定減輕體重的目標(biāo) 建議患者戒煙、限酒 處方合理的降糖藥物并指導(dǎo)藥物的使用 教育患者進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè) 告訴患者下次隨診的時(shí)間及注意事項(xiàng) 23 糖尿病治療需要綜合控制策略 2型糖尿病患者常合并代謝綜合征的一個(gè)或者多 個(gè)組分的臨床表現(xiàn) 高血壓、血脂異常、肥胖癥 并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)展速度以及其危害隨著 血糖、血壓、血脂等水平的增高及體重增加而 顯著增加 24 25 2型糖尿病綜合控制目標(biāo) 檢測(cè)指標(biāo)檢測(cè)指標(biāo)目標(biāo)值目標(biāo)值 血糖血糖*(mmol/L) 空腹空腹4.4-7.0 非空腹非空腹10.0 HbA1

10、c(%)7.0 血壓血壓(mmHg)140/80 TC(mmol/L)4.5 HDL-C (mmol/L) 男男 性性1.0 女女 性性1.3 TG(mmol/L)1.7 LDL-C (mmol/L) 未合并冠心病未合并冠心病2.6 合并冠心病合并冠心病1.8 體重指數(shù)體重指數(shù)(BMI，kg/m2)24.0 尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值(mg/mmol) 男男 性性2.5 (22.0mg/g) 女女 性性3.5 (31.0mg/g) 尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率20 g/min(30.0mg/d) 主動(dòng)有氧運(yùn)動(dòng)主動(dòng)有氧運(yùn)動(dòng)(分鐘分鐘/周周)150 首要原則是個(gè)體化 空腹血糖控制目標(biāo)由3.

11、9- 7.2mmol/L 改為4.4- 7.0mmol/L，以避免增加低 血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn) 循證醫(yī)學(xué)研究中把收縮壓控 制到130mmHg 時(shí)，沒(méi)有 看到顯著減少糖尿病大血管 并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)，故將收 縮壓的控制目標(biāo)修訂為 140mmHg 二級(jí)預(yù)防中LDL-C 目標(biāo)定為 1.8mmol/L，與國(guó)際多數(shù) 指南一致 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版） GLU/2014/SLXX Valid until Oct.2015 HbA1c與2型糖尿病并發(fā)癥 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 HbA1c從10%降低到9%對(duì)減低發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的影響要大于從7%降低到6% 27 控制達(dá)標(biāo)率低 血糖控制達(dá)標(biāo)率不足50% 血糖、血壓

12、、血脂三項(xiàng)指標(biāo)均控制達(dá)標(biāo)的比例不足6% Ji LN, et al. Am J Med. 2013 Oct;126(10):925.e11-22 GLU/2014/SLXX 特征特征ACCORDADVANCEVADT 患者數(shù)患者數(shù)10,25111,1401,791 平均年齡平均年齡626660.4 T2DM病程病程10 yr8 yr11.5 yr CVD病史病史35%32%40% BMI322831 基線(xiàn)基線(xiàn) A1C8.3%7.5%9.4% 終點(diǎn)終點(diǎn)A1C6.4% vs. 7.5%6.5% vs. 7.3%6.9% vs. 8.4% 心血管事件的相心血管事件的相 對(duì)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 0.90 (0.7

13、8 1.04)0.94 (0.84 1.06)0.88 (0.74 1.05) 死亡率的相對(duì)風(fēng)死亡率的相對(duì)風(fēng) 險(xiǎn)險(xiǎn) 1.22 (1.01 1.46)*0.93 (0.83 1.06)1.07 (0.80 1.42) 近期臨床研究的比較 ACCORD, ADVANCE 和 VADT ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-59. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-72. Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-39.

14、 低血糖使心肌梗死患者死亡率增加 Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 糖尿病 死亡率（%） 70 70-80 80-90 90-100 100-110 300 290 -300 280 -290 270 - 280 260 - 270 250 -260 240 -250 230 -240 220 -230 210 -220 200 -210 190 -200 180 -190 170 -180 160 -170 150 -160 140 -150 130 -140 1

15、20-130 110-120 n=16,871 平均血糖 （mg/dl） 急性心肌梗死后平均住院血糖和院內(nèi)死亡率的關(guān)系急性心肌梗死后平均住院血糖和院內(nèi)死亡率的關(guān)系 無(wú)糖尿病史 全部患者 低血糖風(fēng)險(xiǎn) 更高的動(dòng)機(jī)性,知識(shí)，更強(qiáng)的自我照顧能力， 視野，支持 動(dòng)機(jī)性較差，無(wú)依從性, 有限的自我照顧能力，視野，支持 已有的并發(fā)癥 無(wú) 早期微血管 并發(fā)癥 后期微血管 并發(fā)癥 CV 8.0%7.0%6.0% 糖尿病管理-血糖目標(biāo)值的個(gè)體化 HbA1c 目標(biāo) Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014 個(gè)體化的治療目標(biāo) 老年患者 感知低血糖的能力下降

16、，易發(fā)生嚴(yán)重低血糖 老年人對(duì)低血糖的承受能力差，后果較嚴(yán)重 老年人隨著年齡增長(zhǎng)，預(yù)期壽命在縮短 老年人的血糖控制目標(biāo)應(yīng)相對(duì)寬松 對(duì)體質(zhì)較差或預(yù)期壽命小于5年的老年患者，控制目標(biāo)在8.0%即可。 兒童患者 低血糖對(duì)兒童腦組織的危害很大 患兒對(duì)低血糖的感知能力又差，父母對(duì)患兒超過(guò)一半的低血糖發(fā)生 也不能覺(jué)察 06歲：7.8%8.5% 612歲：8.0% 1319歲：7.5%。 妊娠糖尿病患者 為了保證胎兒的正常發(fā)育，孕婦的血糖控制應(yīng)十分嚴(yán) 格 餐前血糖5.3mmol/L 餐后1小時(shí)血糖7.8mmol/L 餐后2小時(shí)血糖6.7mmol/L 重癥監(jiān)護(hù)患者 嚴(yán)格控制血糖對(duì)危重患者不僅無(wú)益，反而還會(huì)增加死

17、 亡風(fēng)險(xiǎn) 血糖控制在7.810.0mmol/L即可，不可低于 6.1mmol/L 個(gè)體化的治療目標(biāo) 血糖控制目標(biāo)： 危重患者： 血糖持續(xù)高于10mmol/L的患者，應(yīng)該起始胰島素治療。一旦 開(kāi)始胰島素治療，建議大多數(shù)危重患者將血糖控制在7.8 10.0mmol/L之間 更嚴(yán)格的目標(biāo)，如6.17.8mmol/L對(duì)某些患者可能是合適的， 只要在無(wú)明顯低血糖的前提下能達(dá)到這一目標(biāo)。 特定情況下的糖尿病管理 q糖尿病患者的住院管理 Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014 血糖控制目標(biāo)： 非危重患者： 血糖控制目標(biāo)尚無(wú)明確證據(jù)。如果用胰島素

18、治療，餐前血糖目 標(biāo)一般應(yīng)7.8mmol/L，隨機(jī)血糖1.5mg/dl,女性1.4mg/dl或腎小球 濾過(guò)率80% ) 活性 GLP-1 進(jìn)餐 DPP-4 腸道分泌 GLP-1 GLP-1 t=12 分鐘 DPP-4 抑制劑 Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49 (Suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 11261131. DPP-4抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)比較 西格列汀西格列汀利格列汀利格列汀沙格列汀沙格列汀維格列汀維格列汀 劑量劑量100 mg QD5 mg

19、 QD 5 mg QD50 mg BD 半衰期半衰期(t1/2), 小時(shí)小時(shí)12.412.521.1 2.4 消除消除腎腎 (大部分未改變大部分未改變) 膽汁而不經(jīng)腎膽汁而不經(jīng)腎 (大部分未改變大部分未改變) 肝和腎肝和腎 活性代謝物活性代謝物 腎腎肝肝 失活代謝物失活代謝物 需根據(jù)腎臟調(diào)整劑需根據(jù)腎臟調(diào)整劑 量量 是是否否是是輕度腎功能不全不需輕度腎功能不全不需 要要; 不推薦用于中至不推薦用于中至 重度腎功能不全患者重度腎功能不全患者 DPP-4的選擇性的選擇性 2600倍倍 vs DPP-8 10,000倍倍 vs DPP-9 10,000-倍倍 vs DPP- 8/9

20、 400倍倍vs DPP-8 100倍倍 vs DPP-9 90倍倍 vs DPP-8 潛在的藥物相互作潛在的藥物相互作 用用 低低低低強(qiáng)強(qiáng) CYP3A4/5 抑制劑抑制劑低低 食物影響食物影響無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú) 腸促胰素類(lèi)藥物 -GLP-1類(lèi)似物與DPP-4抑制劑的比較 Gallwitz. Eur Endocr Dis. 2006；Drucker, D. J. (2006) Cell Metab. 3, 153-165 胃排空和胃酸分泌 飽腹感 攝食 GLP-1的作用 葡萄糖攝取 激活抗細(xì)胞凋亡酶 內(nèi)皮功能 利尿 鈉的排泄 胰島素分泌/合成 胰高血糖素分泌 64 GLP-1受 體 胰島素顆粒

21、胰腺細(xì)胞 ATP/ADP 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白 K/ATP 通道 電壓依賴(lài)性 Ca2+ 通道 cAMP ATP Ca2+ 葡萄糖 Ca2+ 胰島素釋放 Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. 葡萄糖依賴(lài)的降糖機(jī)制 Eng J, et al. J Biol Chem 1992,267: 7402-7405 1992年，約翰.恩利用一種新的化學(xué)標(biāo)記方法分析希拉毒蜥唾液樣本，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)“峰值”，其中 一個(gè)峰值含有一種新

22、的肽類(lèi)激素，他稱(chēng)這種激素為exendin-4。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，它的結(jié)構(gòu)與 人體內(nèi)的GLP-1有很大的相似度，而且可以與人的GLP-1受體相結(jié)合，并有調(diào)節(jié)血糖的能力，但 是有別于GLP-1的部分結(jié)構(gòu)，卻讓它沒(méi)那么容易被DPP-IV切斷，可以在12個(gè)小時(shí)甚至更長(zhǎng)的時(shí) 間里繼續(xù)發(fā)揮作用。 GLP-1受體激動(dòng)劑：Exendin-4 Semaglution 皮下注射GLP-1 受體激動(dòng)劑 GLP-1為基礎(chǔ)的化合物 Albiglutide Dulaglutide* 每周1次 (QW)每天1次 (QD) 每周1次 (QW)QD 或 BID 艾塞那肽 QW 艾塞那肽 QM ITCA 650 艾塞那肽 BID

23、 利司那肽 利拉魯肽 Exendin-4為基礎(chǔ)的化合物 每月1次 (QM) 持續(xù)給藥 GLP-1類(lèi)似物/受體激動(dòng)劑分類(lèi) *, LY218965, GLP-1 FC; *, 3期臨床因較多的嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)而終止. Source: Madsbad S, et at al. Diabetes Obesity Metabolism 2011; 13: 394-407; Fineman FS, et al Diabetes. Obesity Metabolism 2012; 14:675-88; Sivertsen J, et al. Nat Rev Cordial 2012; 9:202

24、-22; MacConell L, et al. ADA 2011, 46-LB; Rosenstock J, et al. EASD 2011; 只有艾塞那肽BID(百泌達(dá)）和利拉魯肽在中國(guó)批準(zhǔn)上市 GLP-1類(lèi)似物/受體激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu) Werner U, et al. Regul Pept. 2010; 164(2-3): 58-64. 橘色圓點(diǎn)表示與天然GLP-1有差異的位點(diǎn) 只有艾塞那肽BID(百泌達(dá)）和利拉魯肽在中國(guó)批準(zhǔn)上市 GLP-1類(lèi)似物/受體激動(dòng)劑藥代動(dòng)力學(xué) 比較 Exenatide BID （Byetta） Liralutide Q

25、D （Victoza） Exenatide QW （Bydureon） Lixisenatide QD （Lyxumia） Albiglutide QW （Syncria） 劑量10g 每天2次1.2、1.8mg 每天1次2mg 每周1次20g每天1次30mg 每周1次 藥代動(dòng)力學(xué) 短效長(zhǎng)效長(zhǎng)效短效長(zhǎng)效 Cmax200pg/ml (- 53pM) 4500pM (單劑)50pg/ml (單劑)84pg/ml (單劑) 87pg/ml (重復(fù)) 877ng/ml (單劑 ；32mg) Tmax120min9-12小時(shí)2.1-5.1小時(shí) (單劑 ) 2小時(shí)3-5天 T1/22.4小時(shí)11-13小時(shí)

26、-1.5-3小時(shí)6-8天 清除腎小球?yàn)V過(guò)/重吸收 /蛋白質(zhì)降解 全部在體內(nèi)降解（不經(jīng) 過(guò)腎清除） 腎小球?yàn)V過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)/重吸 收/蛋白質(zhì)降解 不經(jīng)過(guò)腎清除 CNS激活+ Garber AJ. Expert Opin Investig Drugs. 2012; 21(1): 45-57. Sivertsen J, et al. Nat Rev Cardiol 2012; C (accessed 19 August 2012); Ratner RE, et al. Diabet Med 2010; Fineman MS, et al. DOM 2012; Rose

27、nstock J, et al. Diabetes Care 2009; Madsbad S, et al. DOM 2011; Christensen M, et al. Exp Opin InvestigDrugs 2011. 只有艾塞那肽BID(百泌達(dá)）和利拉魯肽在中國(guó)批準(zhǔn)上市 腎臟是葡萄糖重吸收、排泄最重要的一環(huán) SGLT2 葡萄糖 近端小管 其余葡萄糖是由 SGLT1 重吸收(10%) 葡萄糖過(guò)濾 EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F1018; YJ Lee, et al. Kidney Int Suppl 2007;106

28、:S2735; CS Hummel, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C1421. 減少至沒(méi)有葡 萄糖排出 90%的葡萄糖是由 SGLT2重吸收 10% 的葡萄糖是從S3段 重吸收 SGLT2 特定葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 (SGLT2) 負(fù)責(zé)腎臟 的重吸收 腎臟為糖尿病治療提供新的途徑： SGLT2抑制劑非依賴(lài)細(xì)胞功能的降糖途徑 高血糖的藥物治療 （胰島素） 1. 概述 2. 胰島素起始治療 3. 胰島素強(qiáng)化治療 4. 特殊情況下胰島 素的應(yīng)用 5. 胰島素注射裝置 和技術(shù) 72 基礎(chǔ)胰島素與餐時(shí)胰島素 的生理性分泌 胰島素(mU/l) 10 20 3

29、0 40 50 60 70 0 060009001200150018002100240003000600 時(shí)間 胰島素水平 73 各種胰島素的作用持續(xù)時(shí)間 Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148. 正規(guī)胰島素 NPH（中效低精蛋白鋅胰島素 ） 速效胰島素 長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物 240 長(zhǎng)效胰島素 相對(duì)胰島素作用 時(shí)間（小時(shí)） 246810121416182022 74 胰島素的種類(lèi) Pro Thr gly Tyr PhePhe GlyArg Glu Gly Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Cys

30、 Leu HisGlnAsnValPhe B1 A21 B28B30 A1 Asn Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Lie SerThr Cys Gln Glu Val Lie Cys Cys Cys Cys ThrLys Pro-Asp 門(mén)冬胰島素更快解離 常規(guī)人胰島素 胰島素類(lèi)似物 Aspart，Lispro 峰值時(shí)間=80120 分 峰值時(shí)間=4050 分 毛細(xì)血管壁 皮下組織皮下組織 起始作用時(shí)間起始作用時(shí)間:0.5小時(shí)小時(shí) 最大作用時(shí)間最大作用時(shí)間:1至至3小時(shí)小時(shí) 作用維持時(shí)間作用維持時(shí)間:8小時(shí)小時(shí) 0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 1

31、0 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424 諾和靈諾和靈R R 諾和銳 起始作用時(shí)間：起始作用時(shí)間：10-20分分 最大作用時(shí)間：最大作用時(shí)間：1-3小時(shí)小時(shí) 作用維持時(shí)間：作用維持時(shí)間：3-5小時(shí)小時(shí) 門(mén)冬胰島素和人胰島素的藥效學(xué) 長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物-地特胰島素 Thr Glu Lys ValPhe Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser CysIleSer Cys Cys Gln Glu Val Ile Gly Tyr CysAsn Lys Pro Thr Tyr Phe Phe Arg Gly Glu Gly Cys Val Le

32、u Tyr Leu Ala Val Leu His Ser Gly Cys AsnGln Leu His B1 A21 A1 B29 C14 脂肪酸鏈 (Myristic acid) Thr 甘精胰島素分子結(jié)構(gòu) 來(lái)得時(shí)是一個(gè)人胰島素類(lèi)似物 在人胰島素B31-B32-增加了2個(gè)精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門(mén)冬氨酸 基礎(chǔ)胰島素作用曲線(xiàn) 平穩(wěn)無(wú)峰 作用24小時(shí) = 觀察期終點(diǎn) Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148 Adapted from Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Chara

33、cteristics. 2002. mg/kg/min 各種胰島素藥效學(xué) 胰島素制劑起效時(shí)間峰值時(shí)間作用持續(xù)時(shí)間 短效胰島素（RI）1560min24h58h 速效胰島素類(lèi)似物 （門(mén)冬胰島素） 1015min12h46h 速效胰島素類(lèi)似物 （賴(lài)脯胰島素） 1015min1.01.5h45h 中效胰島素（NPH ） 2.53h57h1316h 長(zhǎng)效胰島素（PZI）34h810h長(zhǎng)達(dá)20h 長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物 (甘精胰島素) 23h無(wú)峰長(zhǎng)達(dá)30h 長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物 （地特胰島素） 34h314h長(zhǎng)達(dá)24h 82 各種胰島素藥效學(xué) 胰島素制劑起效時(shí)間峰值時(shí)間作用持續(xù)時(shí)間 預(yù)混胰島素 （HI 30R,

34、HI 70/30） 0.5h212h1424h 預(yù)混胰島素（50R）0.5h23h1024h 預(yù)混胰島素類(lèi)似物 (預(yù)混門(mén)冬胰島素 30) 1020min14h1424h 預(yù)混胰島素類(lèi)似物 (預(yù)混賴(lài)脯胰島素 25) 15min3070min1624h 預(yù)混胰島素類(lèi)似物 (預(yù)混賴(lài)脯胰島素 50) 15min3070min1624h 83 胰島素起始治療 84 85 預(yù)混胰島素：包括預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類(lèi)似物 根據(jù)患者的血糖水平，可選擇每日12次的注射方案。當(dāng)使用每 日2次注射方案時(shí)，應(yīng)停用胰島素促泌劑 1型糖尿病在蜜月期階段，可以短期使用預(yù)混胰島素每日23次 注射 86 每日2次預(yù)混胰島素 起

35、始的胰島素劑量 一般為0.20.4U/(kgd) 按1:的比例分配到早餐前和晚餐前 劑量調(diào)整 根據(jù)空腹血糖和晚餐前血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量 每35天調(diào)整1次 每次調(diào)整14U直至血糖達(dá)標(biāo) 87 胰島素強(qiáng)化治療 88 2型糖尿病高血糖治療路徑 HbA1c：糖化血紅蛋白； DPP-4：二肽基肽酶-4； GLP-1：胰高血糖素樣肽-1 89 2012ADA-EASD立場(chǎng)聲明 Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Apr 20. HbA1c9% 或 FPG11.1mmol/L 短期胰島素強(qiáng)化治療方案 基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島 素 每日1-3次注射 持續(xù)皮下胰島

36、 素輸注（CSII） 預(yù)混胰島素 每日2-3次注 射 新診斷糖尿病患者短期強(qiáng)化治療 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版） 短期胰島素強(qiáng)化治療的臨床獲益 緩解高糖毒性 一項(xiàng)發(fā)表于lancet的多中心隨機(jī)對(duì)照平行組研究，納入382例中國(guó)T2DM患者， 隨機(jī)分組接受胰島素強(qiáng)化(CSII或MDI)或OAD治療2周，主要終點(diǎn)為經(jīng)短期強(qiáng)化 治療后1年的血糖緩解率。 Weng J, et al. Lancet. 2008, 371(9626):1753-1760Weng J, et al. Lancet. 2008, 371(9626):1753-1760 緩解天數(shù)緩解天數(shù) 緩解病人百分比% P=0.00

37、12 糖尿病患者個(gè)體化治療 基礎(chǔ)情況基礎(chǔ)情況 年齡年齡病程病程 胖瘦胖瘦血糖高低血糖高低 病理生理基礎(chǔ)病理生理基礎(chǔ) 胰島素抵抗？胰島素抵抗？胰島素缺乏？胰島素缺乏？ 慢性并發(fā)癥慢性并發(fā)癥伴隨疾病伴隨疾病 糖尿病酮癥酸中毒（DKA） 分類(lèi) 輕度：僅有酮癥而無(wú)酸中毒（糖尿病酮癥） 中度：除酮癥外，還有輕至中度酸中毒（DKA） 重度：酸中毒伴意識(shí)障礙（DKA昏迷） 或雖無(wú)意識(shí)障礙，但二氧化碳結(jié)合力低于10 mmol/L 主要癥狀 多尿、煩渴多飲和乏力癥狀加重; 體重下降；疲乏無(wú)力；視力模糊；呼吸深大；腹痛 、惡心、嘔吐；小腿肌肉痙攣 實(shí)驗(yàn)室檢查 血糖明顯升高（16.733.3 mmol/L）；代謝性

38、 酸中毒；尿糖、尿酮陽(yáng)性或強(qiáng)陽(yáng)性；血酮體增高（ 4.8 mmol/L） 94 酮癥酸中毒的誘因 1型糖尿病有發(fā)生DKA的傾向，2型糖尿病亦可發(fā)生 常見(jiàn)的誘因 急性感染 胰島素不適當(dāng)減量或突然中斷治療 飲食不當(dāng) 胃腸疾病、腦卒中、心肌梗死、創(chuàng)傷、手術(shù)、妊娠、分娩 精神刺激等 95 酮癥酸中毒的治療方案 對(duì)單有酮癥者，僅需補(bǔ)充液體和胰島素治療， 持續(xù)到酮體消失 補(bǔ)液： a) 補(bǔ)液速度應(yīng)先快后慢 b) 根據(jù)血壓、心率、每小時(shí)尿量及周?chē)h(huán)狀 況決定輸液量和輸液速度 c) 患者清醒后鼓勵(lì)飲水 96 輸液方法 輸什么：以血糖14mmol/L為界 如何輸：雙通道 參考指標(biāo)：-年齡 -生命體征 -心腎功能

39、-有無(wú)休克 -每小時(shí)尿量 -CVP 胰島素的使用 小劑量胰島素靜脈滴注 0.1U/(kgh)起始，如在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)血糖下降不明顯，且脫水 已基本糾正，胰島素劑量可加倍 每12 h測(cè)定血糖，根據(jù)血糖下降情況調(diào)整胰島素用量 當(dāng)血糖降至13.9 mmol/L時(shí)，胰島素劑量減至0.05 0.10U/(kgh) 98 胰島素的具體使用方法 小劑量胰島素是簡(jiǎn)便、有效、安全的 治療方案0.1u/kg/h NS 250ml+RI 25U/ iv, 15滴/分，血糖 下降 5-6mmol/L/hr 點(diǎn)火？： RI 20U/ iv 途徑：持續(xù)靜脈輸注(另立途徑) 間歇靜脈推注 間歇肌注 低鉀原因 擴(kuò)容 酸中毒糾正

40、 排尿增多 葡萄糖向糖原轉(zhuǎn)化 根據(jù)尿量、腎功能情況和血鉀濃度等，適當(dāng)補(bǔ)鉀 開(kāi)始胰島素及補(bǔ)液治療后，患者的尿量正常，血鉀 低于5.5 mmol/L即可靜脈補(bǔ)鉀 治療前已有低鉀血癥，尿量40 ml/h時(shí)，在胰島 素及補(bǔ)液治療同時(shí)必須補(bǔ)鉀 嚴(yán)重低鉀血癥（3.3 mmol/L）時(shí)應(yīng)立即補(bǔ)鉀 當(dāng)血鉀升至3.5 mmol/L時(shí)，開(kāi)始胰島素治療 補(bǔ)鉀原則 101 酸中毒對(duì)機(jī)體的影響 血pH7.0 ，抑制心肌收縮力，引起心律失常 血pH與通氣功能關(guān)系 pH 7.2 通氣功能，酸中毒大呼吸 pH 7.0 抑制呼吸中樞 胰島素敏感性下降 補(bǔ)堿過(guò)早、過(guò)多的不良后果 快速補(bǔ)堿后，血pH，CSF pH仍低， 易發(fā) 生腦

41、水腫； 補(bǔ)堿過(guò)多、過(guò)快，不利于氧合血紅蛋白釋放 氧，導(dǎo)致組織缺氧 快速補(bǔ)堿后，易引起低鈣血癥 補(bǔ)堿原則 一般輸液后 血CO2，BP可上升 如血pH7.1 HCO-3 5mmol/L 可考慮輸?shù)葷B碳酸氫鈉 5 NaHCO3 84ml 不宜輸乳酸鈉溶液 其他措施 護(hù)理 防治并發(fā)癥 感染 腦水腫 心衰 腎功能衰竭 去除誘因 高血糖高滲透壓綜合征（HHS） 主要癥狀 嚴(yán)重失水癥狀體征 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征 實(shí)驗(yàn)室檢查 嚴(yán)重高血糖，血漿有效滲透壓升高，尿糖強(qiáng)陽(yáng)性，可無(wú) 明顯酮癥 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）血糖33.3 mmol/L （2）有效血漿滲透壓320 mOsm/L （3）血清碳酸氫根15 mmol/L，或動(dòng)脈

42、血pH7.30 （4）尿糖呈強(qiáng)陽(yáng)性，而尿酮陰性或?yàn)槿蹶?yáng)性 治療原則 積極補(bǔ)液，糾正脫水 小劑量胰島素經(jīng)脈輸注控制血糖 糾正水、電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡 處理誘發(fā)因素和并發(fā)癥 106 高血糖高滲透壓綜合征（HHS） 多見(jiàn)于老年2型糖尿病患者 以嚴(yán)重高血糖而無(wú)明顯酮癥酸中毒、血漿滲透壓顯著升高、脫 水和意識(shí)障礙為特征 死亡率為DKA的10倍以上 107 圍手術(shù)期糖尿病管理 術(shù)前準(zhǔn)備及評(píng)估 擇期手術(shù) 全面評(píng)估 術(shù)前FBG7.8 mmol/L，PG10 mmol/L 對(duì)于口服降糖藥血糖控制不佳的患者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整為胰島 素治療 口服降糖藥治療的患者 小手術(shù)的術(shù)前當(dāng)晚及手術(shù)當(dāng)天停用口服降糖藥 大中手術(shù)在術(shù)前3天停用口服降糖藥，改為胰島素 急診手術(shù) 評(píng)估及糾正血糖水平，有無(wú)酸堿、水、電解質(zhì)平衡紊亂 108 術(shù)中處理 小手術(shù) 對(duì)于僅需單純飲食治療或小劑量口服降糖藥 即可使血糖控制達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者，術(shù)中 不需要使用胰島素 大中型手術(shù) 靜脈應(yīng)用胰島素，并加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè) 血糖控制的目標(biāo)：5.011.0 mmol/L 術(shù)中可輸注5%葡萄糖液100125 ml/h 根據(jù)血糖變化及時(shí)調(diào)整葡萄糖與胰島素的比 例 109 術(shù)后處理 110 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（WHO 1999） 診斷標(biāo)準(zhǔn)靜脈血漿葡萄糖水 平mmo